Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.)

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1 Aus der Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin IV an der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg (Direktor: Prof. Dr. med. H.-J. Schmoll) Untersuchungen zur Häufigkeit von Pilzinfektionen bei immunsupprimierten hämatologisch-onkologischen Patienten und mykologisch-hygienische Untersuchungen zur Expositionsprophylaxe Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.) vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg von Hanka Laue - Gizzi geboren am in Halle Gutachter: 1. Prof. Dr. med. H.-J. Schmoll 2. Prof. Dr. med. M. Borneff-Lipp 3. PD Dr. med. W. Krüger verteidigt am urn:nbn:de:gbv: [

2 Referat: Pilzinfektionen stellen häufige infektiöse Komplikation bei hämatologisch-onkologischen Patienten dar. Da die diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten bei systemischen Pilzinfektionen unbefriedigend sind, kommt der Prophylaxe eine erhebliche Bedeutung zu. In der vorliegenden Arbeit erfolgte eine Analyse von Pilzinfektionen bei hämatologisch-onkologischen Patienten, die von Januar 1995 bis Dezember 1999 in der Klinik für Hämatologie/ Onkologie des Klinikum Kröllwitz stationär behandelt wurden, unter besonderer Berücksichtigung der Prophylaxe und der Eruierung von Risikofaktoren. Mykologisch-hygienische Untersuchungen sollten gleichzeitig die Kontamination der Station KIM 10 mit Pilzerregern dokumentieren und die Effektivität der 1997 eingeführten raumlufttechnischen Anlage mit Hochleistungs-Schwebstoff- Filtern und Überdruckbelüftung belegen. In der ersten mykologisch-hygienischen Untersuchung der Station KIM 10 unter natürlicher Belüftung ( ) wurden insgesamt 379 Pilzkolonien (davon 20 KBE/m 3 Aspergillus spp. in der Raumluft) gefunden. Nach Installation der Klimaanlage wurden zu drei verschiedenen Untersuchungszeitpunkten zwischen 4 und 8 Pilzkolonien und kein Aspergillus spp. mehr nachgewiesen, was die Effizienz der raumlufttechnischen Anlage klar belegt. 87 Patienten (27,2%) erkrankten im Verlauf ihrer Behandlung an einer oder mehreren Pilzinfektionen. Bei 29 Patienten wurde eine nachgewiesene tiefe, bei 25 eine suspekte tiefe und bei 43 eine oberflächliche Pilzinfektion diagnostiziert. Aufgrund langwieriger Behandlungen und Rezidiven der Grunderkrankung wurden 174 von 319 Patienten mehrfach therapiert, sodass die Auswertung nach Behandlungsepisoden erfolgte. In 127 von 842 Episoden (15,1%) traten Pilzinfektionen auf. Obwohl die Inzidenz tiefer Pilzinfektionen abgesehen vom Jahr 1997 im Verlauf abnahm, stieg sie für tiefe Aspergillosen bis zum Jahr 1997 zunehmend an. Dies ist wahrscheinlich auf die umfangreichen Baumassnahmen auf dem Klinikgelände zurückzuführen. Durch den Einbau der raumlufttechnischen Anlage konnte die Häufung der Aspergillosen 1997 wirkungsvoll kontrolliert werden. In einer multifaktoriellen Risikoanalyse erwies sich die Granulozytopenie als wichtigster Risikofaktor für das Auftreten von Mykosen. Im Vergleich der systemischen antimykotischen Prophylaxe zeigte sich Itraconazol tendenziell effektiver als Fluconazol. Pilzinfektionen bei hämatologisch-onkologischen Patienten und insbesondere Aspergillosen stellen ein multifaktorielles Problem dar. Es muss davon ausgegangen werden, dass diese Infektionen nie vollständig verhindert werden können. Jedoch kann das Risiko durch optimale Präventionsmaßnahmen und Kenntnis der Risikofaktoren deutlich minimiert werden. Laue-Gizzi, Hanka: Untersuchungen zur Häufigkeit von Pilzinfektionen bei immunsupprimierten hämatologisch-onkologischen Patienten und mykologisch-hygienische Untersuchungen zur Expositionsprophylaxe. Halle, Univ., Med. Fak., Diss.: 78 Seiten, 2005

3 1. EINLEITUNG Pilzinfektionen bei hämatologisch-onkologischen Patienten Pilzerreger und ihre Klassifikation Hefen Schimmelpilze Prädisponierende Faktoren für Pilzinfektionen Klinische Krankheitsbilder Candidia-Infektionen Aspergillosen Mukormykosen Kryptokkokose Prophylaxe von Pilzinfektionen Allgemeine Maßnahmen Expositionsprophylaxe mit Luftfiltersystemen Chemoprophylaxe Supportive Maßnahmen Diagnostik von Pilzinfektionen Klinische und apparative Diagnostik Mikroskopie und Kultur Serologie Molekulargenetische Diagnostik Organbiopsie Therapie von Pilzinfektionen Candidosen Aspergillosen Mukormykosen Infektionen durch Cryptococcus neoformans Antimykotische Frühtherapie (empirische versus gezielte Therapie) ZIELSETZUNG MATERIAL UND METHODEN Mykologisch-hygienische Untersuchungen der Station KIM Untersuchungsablauf Nährboden Luftkeimeinsammler (RCS Plus, Biotest) 18

4 Abklatschpräparate Inkubationsdauer und Bebrütungstemperatur Kolonienzählung und Identifizierung der Pilze Patientencharakteristik Definitionen Neutropenische Episoden Pilzinfektionen Bakterielle Infektionen Fieber unklarer Genese Diagnostik der Infektionen und Therapiekomplikationen Diagnose der Grunderkrankung Zytostatische Therapie Supportive Maßnahmen Datenverarbeitung und statistische Auswertung ERGEBNISSE Mykologisch-hygienische Untersuchungen Kolonienzählung Vergleich der Patientenzimmer Nachweis der verschiedenen Aspergillus-Spezies Vergleich der 3 Messorte innerhalb der Patientenzimmer Vergleich der Messmethoden Einfluss der Bebrütungstemperatur auf den Pilznachweis Witterungsbedingte Einflussgrößen Analyse der aufgetretenen Infektionen zwischen 1995 und Patientendaten Untersuchungen zur Häufigkeit von Pilzinfektionen Auftreten und Verteilung von Pilzinfektionen im Zeitverlauf Spektrum aller infektiöser Komplikationen Manifestation der Pilzinfektionen Pilzinfektionen in Abhängigkeit von der Grunderkrankung und der Therapie Pilzinfektionen bei verstorbenen Patienten Einfluss von Risikofaktoren auf Pilzinfektionen Vergleich der antimykotischen Prophylaxe Erregerspektrum aller nachgewiesenen Candida-Isolate und der Mykosen Resistenzverhalten getesteter Sprosspilzisolate 43

5 5. DISKUSSION Exposition von Risikopatienten gegenüber Aspergillusspezies Analyse der aufgetretenen Pilzinfektionen zwischen 1995 und Häufigkeit von Pilzinfektionen Einfluss der Klimaanlage mit Überdruckbelüftung und HEPA-Filtern auf das Auftreten von Pilzinfektionen Pilzinfektionen in Abhängigkeit von Grunderkrankung und Therapie Pilzinfektionen bei verstorbenen Patienten Patienten- und therapiebezogenen Risikofaktoren von Mykosen Erregerspektrum von Pilzinfektionen Resistenzverhalten von Sprosspilzen Antimykotische Prophylaxe Schlussfolgerung ZUSAMMENFASSUNG LITERATURVERZEICHNIS THESEN 77

6 Abkürzungen AK ALL AML AraC BAL CDC CHAT CIFT CLL CML CMV CT DGHO FUO G-CSF GM-CSF Gpt/l HEPA HR-CT iv K KBE KIM KMT LAF MDS MRT NHL NNH Aspergilluskolonien Akute Lymphatische Leukämie Akute Myeloische Leukämie Arabinosylcytosin bronchoalveoläre Lavage chronisch disseminierte Candidiasis Candida-Hämagglutinationstest Candida-Immunfluoreszenztest Chronische lymphatische Leukämie Chronische myeloische Leukämie Cytomegalievirus Computertomogramm Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie fever of unknown origin granulozyte colony stimulating factor granulozyte macrophage colony stimulating factor Gigapartikel/ Liter High Efficiency Particulate Arrestance High Resolution Computertomogramm intravenös Kolonien Kolonienbildende Einheiten Klinik für Innere Medizin Knochenmarktransplantation Laminar Air Flow Myelodysplastisches Syndrom Magnetresonanztomogramm Non-Hodgkin-Lymphom Nasennebenhöhlen

7 OR p.o. PCR PEG SDD spp. vs ZNS Odds Ratio per os polymerase chain reaction Paul-Ehrlich-Gesellschaft Selektive Darmdekontamination Spezies versus Zentralnervensystem