Genetik in der Pharmakologie/Pharmakogenetik

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1 ZENTRUM FÜR HUMANGENETIK UND LABORATORIUMSMEDIZIN Dr. Klein und Dr. Rost PHARMAKO-/NUTRIGENETIK Beratung und Diagnostik Version 04-07

2 Genetik in der Pharmakologie/Pharmakogenetik Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) können auf genetisch bedingte, individuelle Unterschiede beim Metabolismus von Arzneistoffen zurückgehen, denen wiederum Varianten in den Genen von Transportproteinen, Zielstrukturen oder Enzymen, die am Arzneimittelmetabolismus beteiligt sind, zugrunde liegen. Diese Varianten können durch eine humangenetische Untersuchung aus einer Blutprobe bestimmt werden. Der Arzneimittelmetabolismus verläuft in 2 Phasen: Phase I: Oxidation, Reduktion, Hydrolyse, vor allem durch Enzyme der Cytochrom P450-Superfamilie Phase II: Konjugation mit chemischen Gruppen durch N-Acetyl-, Glutathion-S-, Glucuronyl-, Sulfo- oder Methyltransferasen DPD Phase I Andere CYP3A4/5/7 Sonstige CYP CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 Phase II NAT2 NAT1 Andere GSTs UGTs Nach: Evans WE, Relling MV., Science 286: , COMT TPMT Phase I - Metabolismus Etwa 1/3 der gebräuchlichsten Arzneistoffe werden durch die Enzymsysteme CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 der Cytochrom P450-Familie verstoffwechselt. Genetische Varianten, die eine Veränderung der Enzymaktivität bewirken, führen zu verschiedenen Metabolisierungstypen und Medikamentenspiegeln im Serum (siehe unten). 100 Toxizität % Standard Dosis Therapeutisches Fenster Stunden nach Einnahme PM IM EM UM EM: Extensive Metabolizer, IM: Intermediate Metabolizer, PM: Poor Metabolizer, UM: Ultrarapid Metabolizer

3 Extensive Metabolizer (EM): normaler Metabolismus (Standarddosierung für diesen Phänotyp ausgelegt) Intermediate (IM) und Poor Metabolizer (PM): verzögerter Metabolismus (Gefahr von Nebenwirkungen, Dosisanpassungen anzuraten) Ultrarapid Metabolizer (UM): ultraschneller Metabolismus (Gefahr der Unwirksamkeit, Standarddosierung nicht ausreichend) Auswahl von Substraten der häufigsten Phase I-Enzymsysteme CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 Phase II - Metabolismus Acetylierung gehört zu den wichtigsten Phase II - Reaktionen und wird durch die N-Acetyltransferasen NAT1 und NAT2 katalysiert: Rapid Acetylizer (RA): rasche Acetylierung Slow Acetylizer (SA): verzögerte Acetylierung In Europa gehören 40-70% der Bevölkerung zum SA-Phänotyp, wodurch es zu peripheren Neuropathien unter Isoniazid-Therapie sowie Hypersensitivität gegenüber Sulfonamiden kommen kann. Weitere wichtige Phase II-Enzyme sind Glutathion-S-, Glucuronyl-, Sulfo- oder Methyltransferasen (z.b. GST, UGT, SULT, TPMT, COMT). Bestimmte CYP2C8-, DPD-, MTHFR-, TPMT- und UGT-Varianten sind mit toxischen Nebenwirkungen bei Verabreichung von Chemotherapeutika assoziiert. Durch eine pharmakogenetische Untersuchung vor Therapiebeginn besteht die Möglichkeit, Fehldosierung und schwere Nebenwirkungen zu vermeiden.

4 Genetik in der Ernährungsmedizin/Nutrigenetik Genetische Varianten in Stoffwechselenzymen können zu einem veränderten Abbau von Nahrungsmittelbestandteilen führen. Diese Varianten können durch eine humangenetische Untersuchung aus einer Blutprobe bestimmt werden. Alkohol-Intoleranz Mutationen im Aldehyd-Dehydrogenase- bzw. im Acetaldehyd- Dehydrogenase-Gen führen dazu, dass Acetaldehyd akkumuliert und Symptome wie Magenbrennen, Flushing u.ä. auftreten. Favismus Glucose-6-Phophat-Dehydrogenase-Mangel ist mit Mutationen im G6PD-Gen assoziiert, wodurch der Schutz der Zellen vor oxidierenden Substanzen nicht mehr gewährleistet ist. Bei Ingestion von oxidativen Substanzen wie Favabohnen oder bestimmten Arzneimitteln können schwere hämolytische Krisen ausgelöst werden. Fructose-Intoleranz Ein Enzymmangel infolge von Mutationen im Aldolase B-Gen führt zur Akkumulation von Fructose-1-bisphosphat, wodurch die Enzyme des Glucosestoffwechsels gehemmt werden. Hypoglykämie, Übelkeit, Zittern und Krampfanfälle sind die Folge. Bleibt die Krankheit unerkannt, können progrediente Organschäden entstehen. Lactose-Intoleranz Bei Lactase-Mangel kann Milchzucker nicht mehr gespaltet werden und gelangt unverdaut in den Darm. Hierdurch kommt es zu Oberbauchbeschwerden und Diarrhoe. Ursache ist ein Polymorphismus im regulatorischen Anteil des LCT-Gens. Zöliakie (Sprue) Für die Schädigung der Darmmucosa scheinen Abbauprodukte des Gluten verantwortlich zu sein. Die ausgeprägte Assoziation mit bestimmten HLA-Allelen (HLA DR3/DR7/DQ2-Allel) deutet auf ein autoimmunologisches Geschehen hin. Durch Untersuchung von Gliadin- und Endomysium-Antikörpern kann die Diagnose erhärtet werden. Weitere Differenzialdiagnose Primär immunologisch bedingte Nahrungsmittelallergien sind ebenfalls mit bestimmten HLA-Merkmalen assoziiert und zeigen Veränderungen der Immunglobuline. M. Crohn ist durch eine starke Assoziation zu Varianten im CARD15/NOD2-Gen gekennzeichnet. Literatur Hugot, Ann N Y Acad Sci 1072:9 (2006) Järvelä I, Ann Med 37:179 (2005) Roots et al, Drug Metab Rev 36:617 (2004) Osier et al, Am J Hum Genet 71:84 (2002) Kirchheiner et al, Acta Psychiatr Scand 104:173 (2001)

5 Klinische Diagnostik in der Pharmakologie Medikamentenanamnese (Dosis, Zeitraum, Unverträglichkeitsreaktionen), Angaben über Körpergewicht, Größe, Leber- und Nierenfunktion, ggf. Stoffwechselstörung. Das internet-basierte pharmakogenetische Informationssystem DrugProfiler hilft Ihnen Medikamente zu recherchieren, bei denen Unverträglichkeiten aufgrund von genetischen Varianten beschrieben wurden. Informationen: Phase I-Metabolismus Cytochrom P450 Stufendiagnostik CYP2D6 Stufe Ia: *3,*4,*5,*6,*7,*8,*9,*19,*38,*41 (PM-Typ) CYP2D6 Stufe Ib: CYP2D6*XN (UM-Typ) CYP2D6 Stufe II: Komplettsequenzierung CYP2D6-Gen CYP2C8: CYP2C8*3 CYP2C9: CYP2C9*2 -*5,*8,*11,*14,*17,*24,*26 CYP2C19 Stufe I: CYP2C19*2 (PM-Typ) CYP2C19 Stufe Ib: CYP2C19*17 (UM-Typ) CYP2C19 Stufe II: CYP2C19 *2-*12,*14-*16,*19 (PM-Typ) Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) Stufendiagnostik DPD Stufe I: DP[Y]D*2A (Exon 14-Skipping),*3 DPD Stufe II: DP[Y]D*4,*5A,*7,*8,*9,*10,*12,*13, M166V DPD Stufe III: DP[Y]D*13, R886H-Variante Phase II-Metabolismus MTHFR (Reduktase): MTHFR-C677T/A1298C NAT2 (Transferase): Komplettsequenzierung NAT2-Gen TPMT (Transferase): TPMT2,*3A,*3B,*3C*3D,*7,*8,*10,*15,*16 UGT1A1(Transferase): UGT1A1-TA-Expansion Transportproteine/Zielstrukturen MDR1 (Transporter): MDR1-C3435T β2-adrenozeptor: ADRB2-R16G/Q27E Enzymdefizienzen Alkohol-Intoleranz: ADH2-R47H/ALDH2-E487K Folat-Defizienz: MTHFR-C677T/A1298C Favismus Stufe I: G6PDH-S188F Favismus Stufe II: Komplettsequenzierung G6PD-Gen Fruktose- Stufe I: HFI-A149P/A174D/Y203X/N334K Intoleranz Stufe II: Komplettsequenzierung Aldo B-Gen Lactose-Intoleranz: LCT-(-)T13910C Untersuchungsmaterial 1ml EDTA-Blut auf dem normalen Postweg, auf Wunsch Abholung Versand Normaler Postweg, kostenlose Probenabholung auf Wunsch Dauer der Untersuchung ca. 14 Arbeitstage Kosten Bei ärztlicher Indikation sind die Untersuchungen Regelleistungen und können über einen gelben Ü-Schein Muster 6 angefordert werden.

6 Klinische Genetik Molekulargenetik Zytogenetik Reproduktionsgenetik Immungenetik Immunbiologie Pharmakogenetik/Nutrigenetik Abstammungsgutachten Molekulare Onkologie Molekulare Mikrobiologie/Virologie Akkreditiert nach DIN EN ISO/ IEC 17025, DIN EN ISO 15189, EFI-Akkreditierung ZENTRUM FÜR HUMANGENETIK UND LABORATORIUMSMEDIZIN Dr. Klein und Dr. Rost Gemeinschaftspraxis GbR Lochhamer Str. 29 D Martinsried Tel.: 089/ Fax: 089/ DAC-ML