Genetik des erblichen Mammakarzinoms Grundlagen Forschung Diagnostik

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1 Elke Holinski-Feder 1 Oliver Brandau 1 Carolin Nestle-Krämling 2 Popak Derakhshandeh-Peykar 1 Jan Murken 1 Michael Untch 2 Alfons Meindl 1 M E D I Z I N Genetik des erblichen Mammakarzinoms Grundlagen Forschung Diagnostik Key words: BRCA1, BRCA2, etiology, epidemiology The tumor suppressor genes BRCA1 und BRCA2 are involved in the etiology of familial breast cancer. Mutations in the BRCA1 gene are found in 80 per cent of families with breast and ovarian cancer. However, other, unknown genes are involved in families with isolated breast cancer. BRCA1 and BRCA2 gene products are involved in the ZUSAMMENFASSUNG Stichwörter: BRCA1, BRCA2, Ätiologie, Epidemiologie Die beiden Tumorsuppressorgene BRCA1 und BRCA2 sind ursächlich an der Entstehung des familiär gehäuft auftretenden Mammakarzinoms beteiligt. Mutationen im BR- CA1 Gen werden in etwa 80 Prozent aller Familien mit Mamma- und Ovarialkarzinom gefunden. Ferner müssen noch andere, bislang unbekannte Gene an der Entstehung von Mammakarzinomen beteiligt sein. Die BRCA1- und BRCA2-Proteine sind an der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen und an der Regulation der Zellteilung beteiligt. In beiden Genen können einzelne Mutationen mit einem unterschiedlichen Erkrankungsrisiko für das Mammakarzinom und mit einer unterschiedlichen Häufigkeit bezüglich eines Ovarialkarzinoms assoziiert sein. Die Korrelation molekulargenetischer und klinischer Daten soll zu differenzierten Risikoziffern und individuellen Vorsorge- und Behandlungskonzepten führen. SUMMARY DNA repair mechanism and in the regulation of cell proliferation. Mutations in both genes seem to be associated with a variable risk for breast cancer and a variable frequency for ovarian cancer. The correlation of molecular and clinical data should result in appropriate genetic counselling and individual tumor prevention and tumor therapy. Genmutationen im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für ein Mamma- oder Ovarialkarzinom waren in den letzten Jahren Gegenstand intensiver Forschung. In der medizinischen Fachliteratur wurden mehr als Artikel zum Thema publiziert. Die BRCA1- und BRCA2- (BRCA: breast cancer)- Gene waren hierbei die am häufigsten zitierten Vertreter. Die Lokalisation und Isolierung der beiden Gene eröffnete zum einen neue Wege in der Diagnostik, zum anderen vielfältige Forschungsansätze zum besseren Verständnis der Tumorentstehung, der Tumorprogression und hinsichtlich einer spezifischen Tumortherapie. Mutationen in Proto-Onkogenen und Tumorsuppressorgenen In der molekulargenetischen Pathogenese der Tumorentstehung werden zwei Klassen von Genen unterschieden: Onkogene und Tumorsuppressorgene. Onkogene entstehen aus Proto-Onkogenen, die ein normaler Bestandteil des menschlichen Genoms sind. Erhält ein Proto-Onkogen durch eine Mutation eine zusätzliche oder eine neue Funktion, die es in die Lage versetzt, gesunde Zellen zu transformieren, so bezeichnet man es als Onkogen. Für die Initiation der Tumorentstehung ist die somatische Mutation in einem Allel des Proto-Onkogens ausreichend. Dieser Transformationsweg findet sich häufig bei der Entstehung sporadischer Tumoren, bisher sind über 30 verschiedene Onkogene isoliert und charakterisiert worden (11). Auch Tumorsuppressorgene sind ein normaler Bestandteil in unserem Genom. Sie haben die Aufgabe, die Zelle vor einer unkontrollierten Zellteilung zu schützen. Diese Schutzwirkung geht verloren, wenn beide Allele eines Tumorsuppressorgens in einer 1 Abteilung Medizinische Genetik (Leiter: Prof. Dr. med. Jan Murken), Klinikum Innenstadt, Kinderpoliklinik der LMU, München 2 Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe (Direktor: Prof. Dr. med. H. Hepp), Klinikum Großhadern der LMU, München Zelle funktionslos sind (Grafik 1). Mutationen in diesen Genen sind häufiger an der Entstehung der hereditären Tumoren beteiligt, wobei die erste Mutation in einem Allel in Form einer Keimbahnmutation von einem betroffenen Elternteil vererbt wird. Wird in einer Zelle durch eine somatische Mutation auch das zweite Allel funktionslos, so kann es zur Tumorentstehung kommen (Grafik 1, Tabelle 1). Mutationen in Protoonkogenen beziehungsweise Tumorsuppressorgenen stehen am Anfang der Tumorentstehung, für die Tumorprogression sind vermutlich Mutationen in verschiedenen anderen Genen notwendig. Es gibt mindestens zwei Klassen von Tumorsuppressorgenen Ursprünglich hatte man die Vorstellung, daß Tumorsuppressorgene in erster Linie an der Regulation der Zellteilung beteiligt sind. Zunehmend stellt sich aber heraus, daß Mutationen A-600 (44) Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 11, 13. März 1998

2 rem auch in Genen, die an der Regulation der Zellteilung beteiligt sind. Ein Ausfall dieser Regulation führt zu einer unkontrollierten Zellteilung und damit zur Tumorentstehung (13). Bei einer prädisponierenden Keimbahnmutation in einem DNA-Reparaturgen müssen zur Tumorentstehung noch das zweite Allel des DNA- Reparaturgens sowie beide Allele eines Regulationsgens eine Mutation erfahren. Tritt die prädisponierende Keimbahnmutation jedoch in einem Regulationsgen auf, kann bereits eine zweite Mutation zur Tumorentstehung führen. Aufgrund des komplexeren Mutationsweges sind Keimbahnmutationen in Reparaturgenen vermutlich mit einer geringeren Erkrankungswahrscheinlichkeit assoziiert als Keimbahnmutationen in Regulationsgenen. Denn selbst vor dem Hintergrund eines defekten DNA- Reparatursystems ist das Ereignis von drei zusätzlichen Mutationen in einer Zelle unwahrscheinlicher als das Ereignis nur einer zusätzlichen Mutation (Tabelle 1). Die Genese sporadischer und hereditärer Tumorerkrankungen läßt sich jedoch nicht streng trennen. Einerseits findet man Keimbahnmutationen in Proto-Onkogenen auch bei den erblichen Tumorerkrankungen, wie beispielsweise in RET-Proto-Onkogenen bei der multiplen endokrinen Neoplasie (Tabelle 1). Andererseits führen somatische Mutationen in beiden Allelen eines Tumorsuppressorgens zum Beispiel bei Neurofibromatose zum Auftreten einer sporadischen Tumorerkrankung (Tabelle 1). Grafik 1 BRCA1 und BRCA2 sind Tumorsuppressorgene Gesunde Frau Zwei intakte Allele von BRCA1 in allen Zellen. Anlageträgerin Ein intaktes und ein mutiertes Allel in allen Zellen. Erkrankte Frau Trägerin einer Keimbahnmutation in allen Zellen. Zusätzlich ist eine somatische Mutation in einer Zelle des Brustgewebes aufgetreten. Auch wenn in allen Zellen die prädisponierende Keimbahnmutation in einem der beiden Allele der Tumorsuppressorgene BRCA1 oder BRCA2 vorhanden ist, werden Tumoren nur in ganz bestimmten Geweben beobachtet. Mutationen im BRCA1- Gen führen zu einem gegenüber der Allgemeinbevölkerung deutlich erhöhten Risiko für ein Mamma- beziehungsweise Ovarialkarzinom und zu einer geringen Risikoerhöhung für ein Kolonkarzinom und ein Prostatakarzinom. Ein statistisch signifikant gehäuftes Auftreten von Tumoren in anderen Geweben wird nicht beobachtet. Mutationen im BRCA2-Gen scheinen mit einem breiteren Tumorspektrum assoziiert zu sein. Hierzu gehören neben dem Mamma- und Ovarialkarzinom vor allem Pankreaskarzinome, Tumoren des Oro- in Genen, die für DNA-Reparaturenzyme kodieren, ebenfalls zu Tumorerkrankungen prädisponieren. Solche Gene müssen somit auch zur Klasse der Tumorsuppressorgene gerechnet werden. Mutationen in DNA-Reparaturgenen führen vermutlich indirekt zur Tumorentstehung. Eine Zelle ohne funktionierende DNA-Reparatur akkumuliert Mutationen, unter ande- Grafik 2 BRCA1/2-Mutationen: Genotyp/Phänotyp-Korrelation BRCA1-Gen: Exon 1 10 Exon 11 Exon BRCA2-Gen: Exon 1 9 Exon 10 Exon 11 Exon BC = Mammakarzinom; OC = Ovarialkarzinom (Gayther et et al, al., ) OC BC OC BC Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 11, 13. März 1998 (45) A-601

3 pharynx, Kolonkarzinome und Lymphome (8). Bei Männern mit Mutationen im BRCA2-Gen ist das Auftreten von Mammakarzinomen gehäuft, neue Untersuchungen zeigen dies jedoch auch in Familien mit Mutationen im BRCA1-Gen (18). Insgesamt sind für die BRCA1- beziehungsweise BRCA2-Gene bislang über 100 verschiedene Mutationen beschrieben worden. Eine Zusammenfassung der Daten erfolgt weltweit in der BIC-Datenbank unter BRCA1 und BRCA2 haben Reparatur- und Regulationsfunktion Für Gene wie BRCA1 und BRCA2, die sehr groß sind (7 800 beziehungsweise Nukleotide und beziehungsweise Aminosäuren) (14, 22) und vermutlich über mehrere funktionelle Domänen verfügen, ist es kompliziert, die für die Tumorentstehung relevanten Funktionen herauszuarbeiten, zumal sie hinsichtlich ihrer Nukleotidabfolge weder zueinander noch zu anderen Genen eine deutliche Ähnlichkeit zeigen. In jüngsten Arbeiten konnte je- Tabelle 1 Beteiligung von Tumorsuppressorgenen und Onkogenen an der Entstehung erblicher Tumorerkrankungen Tumorerkrankung Mutationstyp Erkrankung Genfunktion Erbgang Betroffene Organe Reparaturgene: Erblich KM, 1. SM, 2. SM, 3. SM Familiäres nicht-poly- hmlh1, hmsh2, AD Kolon, Uterus pöses Kolonkarzinom PMS1, PMS2 Muir-Torre Syndrom hmsh2 AD Kolon, Haut Mammakarzinom BRCA1, BRCA2 AD Brust, Ovarien Ataxia teleangiectasia ATM AR Lymphatisches Organ, Brust Xeroderma pigmentsum ERCC1-6, XPA, AR Haut XPC, XPE, HHR23A, HHR23B Regulationsgene: Erblich KM, 1. SM Li-Fraumeni-Syndrom p53 AD Blutbild, Organe, Brust, Bindegewebe, Knochen Familiäre adenomatöse APC AD Kolon Polyposis Coli Retinoblastom RB-1 AD Retina von Hippel-Lindau VHL AD Niere, ZNS, Retina Wilms-Tumor WT-1 AD Niere Neurofibromatose Typ 1 NF1 AD peripheres NS Neurofibromatose Typ 2 NF2 AD ZNS Tuberöse Sklerose TSC1, TSC2 AD Haut, ZNS Familiäres Melanom CDKN2A AD Haut Cowden-Syndrom PTEN AD Brust, Haut, Schilddrüse Onkogene: Erblich KM Multiple endokrine RET AD Schilddrüse, Neoplasie Typ IIa Nebenniere, Nebenschilddrüse Familiäres medulläres RET AD Schilddrüse Schilddrüsenkarzinom Gorlin-Syndrom PTC AD Haut Regulationsgene: Nicht erblich 1. SM, 2. SM Verschiedene Tumoren p53 Neumu- verschiedene tation Gewebe Neurofibromatose Typ1 NF1 Neumu- peripheres NS tation Tuberöse Sklerose TCS1, TSC2 Neumu- Haut, ZNS tation KM: Keimbahnmutation; SM: Somatische Mutation; AD: Autosomal dominant; AR: Autosomal rezessiv (Kinzler und Vogelstein, 1997; Hunter, 1997) A-602 (46) Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 11, 13. März 1998

4 doch für die Genprodukte von BRCA1 und BRCA2 in zwei Funktionen eine Verwandschaft gezeigt werden. Die erste funktionelle Verwandtschaft bezieht sich auf ihre Reparatureigenschaft. BRCA1- und BR- CA2-Proteine können an Rad51, einem Protein, das an der Reparatur von Brüchen im DNA-Doppelstrang beteiligt ist, binden (17, 19). Diese Tabelle 2 Familiärer Brustkrebs BRCA-Gene Kopplungsdaten Wechselwirkung scheint die Reparaturfunktion von Rad51 zu unterstützen. Die zweite funktionelle Verwandschaft von BRCA1 und BRCA2 bezieht sich auf ihre Regulationseigenschaft (2, 15). Für beide Genprodukte konnten transkriptionsaktivierende Domänen nachgewiesen werden. Bei solchen Transkriptionsfaktoren handelt es sich um Proteine, die positiv oder negativ regulierend auf die Transkription eines oder mehrerer Gene wirken. Das BRCA1-Protein beeinflußt vermutlich Gene, die an der Zellteilung beteiligt sind, denn eine zelluläre Überexpression von BRCA1-Protein in vitro führt zu einer Drosselung der Zellteilung (10). Mutationen, die zu einem Funktionsverlust dieser transkriptionsaktivierenden Domänen führen, konnten für beide Gene bei Mammakarzinompatientinnen nachgewiesen werden. In welchem Umfang diese beiden Funktionen an der Tumorentstehung beteiligt sind, muß noch geklärt werden. Mutationen im BRCA1-Gen sind in etwa 80 Prozent krankheitsverursachend Erste Studien zur Häufigkeit von BRCA1- und BRCA2-Mutationen wurden in Form von Kopplungsanalysen durchgeführt. Hierbei wurde die Vererbung des BRCA1-Gens innerhalb von Familien mit mindestens vier Familien BRCA1 BRCA2 BRCAX 4 6 BC mehr als 6 BC oder mehr BC und ein OC 4 oder mehr BC und 2 oder mehr OC 3 oder mehr OC BC: Mammakarzinom, OC: Ovarialkarzinom; Häufigkeiten der nachgewiesenen Kopplungen in %(Easton, 1996) Betroffenen mit Mamma- und/oder Ovarialkarzinom analysiert (5). Haben alle Betroffenen einer Familie das gleiche Allel geerbt, deutet dies auf die ursächliche Beteiligung des Gens am Krankheitsgeschehen. Tabelle 3 Wahrscheinlichkeit für BRCA1-Mutationen in Mammakarzinomfamilien Diagnosealter für BC Differenziert man die in der Kopplungsanalyse untersuchten Familien hinsichtlich ihrer Klinik, so erkennt man, daß bei etwa 80 Prozent der Familien mit Mamma- und Ovarialkarzinom der BRCA1-Genort involviert ist. In Familien, in denen mehr als sechs Mammakarzinome aufgetreten sind, ist das BRCA2-Gen in zirka 66 Prozent der Fälle involviert. Bei 59 Prozent der Familien, in denen nur Mammakarzinome, und bei 50 Prozent der Familien, in denen nur Ovarialkarzinome aufgetreten sind, konnte keine Kopplung zu BRCA1 oder BRCA2 nachgewiesen werden, so daß vor allem an Hand dieser Familien nach den Genorten von anderen Tumorsuppressorgenen (BRCAX) gesucht werden muß (Tabelle 2) (8). Man sollte aber auch Familien mit nur zwei betroffenen Frauen berücksichtigen. In diesen Familien ist eine genetische Prädisposition zwar nicht sehr wahrscheinlich, aber auch nicht ausgeschlossen. Mit den Daten einer BRCA1-Mutationsanalyse in 169 Familien mit zwei oder mehr Betroffenen wurde berechnet, mit welcher Wahrscheinlichkeit bei einer bestimmten familiären Belastung in Abhängigkeit vom durchschnittlichen Diagnosealter der Probandin eine Mutation im BRCA1-Gen gefunden wird (Tabelle 3) (4). Im Rahmen solcher Analysen wurden eine Vielzahl verschiedener Mutationen gefunden. Der prozen- Vorhergesagte Wahrscheinlichkeit für eine BRCA1-Mutation (in Prozent) Familien mit Familien mit Familien mit Familien mit isoliertem BC und OC BC und OC mehreren BC bei einer BC und OC Person eine Person mit beiden Tumoren < 35 17,4 55,1 77,1 96, ,7 43,5 67,8 92, ,7 32,5 57,1 88, ,1 23,4 54,5 82, ,2 16,2 34,6 75, ,1 10,8 25,1 65,9 > 59 1,3 7,1 17,3 54,9 BC: Mammakarzinom, OC: Ovarialkarzinom (Couch et al., 1997) Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 11, 13. März 1998 (47) A-603

5 tuale Anteil der einzelnen Mutationen schwankt in den verschiedenen Populationen jedoch erheblich, wie zum Beispiel bei den Askenasim, wo im wesentlichen nur zwei Mutationen gefunden werden, BRCA1-185del- AG und BRCA2-6174delT (16). Dies läßt sich durch sogenannte founder - Mutationen erklären, die unter Umständen vor mehreren hundert Jahren aufgetreten sind, seither über viele Generationen weitervererbt wurden und daher für viele familiär gehäuft auftretende Mammakarzinomfälle in einer Population verantwortlich sind. Jede Population hat vermutlich ihr spezifisches Mutationsprofil für die BRCA1- und BRCA2-Gene. Neumutationen in Form von Keimbahnmutationen sind selten. Grafik 3 Risiko % Mammakarzinom 100 Erkrankungswahrscheinlichkeit assoziiert zu sein. Die Erhebung der Familienanamnese zeigt in betroffenen Familien eine relativ geringe intrafamiliäre Variabilität hinsichtlich des zusätzlichen Auftretens von Ovarialkarzinomen. Die Korrelation klinischer und molekulargenetischer Daten deutet darauf hin, daß Mutationen in den Exons 1 bis 11 des BRCA1- Gens mit abnehmender Häufigkeit Risiko % Ovarialkarzinom 100 Unterschiedliches Erkrankungsrisiko bei einzelnen Mutationen Verschiedene Mutationen führen vermutlich zu einer unterschiedlich starken Funktionseinschränkung beispielsweise des BRCA1-Proteins. Es ist anzunehmen, daß eine bestimmte Restfunktion mit einer bestimmten Penetranz und damit mit einer spezifischen Erkrankungswahrscheinlichkeit assoziiert ist. Zu diesem Aspekt liegen erste Ergebnisse wiederum von den Askenasim vor. Ein Prozent der Bevölkerung trägt die Mutation BRCA1- Grafik 4 Familie 43 Familie 71 I I 1 2 BC 57 II III IV V BC Familien mit BRCA1-Mutation II III IV delAG, 1,5 Prozent trägt die Mutation BRCA2-6174delT (16). 43 Prozent der familiären Mammakarzinomerkrankungen werden durch die Mutation BRCA1-185delAG verursacht, wohingegen nur 13 Prozent durch BRCA2-6174delT zu erklären sind. Rechnerisch ergibt sich für die Mutation BRCA1-185delAG ein etwa fünffach höheres Erkrankungsrisiko als für die Mutation BRCA2-6174delT. Einzelne Mutationen scheinen nicht nur mit einem spezifischen Erkrankungsrisiko, sondern auch mit einem spezifischen Turmorspektrum Easton et al., 1993 Whittemore et al., OC 67 3 BC 45 4 OC 52/BC BC 28 3 BC Betroffene Familienmitglieder sind dunkelgrau schattiert, obligate Überträger sind mit einem Punkt gekennzeichnet. BC: Mammakarzinom, OC: Ovarialkarzinom. In Familie 43 treten relativ wenige Tumorerkrankungen auf, da die Mutation zweimal über männliche Familienmitglieder vererbt wurde. Die Risikoziffern nach Easton et al. gelten für Familien, in denen nur Mammakarzinome aufgetreten sind. Die Zahlen nach Whittemore et al. wurden für Familien, in denen Mamma- und Ovarialkarzinome aufgetreten sind, erhoben. und im Exon 11 des BRCA2-Gens vermehrt mit Ovarialkarzinomen assoziiert sind (Grafik 2) (9). Solche mutationsspezifischen Daten liegen bislang nur für wenige Mutationen vor. Für die genetische Beratung von Familien, bei denen nur Mammakarzinome aufgetreten sind, müssen auch weiterhin die kumulativen Risikoziffern entsprechend den Daten von Easton et al (7) in Grafik 3 verwendet werden. Für deren Erhebung sind nur Familien mit vier oder mehr betroffenen Frauen berücksichtigt worden. Es handelt sich also um Mutationen mit einer relativ hohen Penetranz, die zu entsprechend hohen Risikoziffern führen. Differenziertere kumulative Risikoziffern liegen für Familien vor, in denen Mamma- und Ovarialkarzinome aufgetreten sind. Um in diesen Familien auch Mutationen mit einer niedrigen Penetranz zu erfassen, sind auch Familien mit nur zwei Fällen berücksichtigt worden. Dies führt zu einer Korrektur der kumulativen Risikozif- A-604 (48) Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 11, 13. März 1998

6 fern für diese Familien entsprechend Whittemore et al. (21) in Grafik 3. Die Auswertung von über 900 Familien ergab für BRCA1-Gendefektträger bis zum 70. Lebensjahr ein Risiko von 68,6 Prozent (vorher 82 Prozent) für ein Tabelle 4 Indikation für eine BRCA1- und BRCA2-Mutationsanalyse Mammakarzinom und ein Risiko von zirka 22,5 Prozent (vorher 44 Prozent) für ein Ovarialkarzinom (20). Häufigkeit von BRCA1- und BRCA2-Mutationen in Deutschland Nach epidemiologischen Studien trägt 1 von 250 bis 1 von Frauen in den USA eine Mutation im BR- CA1- oder BRCA2-Gen (6). Da es für die Bundesrepublik Deutschland bisher keine entsprechenden Daten gibt, scheint es sinnvoll, für Familien entsprechend der Tabelle 4 molekulargenetische Untersuchungen durchzuführen. Nach diesem Indikationsschema sind wir in unserer Arbeitsgruppe vorgegangen. Mutationen im BRCA1- und BR- CA2-Gen wurden bisher nur in den Gruppen 1 und 2 gefunden. Innerhalb der Gruppe 1 findet man die meisten Mutationen in Familien mit drei oder mehr Betroffenen. Es werden aber auch Mutationen in Familien mit nur zwei betroffenen Familienmitgliedern gefunden (Grafik 4). Daraus ergibt sich, daß die Indikation für die Durchführung einer molekulargenetischen Analyse der BRCA1- und BRCA2- Gene auch für Familien mit zwei Betroffenen und nur einem prämenopausalen Tumor gestellt werden sollte. Über die prozentuale Häufigkeit von bestimmten BRCA1- oder BRCA2- Mutationen in der europäischen Bevölkerung und in Familien mit gehäuftem Auftreten von Mamma- und/oder Ovarialkarzinomen kann beim derzeitigen Stand der Untersuchungen noch Gruppe Familienanamnese 1 Mindestens zwei Frauen in der Familie mit BC oder OC, wobei eine Frau vor dem 50. Lebensjahr erkrankt ist. 2 Eine Frau mit einem beidseitigen BC, wobei die Erkrankung vor dem 40. Lebensjahr aufgetreten ist. 3 Eine Frau mit einem BC vor dem 30. Lebensjahr, oder einem OC vor dem 40. Lebensjahr. 4 Ein BC und zwei weitere, andere Karzinomerkrankungen in der Familie, unabhängig vom Alter. BC: Mammakarzinom, OC: Ovarialkarzinom keine Aussage gemacht werden. Es zeigt sich aber bereits jetzt, daß es auch in unserer Population zumindest eine häufiger auftretende Mutation BRCA1-5382insC gibt, so daß man bei der Durchführung der molekulargenetischen Analyse zuerst nach dieser Mutation suchen sollte (20). Patientenversorgung und Forschung sollte vereinbar sein Erste Ergebnisse aus Untersuchungen an Familien in Deutschland weisen darauf hin, daß ein Teil der familiär gehäuft auftretenden Mammakarzinome durch Mutationen im BR- CA1- oder BRCA2-Gen verursacht werden. Aufgrund des geringen Anteils an Neumutationen sollte es möglich sein durch Untersuchung einer großen Anzahl von Familien, für unsere Bevölkerung erstens die tatsächliche prozentuale Beteiligung dieser Gene, zweitens das Mutationsspektrum und drittens das mit diesen Mutationen assoziierte klinische Bild zu erfassen. Unter Berücksichtigung aller Daten muß versucht werden, differenziertere Risikoziffern und individuelle Vorsorge- und Therapiekonzepte zu erarbeiten. An Hand der bisherigen Ergebnisse kann man eine vorläufige Indikationsstellung für eine molekulargenetische Untersuchung aussprechen. Um auch Mutationen mit niedriger Penetranz und einem breiten Tumorspektrum zu erfassen, sollte Familien entsprechend der Tabelle 4 weiterhin eine Mutationsanalyse angeboten werden. Wie bei jeder anderen genetischen Erkrankung sollte auch bei erblichen Tumorerkrankungen eine ausführliche humangenetische Beratung erfolgen. Wesentliche Inhalte der Beratung sind die Abschätzung des Erkrankungsrisikos für nicht betroffene Ratsuchende, die Erläuterung eines autosomal dominanten Erbgangs und die Vorgehensweise bei einer molekulargenetischen Untersuchung. Alle Betroffenen oder Ratsuchenden sollten immer über den Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse aufgeklärt werden, denn die letzte Entscheidung bezüglich einer molekulargenetischen Untersuchung muß immer bei dem Ratsuchenden bleiben. Eine falsche Sicherheit aufgrund eines negativen Testergebnisses muß ausgeschlossen sein. Um eine optimale Beratung und Versorgung zu gewährleisten, sollten die humangenetische Beratung, die molekulargenetische Diagnostik, die klinische und die psychoonkologische Betreuung sowie die umfangreiche Datenerfassung interdisziplinär an dafür spezialisierten Zentren durchgeführt werden. In diesem Sinne werden seit Oktober 1996 im Rahmen des Förderungsprogrammes Familiärer Brustkrebs bundesweit zehn Zentren von der Deutschen Krebshilfe finanziell unterstützt (12). Nur auf diesem Wege wird den beiden wesentlichen Zielen Rechnung getragen, der richtigen Patientenversorgung und der Erlangung neuer Erkenntnisse. Zitierweise dieses Beitrags: Dt Ärztebl 1998; 95: A [Heft 11] Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über die Internetseiten (unter http: / erhältlich ist. Anschrift für die Verfasser Dr. med. Dipl.-Chem. Elke Holinski-Feder Abteilung Medizinische Genetik Ludwig-Maximilians-Universität Goethestraße München Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 11, 13. März 1998 (49) A-605

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