Formen der chemischen Signalübertragung

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1 71. Prinzipien des endokrinen Steuersystems 72. Darstellung des hypothalamo-hypophysären (neuroendokrinen) Systems Hormone sind chemische Signalmoleküle, welche die Leistungen der Organe und Gewebe aufeinander abstimmen und an die aktuellen Erfordernisse anpassen. Jede Zelle kann Mediatoren abgeben, mit denen sie benachbarte Zellen beeinflusst. z. B. Adenosin bei Energiemangel Blutgefäße werden erweitert Blutzufuhr steigt Funktionen die durch das Hormonsystem reguliert werden: Metabolismus Anpassungen an Änderungen der Umgebung (z.b. Stress) Sexuelle Funktionen Wachstum Formen der chemischen Signalübertragung Es gibt fließende Übergänge zu den Mediatoren, Transmittern und Zytokinen. + Intrakrine Wirkung 1

2 GESCHICHTE DER ENDOKRINOLOGIE GESANG DER ENGEL bis zum Anfang des XX. Jahrhunderts! Kastration vor der Pubertät: Kastratenstimme ERKLÄRUNG DER PHÄNOMENEN Carlo Maria Michelangelo Nicola Broschi Farinelli ( ) Arnold Adolf Berthold ( ) Kapaun Seine 1849 durchgeführten Experimente, die nachwiesen, dass Kastration männlicher Küken ihre Entwicklung zu Hähnen verhindert, machten ihn zu einem Pionier der Endokrinologie. LEBENSELIXIER? Charles-Édouard Brown-Séquard Er war ein Verfechter der subkutanen Verabreichung einer aus den Hoden frisch getöteter Meerschweinchen und Hunde gewonnenen Flüssigkeit, die Langlebigkeit bescheren sollte er berichtete darüber 1889 (im Alter von 72 Jahren), wie er sich selbst damit verjüngt habe. PINK THYROID JUICE George Redmayne Murray ( ) Behandlung der Myxödem (Hypothyreose) Verwendung von tierischem Schilddrüsenextrakt von Schafen. 2

3 DAS HORMON 1902 Secretin ormao stimulieren William Bayliss ( ) Ernest Starling ( ) INSULIN Frederick Banting Nobelpreis für Physiologie oder Medizin (1923) Und es geht weiter (klassisches endokrines System) Plazenta! Gewebehormone: Prostaglandine 3

4 Chemische Natur der Hormone 1) Protein- und Peptidhormone (Glykoproteinhormone) die meisten Hormone 2) Steroidhormone Nebennierenrinde, Gonaden, Plazenta, Calcitriol 3) Abkömmlinge der Aminosäure Tyrosin Catecholamine (Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin) Schilddrüsenhormone (Thyroxin, Trijodthyronin) Löslichkeit der Hormone Hydrophile: Protein- und Peptidhormone, Catecholamine Lipophile: Steroide, Schilddrüsenhormone Die Löslichkeit bestimmt in entscheidendem Maß die biologischen Eigenschaften der Hormone! Biosynthese von Peptidhormonen Ihre Synthese folgt den allgemeinen Gesetzen der Proteinbiosynthese. 4

5 Da das C-Peptid mit Insulin zeitgleich und in gleicher Quantität freigesetzt wird, eignet es sich klinisch als Marker für die Insulinsekretion. Biosynthese von Steroidhormonen LDL de novo synthetisiert Enzyme der Cytochrom P-450 Familie Hydroxysteroid - Dehydrogenase 5

6 Cholesterin C 21 Progesteron Aldosteron Cortisol C 19 C 18 Testosteron Östradiol Sekretion der Hormone Protein- und Peptidhormone, Catecholamine: in sekretorischen Vesikeln gespeichert und bei Bedarf durch Exozytose freigesetzt Lipophile Hormone: werden unmittelbar nach ihrer Synthese durch Diffusion sezerniert Cholesterin kann in Form von zytoplasmatischen Fetttröpfchen gespeichert werden. Schilddrüsenhormone werden extrazellulär gespeichert. 6

7 Sekretion der Hormone Wochen Halbwertszeit der Hormone: die Zeit in der die Hälfte des Hormons aus dem Plasma entfernt wird. 7

8 Hormonkonzentration im Blut: sehr gering! mol/l Wird durch Produktion, Freisetzung und Inaktivierung bestimmt. Messung: Bioassays Radioimmunoassay (RIA) Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) Periphere Aktivierung von Hormonen Im Gewebe! Schilddrüsenhormon: Tyroxin Androgene: Testosteron Trijodthyronin Dihydrotestosteron Transport der Hormone Hydrophyle Hormone zirkulieren im Blut meist in freier Form. Lipophile Hormone benötigen Transportproteine. Transportproteine: Präalbumin, Albumin, Globuline NUR freies Hormon ist biologisch wirksam! 8

9 Inaktivierung der Hormone Metabolisierung Ausscheidung Internalisierung Leber, Niere (proteolytische Spaltung der Peptidhormone) Leber (Steroidhormone werden durch Reduktion und Konjugatbildung mit Sulfaten und Glukuronsäure inaktiviert.) Hormonrezeptoren ein Hormon mehrere Rezeptoren (ADH V 1,V 2 ) Ein Rezeptor - mehrere Hormone Autoantikörper (Basedow-Krankheit) Wirkung Hormonrezeptoren Intrazelluläre Signaltransduktion Hormonrezeptoren: 1) Membranrezeptoren (Peptid- und Proteinhormone) extrazelluläre Domäne (Hormonbindung) transmembranäre Domäne (zelluläre Verankerung) intrazelluläre Domäne (Signalweiterleitung) G-Protein-gekoppelte Rezeptoren Guanylatzyklase Rezeptor- Tyrosinkinasen Tyrosinkinase-assoziierte Rezeptoren 9

10 2) Intrazelluläre Rezeptoren (für lipophyle Hormone) Typ I. (im Zytoplasma) Glucocorticoide, Mineralocorticoide, Androgene, Progesteron Typ II. (im Zellkern) Schilddrüsenhormone, Calcitriol, Östrogene Nichtgenomische Steroidwirkungen! Einfache Rückkopplung Hormonelle Regelkreise Steuerung über das ZNS 10

11 Positives Feedback Interaktionen der Regulation Neuroendokrine Interaktionen: Vegetative Innervation - direkt - Regulation der Durchblutung Neurosekretorische Zellen (Hypothalamus, Nebennierenmark) Sekretion von Oxytocin und Prolactin beim Stillen Permissiver Effect: Glucocorticoide Wirkung der Catecholamine 11

12 Störungen der Hormonausschüttung Hormonüberschuss Adenom Stimulierende Autoantikörper Regulationsfehler Hormonmangel verminderte Produktion fehlende Wirksamkeit (z.b. funktionsuntüchtige Rezeptoren!) Therapeutischer Einsatz von Hormonen Substitution (Insulin, Erythropoietin, Schilddrüsenhormone) Als Medikamente (Gestagene, Östrogene, Glucocorticoide) Als Doping (Erythropoietin, Wachstumshormon, Androgene) NEBENWIRKUNG!!!! Hypothalamisch-hypophysäres System Der Hypothalamus stellt den wichtigsten Verknüpfungspunkt zwischen Nervensystem und endokrinem System dar und kommuniziert mit der Pheripherie zur Erhaltung der Homöostase 1. nerval über efferente Bahnsysteme 2. mit chemischen Signalmolekülen über die Hypophyse. Die Hypophyse sezerniert unter Kontrolle des Hypothalamus eine Reihe von Hormonen, die entweder 1. direkt auf die Effektororgane wirken (nichtglandotrope Hormone) oder 2. endokrine Drüsen zur Hormonproduktion stimulieren (glandotrope Hormone). 12

13 PARVIZELLULÄRE KERNGEBIETE (hypophyseotrope Zone) Releasing-Hormone (Liberine) und Inhibiting-Hormone (Statine): Somatotropin-Releasing-Hormon SRH (GHRH) Somatoliberin Thyreotropin-Releasing-Hormon TRH Thyreoliberin Corticotropin-Releasing-Hormon CRH Kortikoliberin Gonadotropin-Releasing-Hormon GnRH Gonadoliberin Somatotropin-Release-Inhibiting-Hormon Somatostatin Prolaktin-Release-Inhibiting-Hormon Dopamin! HYPOTHALAMUS MAGNOZELLULÄRE KERNGEBIETE (Nucleus supraopticus und Nucleus paraventricularis): Vasopressin (Adiuretin, Antidiuretisches Hormon - ADH) Oxytocin Weitere Neuropeptide: Enkephalin, Endorphin, VIP, Substanz P, Calcitonin-gene related peptide usw. NEUROHYPOPHYSE ADENOHYPOPHYSE 1) Glandotrope Hormone (Tropine) Adrenocorticotropes Hormon (ACTH) Kortikotropin Thyreoideastimulierendes Hormon (TSH) Thyreotropin Gonadotropine: Follikelstimulierendes Hormon (FSH) Follitropin Luteinisierendes Hormon (LH) Lutropin 2) Nichtglandotrope Hormone Somatotropes Hormon (Wachstumshormon) (STH,GH) Prolaktin (PRL) 40% somatotrope Zellen 25% mammotrope Zellen 1 Zelle 1 Hormon (nicht bei LH/FSH) Releasing und Release-Inhibiting-Hormone und ihre Funktion 13

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