Toxikokinetik LOGO Konzentrationsverlauf nach extravasaler Applikation eines Fremdstoffes. Torsten Binscheck und Dagmar Lampe

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Dagmar Blau
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1 LOGO Institut für Toxikologie des BBGes Kursus Klinische Toxikologie zur Weiterbildung Fachtoxikologe/in (DGPT) vom 28. September bis 2. Oktober 2009 in Berlin. Torsten Binscheck und Dagmar Lampe 1 Konzentrationsverlauf nach extravasaler Applikation eines Fremdstoffes Geschwindigkeitsbestimmend 2 1

Diese Aktivitätsunterschiede können klinisch relevant werden. Viele fremdstoffabbauende Enzymsysteme sind durch Arzneimittel spezifisch hemm oder induzierbar.

2 Was passiert mit einem Fremdstoff im Menschen? 3 Fremdstoffabbauende Enzymsysteme Beispiel: Cytochrom P450 Isoenzyme des Cytochrom P 450 weisen genetisch bedingte Aktivitätsunterschiede auf (genotypischer Polymorphismus). Diese Aktivitätsunterschiede können klinisch relevant werden. Viele fremdstoffabbauende Enzymsysteme sind durch Arzneimittel spezifisch hemm oder induzierbar. Isoenzym 3A4 50% der gesamten Isoenzyme, geringer Polymophismus, geringe Spezifität Inhibition durch: Fluoxetin, Nefazodon 1A2 Inhibition i durch: Fluvoxamin 2C9 2C19 2D6 Inhibition durch: Fluvoxamin poor metabolizer : 3 5% Kaukasier, 20% Asiaten Inhibition durch: Fluoxetin, Fluvoxamin, Tranylcypromin poor metabolizer : % Kaukasier, 1 2% Asiaten Inhibition durch: Fluoxetin, Paroxetin, Moclobemid, Haloperidol, Thioridazin, Levomepromazin 4 2

3 Pharmakokinetische Unterschiede Pharmakokinetische Unterschiede können (genotypisch oder) phänotypisch/pathophysiologisch bedingt sein.? 5 Änderung der oralen Bioverfügbarkeit 6 3

nach oraler Applikation Mögliche Veränderungen der oralen Bioverfügbarkeit Bestimmungsgröße Galenik Resorption Einflußgrößen bei Vergiftungen Konglomeratbildung im Magen Darmtrakt (z.b. Carbamazepin) Herabgesetzte Motilität des Magen Darmtraktes (z.

4 nach oraler Applikation Mögliche Veränderungen der oralen Bioverfügbarkeit Bestimmungsgröße Galenik Resorption Einflußgrößen bei Vergiftungen Konglomeratbildung im Magen Darmtrakt (z.b. Carbamazepin) Herabgesetzte Motilität des Magen Darmtraktes (z.b. trizyklische Antidepressiva) Herabgesetzte Durchblutung des Magen Darmtraktes (z.b. Herzglykoside) Konsequenz: Verzögerte Resorption über Stunden bis Tage 7 Beispiel: Verzögerte Resorption von Verapamil Verapamil (µg/ml) 000 Akute Vergiftung mit Verapamil Eliminationshalbwertszeit: 7:02 Extrapolierte bioverfügbare Dosis: 1.761,8 mg 3.989,9 mg 5.984,5 mg final: 8.779,7 mg Stunden p.i. Die Patientin resorbierte nach Aufnahme über 48 ca. 4/5 der Gesamtmenge nach. Sie musste in dieser Zeit mehrfach reanimiert werden, konnte aber schließlich gesund entlassen werden. 8 4

Metabolismus in der Leber Sättigung des Metabolismus Konsequenz: Der

5 nach oraler Applikation Mögliche Veränderungen der oralen Bioverfügbarkeit First pass Effekt Metabolismus in der Darmwand Metabolismus in der Leber Sättigung des Metabolismus Konsequenz: Der bioverfügbare Anteil des Fremdstoffs steigt an. 9 Die Clearance bei Vergiftungen 5

nach oraler Applikation Mögliche Veränderungen der Clearance 1.

Renale Clearance Durchblutung reduziert Tubuläre Sekretion gesättigt g (z.b. Fluoxetin, Azolantimykotika) (z.

Eliminationshalbwertszeit 11 Verteilung der Halbwertszeiten: Diphenhydramin Ergebnisse aus

6 nach oraler Applikation Mögliche Veränderungen der Clearance 1. Hepatische Clearance Durchblutung reduziert Enzymaktivität gehemmt Enzymkapazität gesättigt 2. Renale Clearance Durchblutung reduziert Tubuläre Sekretion gesättigt g (z.b. Fluoxetin, Azolantimykotika) (z.b. Paracetamol) (z.b. Analgetika) Konsequenz: Reduzierte Clearance bedeutet eine verlängerte Eliminationshalbwertszeit 11 Verteilung der Halbwertszeiten: Diphenhydramin Ergebnisse aus Verlaufsuntersuchungen bei Vergiftungen N = 25 Median = 7 Ø = 8 Popul. = 8,5 Lit. GG = 8, bis

Verteilung der Halbwertszeiten: Amitriptylin Ergebnisse

8 6 4 2 0 bis 5 6 11 15 16 20 13 21 25 N = 61 Median = 14

GG = 21 > 25 (33 / 42 / 54 / 74 ) Verteilung der

Verlaufsuntersuchungen bei Vergiftungen 18 16 14 12 8 6 4

7 Verteilung der Halbwertszeiten: Amitriptylin Ergebnisse aus Verlaufsuntersuchungen bei Vergiftungen bis N = 61 Median = 14 Ø = 17 Popul. = 16 Lit. GG = 21 > 25 (33 / 42 / 54 / 74 ) Verteilung der Halbwertszeiten: Carbamazepin Ergebnisse aus Verlaufsuntersuchungen bei Vergiftungen bis N = 49 Median = 17 Ø = 19 Popul. = 36 Lit. GG = 15 > 50 (33 / 42 / 54 / 74 ) 7

8 Halbwertszeiten im Vergleich Ergebnisse aus Verlaufsuntersuchungen bei Vergiftungen Substanz N Median () MW ± S.D. Populations Mittelwert () Amitriptylin ±6,0 16 Carbamazepin ±4,2 15 Clozapin ±2,9 16 Diphenhydramin ±2,3 8 Doxylamin ±5,9 Methaqualon ±5,5 19 Nitrazepam ±11 24 Promethazin ±3,8 13 Propranolol ±3,4 4 Trimipramin ±8, Beispiel: Elimination von Phenprocoumon Phenprocoumon [µg/ml] 0 1 Akute Vergiftung mit Phenprocoumon Patienten Halbwertszeit: 179 Populationshalbwertszeit : 120 Im Vergleich zum Populationsdurchschnitt um ca. 50% verlängerte Eliminationshalbwertszeit bei diesem Patienten. 0, Zeit [Std] 16 8

9 Michaelis Menten Kinetik 17 Die Elimination von Paracetamol [µg/ml] Parace etamol Serumkonzentration Keine Lebertoxizität Wahrscheinliche Lebertoxizität Stunden nach Ingestion Nach: Rumack BH, Matthew H. Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics 1975;55(6):

Die Verteilungsräume bei Vergiftungen frei gebunden 19 nach oraler Applikation Mögliche Veränderungen des Verteilungsvolumens Sättigung der Plasmaeiweißbindung ißbi plasameiweißungebundener (freier)

10 Die Verteilungsräume bei Vergiftungen frei gebunden 19 nach oraler Applikation Mögliche Veränderungen des Verteilungsvolumens Sättigung der Plasmaeiweißbindung ißbi plasameiweißungebundener (freier) Anteil der Substanz steigt. Konsequenz: Pharmakodynamisch: wirksame, freie Konzentration steigt stark an. (Konzentrationsangaben beziehen sich üblicherweise auf Gesamtkonzentrationen) Pharmakokinetisch: Clearance, dadurch HWZ Nur der freie, ungebundene Anteil des Fremdstoffs kann eliminiert werden. Therapeutisch: Dialysierbarkeit steigt Relevant für Fremdstoffe mit hoher Plasmaeiweißbindung (> 90%) und Konzentrationen >> 0 µg/ml (z.b. Salicylsäure, Valproinsäue) 20

11 Beispiel: Elimination von Valproinsäure Valproinsäure [µg/ml] Akute Vergiftung mit Valproinsäure Biphasische Elimination 00 Eliminationshalbwertszeiten: 4,8 19,1 0 Col 1 vs Col 2 Schnelle Elimination der freien (= nicht proteingebundenen) Fraktion der Valproinsäure im toxischen Konzentrationsbereich Zeit [] 21 Zusammenfassung 1. Die folgt prinzipiell den Gesetzmäßigkeiten der Pharmakokinetik einschließlich der interindividuellen pharmakogenetischen und (patho)physiologischen Besonderheiten) 2. Spezifik akuter Vergiftungen Unbekannte und möglicherweise (sehr) hohe Dosis Unbekannte Applikationszeit 3. Mögliche klinisch relevante Veränderungen der Pharmakokinetik (durch eine einmalige sehr hohe Dosis) Bioverfügbarkeit Protrahierte Resorption Sättigung des firstpass Effektes Plasameiweißbindung sättigungsfähig (z.b. Plasmaeiweißbindung > 90% und Konz. >> 0 µg/ml Metabolismus Sättigungsfähig (Konz. > Michaelis Menten Konstanze z.b. bei Paracetamol) 22 11

12 Zusammenfassung Populationspharmakokinetische Daten sind (meistens) sehr gut geeignet, um eine Prognose für die Entgiftung zu erstellen bzw. Abweichungen bei Verlaufskontrollen zu identifizieren

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