Kalibrieren Qualifizieren Validieren

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1 Carl-Engler-Schule Karlsruhe Kalibrieren Qualifizieren - Validieren 1 (9) 1. Grundlagen 1.1 Zielsetzung Kalibrieren Qualifizieren Validieren Zur Qualitätssicherung der Produkte und Ergebnisse in der Produktion und im Labor ist eine ständige Überwachung der eingesetzten Stoffe, der Anlagen, der Verfahren und auch der Qualifikation der Mitarbeiter erforderlich. Dazu sind Maßnahmen festgelegt, die gesetzlichen Charakter oder durch Normen festgelegte Verbindlichkeiten besitzen. 1.2 Standardisierung und Anwendung Neben Gesetzen, die eine dokumentierte und reproduzierbare Überwachung von Messeinrichtungen, sowie Umwelt- und Produktdaten verlangen (z.b. Eichgesetz), sind Vorgaben und Regeln zur Qualitätssicherung in Normen (z.b. DIN EN ISO 9000ff) festgelegt. Viele Produkte lassen sich nur noch bei einem Nachweis der Einhaltung dieser Normen auf dem Weltmarkt absetzen. Innerhalb eines Konzerns oder Betriebs sind Ziele, Verfahren und Kontrollvorgänge im Qualitäts-Handbuch festgehalten. Das Qualitätssystem eines Labors bzw. einer Produktionseinrichtung legt fest, welche Maßnahmen wie häufig und in welcher Art und Weise durchgeführt werden müssen. Im Qualitäts-Handbuch sind die durchzuführenden Aufgaben in Einzelschritten als Standard Operation Procedure SOP festgelegt. Der Verlauf und die Ergebnisse der Verfahren müssen in festgelegten Formen dokumentiert werden. Der Nachweis über das Vorhandensein eines angemessenen Systems zur Sicherung der Qualität erfolgt durch eine unabhängige Stelle, die dies durch ein Zertifikat bestätigt. Die Zertifizierung muss in festgelegten Intervallen aktualisiert werden. kqv.odt Jul Seite 1 von 9

2 Carl-Engler-Schule Karlsruhe Kalibrieren Qualifizieren - Validieren 2 (9) 2. Kalibrieren von Messeinrichtungen 2.1 Definition Kalibrierung: Feststellung und Dokumentation der Abweichung einer Messeinrichtung vom wahren Wert, bzw. der Ausgangsgröße eines Kalibriergeräts Die Kalibrierung jeder Messeinrichtung ist rückführbar auf Normale von Standardisierungsorganisationen. 2.2 Ziele und Anwendungen Bei Messungen und Analysen im Labor sowie bei der Feststellung von Qualitätsmerkmalen von Produkten in der Produktion werden Geräte eingesetzt, deren Anzeige mit den zugehörigen Standards verglichen werden müssen oder die die gesuchte Größe nur indirekt bestimmen können. Bei der Kalibrierung (oder Kalibration) wird ein Zusammenhang hergestellt zwischen einer physikalische Größe, die man ermitteln will, der Merkmalsgröße, und einer messbaren Größe, der Signalgröße. Belastet man z.b. einen Biegebalken durch eine Kraft, dann erhält man über die Dehnungsmessstreifen ein elektrisches Spannungs-Signal. Der Wert der Signalgröße (elektrische Spannung) hängt von der Merkmalsgröße (Kraft) ab. Das Ergebnis der Kalibration ist eine mathematische Funktion, mit der man aus dem Merkmals - wert den Signalwert berechnen kann. Für eine Messung mit dem kalibrierten System (Kraftmessung mit Biegebalken) muss der Vorgang umgekehrt werden, so dass man hier aus einem gemessenen Signalwert (Spannung) den zugehörigen Merkmalswert (Kraft) berechnen kann. Das am Beispiel der Kalibration dargestellte Verfahren findet auch Anwendung bei der Bestimmung von Verfallsdauern (Lebensmittel, Chemikalien, Medikamente) oder bei der Auswertung von Aufstockverfahren der chemischen Analytik. Wird der Vorgang durch eine amtlich zertifizierte und bevollmächtigte Stelle ausgeführt, das Objekt durch einen Stempel gekennzeichnet und das Ergebnis in einem amtlichen Protokoll festgehalten, handelt es sich um eine Eichung. 2.3 Lineare Kalibration Der einfachste Zusammenhang zwischen Merkmalswert und Signalwert wird durch eine Gerade beschrieben. Dazu wird für 10 Kräfte (Standard, Normal, Referenzwert, Bezugswert, Einstellmeister, Master Value) mit gleichem Abstand voneinander (äquidistant) die zugehörige Spannung gemessen. Man erhält ein Punktefeld, durch das sich eine Ausgleichsgerade y(x) = b*x + a legen lässt. Dies ist die Kalibriergerade. Man kann die zufälligen Schwankungen verringern, wenn man die Spannung für jede Kraft mehrmals (z.b. fünf mal) misst. An jeder Stelle wird dann mit dem Mittelwert aus diesen Messungen weiter gerechnet. Die Parameter b und a der Geradengleichung sind dann sicherer, bzw. ihre Unsicherheitsbereiche kleiner. Typische Fragen, die mit dem hier beschriebenen Verfahren beantwortet werden können sollen, sind: Welcher Merkmalswert gehört zum gemessenen Signalwert? Wie groß ist die zugehörige Messunsicherheit? Welcher kleinste Merkmalswert kann noch von Null unterschieden werden (50%)? Welcher kleinste Merkmalswert kann mit festlegbarer Sicherheit von Null unterschieden werden? Für welchen kleinsten Merkmalswert kann ein festlegbares Unsicherheitsintervall garantiert werden? Wie wirkt sich eine Veränderung des Signifikanzniveaus auf die Grenzen aus? Erhöht eine Wiederholung der Kalibrierung die Präzision? Erhöht eine Wiederholung der Probenmessung die Präzision? Hängt die Präzision vom Kalibrierbereich ab? 2.4 Weitere Informationen Tabellenblatt Lineare Kalibrierung Tabellenblatt Quadratische Kalibrierung kqv.odt Jul Seite 2 von 9

3 Carl-Engler-Schule Karlsruhe Kalibrieren Qualifizieren - Validieren 3 (9) 3. Qualifizieren von Anlagen 3.1 Definition Qualifizierung: Erbringung des dokumentierten Nachweises zur technischen Eignung von Anlagen und Geräten, qualitätsrelevante Prozesse entsprechend den gültigen Qualitäts- und Prüfvorschriften durchzuführen 3.2 Elemente der Qualifizierung User Requirements schriftliche Formulierung der Eigenschaften und Anforderungen an ein Gesamtsystem oder Teilsystem aus Sicht des Systembetreibers oder Systemverantwortlichen RA (Risikoanalyse) Analyse der Wahrscheinlichkeit (oder der relativen Häufigkeit) des Eintritts eines Schadensereignisses und der daraus resultierenden Folgen Design-Qualifizierung DQ Dokumentierter Nachweis, dass die qualitätsrelevanten, GMP-bezogenen Anforderungen beim Design der Ausrüstungsgegenstände einschließlich Gebäude, Räumlichkeiten und Hilfseinrichtungen angemessen berücksichtigt wurden. Überprüfung der Anforderungen bzgl. Hardware-Spezifikationen Werkstoffe Beschaffenheit Dimensionierung/Ausführung Software-Spezifikationen Funktionsmerkmale Leistungsmerkmale Dokumentation Vollständigkeit Ausführlichkeit Installations-Qualifizierung IQ Dokumentierter Nachweis, dass kritische Ausrüstungsgegenstände und Systeme in Übereinstimmung mit den gestellten Anforderungen und gesetzlichen Vorschriften geliefert und installiert wurden Überprüfung der Ausführung bzgl. Dokumentation Lieferumfang/Vollständigkeit Spezifikationen/Kennzeichnung Installation Ver- und Entsorgungsanschlüsse Sicherheitseinrichtungen Gesamtzustand Zugänglichkeit für Wartung und Reinigung Funktions-Qualifizierung (Operational Qualification) OQ Dokumentierter Nachweis, dass kritische Ausrüstungsgegenstände und Systeme in Übereinstimmung mit den gestellten Anforderungen im gesamten Arbeitsbereich unter Einhaltung vorgegebener Grenzen wie beabsichtigt funktionieren Überprüfung der Funktion bzgl. Dichtheit kqv.odt Jul Seite 3 von 9

4 Carl-Engler-Schule Karlsruhe Kalibrieren Qualifizieren - Validieren 4 (9) Mechanisch bewegter Teile Manuell bewegter Teile Schalt- und Regelkreise Schrittfolge-/Programmablaufsteuerungen Sicherheitseinrichtungen Meß-, Anzeige- und Registriereinrichtungen Betriebsparameter Leistungs-Qualifizierung (Performance Qualification) PQ Dokumentierter Nachweis, dass kritische Ausrüstungsgegenstände und Systeme in Übereinstimmung mit den gestellten Anforderungen im gesamten Arbeitsbereich unter aktuellen Arbeitsbedingungen (mit Produkt) die geforderten Leistungen erbringen Überprüfung der Leistung durch Erfassung kritischer Leistungskriterien Festlegung der Anforderungen (Betriebsparameter) Festlegung der Prüfmethode Festlegung der Prüfhilfsmittel Festlegung der Akzeptanzkriterien (Grenzen) Mögliche zeitliche Zuordnungen Prospektive Qualifizierung Begleitende Qualifizierung Retrospektive Qualifizierung 3.3 Prozesseignung (Qualifizierung, Fähigkeitsuntersuchung) Grundforderungen sind: Beherrschtes Prozessmerkmal Prozessmerkmal, bei dem sich die Parameter der Verteilung der Merkmalswerte praktisch nicht oder nur in bekannter Weise oder in bekannten Grenzen ändern Beherrschter Prozess Prozess, bei dem die Qualitätsmerkmale beherrschte Prozessmerkmale sind Für eine Prüfprozesseignung besitzt besondere Bedeutung der Nachweis, dass die eingesetzten Prüfmittel (z.b. Lehren, Messgeräte, Messsysteme) geeignet sind, die erforderlichen Größen zuverlässig und ausreichend genau zu erfassen. Dazu wird jeweils eine Kennzahl des Prüfmittels bestimmt. Es sind sechs Verfahren definiert, nach denen sich Kennzahlen bestimmen lassen. Am häufigsten anzutreffen ist der Fähigkeitsindex Verfahren 1: Fähigkeitsindex Der Prüfmittelfähigkeitsindex c g bzw. c gk kennzeichnet Prüfmittel wie Schablonen, Lehren oder Indikatoren, mit denen geprüft wird, ob eine Größe innerhalb vorgegebener Grenzwerte liegt. Der Messmittelfähigkeitsindex c m bzw. c mk kennzeichnet Messgeräte, mit denen ein nummerischer Wert einer Größe bestimmt wird. Der Maschinenfähigkeitsindex c m bzw. c mk kennzeichnet Maschinen oder Anlagen mit denen Produkte hergestellt bzw. Bearbeitungsschritte durchgeführt werden sollen. kqv.odt Jul Seite 4 von 9

5 Carl-Engler-Schule Karlsruhe Kalibrieren Qualifizieren - Validieren 5 (9) Der Prozessfähigkeitsindex c p bzw. c pk kennzeichnet Prozessabläufe, bei denen nach vorgegebenem Rezept auf einer festgelegte Anlage ein Produkt (Teil, Substanz, Analyse) hergestellt wird. Definition der Indicees (am Beispiel Prozessfähigkeit) Alle in einem Prozess auftretenden Größen sind statistischen Schwankungen unterworfen. Diese Schwankungen (Prozessstreuung) werden mit Hilfe der Standardabweichung s beschrieben. [Dazu wird eine Normalverteilung vorausgesetzt. Bei anderen Verteilungen sind entsprechende Korrekturen erforderlich.] Die Prozessstreuung wird mit der geforderten Toleranz verglichen. Jeder Fähigkeitsindex kann auf zwei Arten, als Potenzial c p oder als kritischer Fähigkeitsindex c pk definiert werden (hier immer am Beispiel der Prozessfähigkeit). Dabei bedeuten UT die "untere Toleranzgrenze", OT die "obere Toleranzgrenze" und x M den Mittelwert. Definition des Prozessfähigkeitspotenzials: c p = (OT - UT)/(6s) Definition des kritischen Prozessfähigkeitsindexes: c pk = min{(x M -UT)/(3s) ; (OT-x M )/(3s)} c p und c pk unterscheiden sich nicht, wenn die Prozessstreuung symmetrisch zum Mittelwert ist. Andernfalls liefert c pk kleinere Werte. Die Fähigkeitsindicees sind so definiert, dass sie etwa den selben Wertebereich abdecken. Für jeden Fähigkeitsindex wird in der Regel ein Mindestwert (meist c > 1,33) gefordert Verfahren 2: mit Bediener (%GRR) Verfahren 3: ohne Bediener (%GRR) Verfahren 4: Linearität Verfahren 5: Stabilität Verfahren 6: qualitative Merkmale 3.4 Prüfmittelverwaltung Um sicher zu stellen, dass immer geeignete Prüfmittel zur Verfügung stehen, ist eine eigenständige Prüfmittelverwaltung vorgeschrieben. Jedes einzelne Prüfmittel ist zu identifizieren und zu überwachen. Die zugehörigen Tätigkeiten lassen sich gliedern in: Planung Beschaffung, Überprüfungstermine, Einsatz und Ausmusterung von Prüfmitteln Prüfung Durchführung von Verfahren zur Überprüfung von Prüfmitteln Entscheidung Bestimmung des Ergebnisses der Prüfmittelqualifizierung (Prüfmittelfähigkeit) Dokumentation Einordnung des Ergebnisses in der festgelegten Form des Qualitätssystems Quellen: %20in%20WS%20Prod.pdf kqv.odt Jul Seite 5 von 9

6 Carl-Engler-Schule Karlsruhe Kalibrieren Qualifizieren - Validieren 6 (9) 4. Validierung von Verfahren 4.1 Definition Validierung: Beweisführung in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Guten Herstellpraxis, dass Verfahren, Prozesse, Ausrüstungsgegenstände, Materialien, Arbeitsgänge oder Systeme tatsächlich zu den erwarteten Ergebnissen führen 4.2 Zielsetzung Wird ein bestehendes Verfahren für einen bestimmten Zweck eingesetzt oder ein neues Verfahren entwickelt, muss nachgewiesen werden, dass das Verfahren in der Lage ist, das angestrebt Ziel mit der erforderlichen Richtigkeit und Präzision zu erreichen. Dieser Nachweis gliedert sich oft in viele Schritte und wird in seiner Gesamtheit Validierung (Wertbestimmung, Wertnachweis) genannt. Alle Schritte der Validierung müssen dokumentiert werden. Je nach Zweck und Ziel bei der Anwendung des Verfahrens müssen nicht alle aufgeführten Einzelnachweise erfolgen. Manche möglichen Einflüsse können durch Obergrenzen als unbedeutend erkannt oder durch Untersuchungen zu anderen Verfahren oder aus der eigenen Erfahrung zuverlässig abgeschätzt werden. Für manche notwendigen Einzelnachweise gibt es standardisierte bzw. genormte Verfahren in der Planung und Durchführung sowie in der Auswertung. Ein sehr wichtiges Element der Validierung ist die im vorigen Abschnitt behandelte Kalibrierung. Bei der Validierung von Produktions-, Mess- und Prüfverfahren sind sehr unterschiedliche Einflüsse zu berücksichtigen und die Verfahren müssen auch bestimmten wirtschaftlichen Anforderungen genügen. Es sind daher in den Anwendungsbereichen unterschiedliche Maßnahmen anzutreffen. 4.3 Elemente der Validierung eines Messverfahrens Ein Messverfahren umfasst neben einem kalibrierten Messsystem Hilfseinrichtungen, Vorbereitungsschritte, Bedienerpersonal und Umgebungseinflüsse, die die Qualität des Ergebnisses beeinflussen können. Zur Qualitätssicherung sind daher eine Reihe anderer Größen und Abhängigkeiten zu bestimmen und in bestimmten Abständen zu wiederholen. kqv.odt Jul Seite 6 von 9

7 Carl-Engler-Schule Karlsruhe Kalibrieren Qualifizieren - Validieren 7 (9) 4.4 Begriffe zur Validierung Abweichung (deviation, error) Wie groß ist der Unterschied zwischen dem gemessenen Merkmalswert und einem bekannten Bezugswert? Analysenfunktion Mathematische Beschreibung der Abhängigkeit der Merkmalsgröße von der Signalgröße (Umkehrfunktion der Kalibrierfunktion) Auflösung (resolution) Welche kleinste Anzeigedifferenz kann abgelesen werden, wie groß ist der letzte Ziffernschritt? Bestimmungsgrenze (limit of determination; LOQ: Limit of Quantification; FS: Functional Sensitivity) Ab welchem Wert der Merkmalsgröße ist die relative Messunsicherheit des kalibrierten Systems kleiner als ein vorgegebener Wert (z.b. 20%)? Eichung (official verification) Amtlicher Nachweis, dass das System bzw. Verfahren geeignet ist, das beabsichtigte Ziel zu erreichen. Empfindlichkeit (sensitivity) Wie stark ändert sich das Mess-Signal im Verhältnis zur Gehaltsänderung in der Probe? Erfassungsgrenze (detection capability; BLD: Biological Limit of Detection) Ab welchem Wert der Merkmalsgröße ist der Einfluss zufälliger Schwankungen auf eine qualitative Aussage kleiner als das vorgegebene Signifikanzniveau? Genauigkeit (accuracy) Wie gut stimmt der gemessene Wert mit dem Bezugswert überein? (richtiger Wert meist unbekannt) Kalibrierfunktion Mathematische Beschreibung der Abhängigkeit der Signalgröße von der Merkmalsgröße (Umkehrfunktion der Analysenfunktion) Linearität (linearity) Lässt sich die y-x-abhängigkeit ausreichend genau durch eine Gerade beschreiben, oder eignet sich eine andere Funktion besser? Merkmalsgröße die physikalische Größe der Probe, die auf das Mess-System einwirkt Messgeschwindigkeit, Taktrate (rate) Zeit für eine Messung bzw. Anzahl der Messungen pro Zeit Mess-System (measuring device) Welche gerätetechnischen (und steuerungstechnischen) Komponenten werden für die Messung eingesetzt? Messunsicherheit Wie groß ist der Einfluss des Mess-Systems auf den Wert der zu bestimmenden Merkmalsgröße? Messverfahren (measurement procedure) Welche physikalischen Effekte (und Rechenverfahren) werden zur Gewinnung von Messwerten eingesetzt? Nachweisgrenze (decision limit; LOD: Limit of Detection; LLD: Lower Limit of Detection) Ab welchem Wert der Merkmalsgröße ist der Messeffekt (qualitativer Nachweis) wahrscheinlicher als das Vorliegen zufälliger Schwankungen? Präzision (precisision) Wie stark streuen die Messwerte um ihren Mittelwert (zufällige Einflüsse)? kqv.odt Jul Seite 7 von 9

8 Carl-Engler-Schule Karlsruhe Kalibrieren Qualifizieren - Validieren 8 (9) Richtigkeit (trueness, accuracity of the mean) Wie nahe liegt der Mittelwert der Messungen beim Bezugswert? Ringversuch (interlaboratory trial) Stimmen die Ergebnisse verschiedener Labore im Rahmen der zwangsläufigen Messunsicherheiten überein? Robustheit (robustness, rudgedness) Wie stark ist das Messergebnis abhängig von anderen Bedingungen wie z.b. Temperatur, Druck oder Messgeschwindigkeit? Rückverfolgbarkeit (traceability) Lässt sich das Messergebnis durch eine ununterbrochene Kette von aufeinander bezogenen Standards auf ein nationales oder internationales Normal zurückführen? Selektivität (selectivity) Lässt sich der Analyt auch in Gegenwart anderer Substanzen zuverlässig bestimmen? Signalgröße die physikalische Größe, mit der das Mess-System auf das Einwirken der Merkmalsgröße reagiert Signifikanzniveau Mit welcher statistischen Sicherheit α (0<α<1) lässt sich eine Aussage behaupten? Spezifität (specifity) Lässt sich der Analyt sicher bestimmen, auch wenn er in unterschiedlichen Formen (z.b. Aggregatzustand, Kristallisation, chemische Verbindung) vorliegt? Stabilität (stability) Wie stark ändert sich ein Wert in Abhängigkeit von der Zeit maximal? Validierung (validation) Nachweis, dass das System bzw. Verfahren geeignet ist, das beabsichtigte Ziel zu erreichen. Verfahrensstandardabweichung Welche Standardabweichung bei den Merkmalswerten ist aufgrund zufälliger Streuungen der Signalwerte zu erwarten? Vergleichspräzision (reproducibility) Wie stark streuen die Messergebnisse bei Wiederholung der Messung an anderen Messplätzen bzw. Laboren? Vertrauensband (CI: Confidence Intervall) Bereich um (einen Messwert oder) eine Kalibrierfunktion innerhalb dessen (der unbekannte richtige Wert bzw.) die unbekannte richtige Funktion mit einer vorgegebenen Wahrscheinlichkeit liegt Wiederfindungsrate (recovery) Wie groß ist der Messwert an einer Probe mit bekanntem Gehalt im Vergleich zu ihrem Referenzwert? Wiederholpräzision (repeatability) Wie stark streuen die Messergebnisse bei Wiederholung der Messung unter gleichen Versuchsbedingungen? Zuverlässigkeit (reliability) Wie stark ist das Verfahren von äußeren Bedingungen, Pflege, Wartung, Verschleiß, Alterung usw. abhängig? kqv.odt Jul Seite 8 von 9

9 Carl-Engler-Schule Karlsruhe Kalibrieren Qualifizieren - Validieren 9 (9) 5. Validierte Prozesse 5.1 Verfahren im Prozessbetrieb Zu den technischen Prozessen gehören hier Kalibrier- und Analyseverfahren im Labor, Projekte aus Forschung und Entwicklung sowie der Bereich von Produktion und Verteilung von Gütern und Dienstleistungen. Wenn der Prozess nach einer Validierung in den Regelbetrieb übergegangen ist, sind ständig weitere Maßnahmen erforderlich. Eine Auswahl von Elementen ist in den folgenden Punkten angedeutet. 5.2 Wareneingangskontrolle Bei der Anlieferung von Waren wird eine vollständige oder stichprobenartige Kontrolle durchgeführt. Bei einer Annahmestichprobe wird zur Entscheidung ein statistischer Test eingesetzt. Die Planung der Entscheidungskriterien ist ein Teilbereich der Statistik (DoE: Design of Experiments). 5.3 Diagramm-Darstellungen Verschiedene Diagrammformen sind geeignet, besonders interessante Eigenschaften der Daten heraus zu stellen: Verlaufsdiagramm stellt den zeitlichen Verlauf einer oder mehrerer numerischer Größen dar Häufigkeitsdiagramm (Histogramm) stellt die Häufigkeit klassierter Daten ohne ihren zeitlichen Bezug dar Multi-Vari-Diagramme bei vielen Einflussgrößen Matrix von Korrelations-Punktdiagrammen Ursache-Wirkungs-Diagramm = Fishbone Diagram (Fischgräten-Diagramm) = Ishikawa Diagramm ordnet Beziehungen zwischen Einflussgrößen grafisch an Pareto-Diagramm stellt Häufigkeitsklassen sortiert nach abnehmender Häufigkeit dar (auch summiert) 5.4 Regelkarte Regelkarten stellen Prüfergebnisse in zeitlicher Reihenfolge und meist auch in der Häufigkeitsverteilung dar. Aus dem Verlauf lassen sich Hinweise auf Veränderungen im Prozess ableiten, so dass rechtzeitig Gegenmaßnahmen ergriffen bzw. Ausschuss-Produktionen verhindert werden können. kqv.odt Jul Seite 9 von 9