Ulrich Walker. Rheumatologische Universitäts-Poliklinik im Felix Platter Spital

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1 Ulrich Walker Rheumatologische Universitäts-Poliklinik im Felix Platter Spital

2 Sogar Sue hatte Gicht und starb im Alter von 28 Jahren Rothschild BM "Tyrannosaurs suffered from gout" Nature 1997

3 Prävalenz 2-4% in westlicher Hemisphäre 95% Männer Hyperurikämie : Gicht = 10 : 1 Jährliche Peak-Inzidenz Lebensjahr Lebensjahr Harnsäurespiegel Gichtinzidenz über 5 Jahre (%) < 7,0 mg/dl (<420 µmol/l) 0,6 7,0-7,9 mg/dl ( µmol/l) 2,0 8,0-8,9 mg/dl ( µmol/l) 4,1 9,0-9,9 mg/dl ( µmol/l) 19,8 >10 mg/dl (>600 µmol/l) 30,5 Doherty M Rheumatology 2009 ; Campion, Am J Med 1987

4 Risikofaktor BMI Chio KH, Arch Int Med 2005

5 Erhöhtes Gichtrisiko Fleisch RR 1,41 Fisch / Meeresfrüchte RR 1,51 Fruktose (Süssgetränke, Saft, Äpfel, Orangen) RR 1,64-1,85 Protektive Faktoren Milchprodukte RR 0,56 Kaffee Vitamin C (>500 mg/ Tag) Choi HK JAMA 2010 ; Dalbeth N Ann Rheum Dis 2010 Rider TG Rheumatology 2010 ; Choi HK New Engl J Med ; Choi HK Arthritis Rheum 2005; Choi HK Arthritis Rheum 2007

6 Alkohol induziert Hyperurikämie u. erhöht das Risiko von Gichtschüben Gichtrisiko im Vergleich zu Alkoholabstinenz 10-14,9 g Alkohol/ Tag + 32% 15-29,9 g Alkohol/ Tag + 49% 30-49,9 g Alkohol/ Tag + 96% >50 g Alkohol/ Tag + 153% Bier: höheres Risiko als Spirituosen Moderater Weinkonsum: Kein Risiko Choi HK Lancet 2004

7 Urat Pool: 1200 mg, 600 mg; Turnover 60%/ Tag Leber Produziert Harnsäure aus endogenen u. alimentären Purinen GI Trakt Entfernt 1/3 der Harnsäure durch passive Exkretion vom Blut ins intestinale Lumen Darmbakterien bauen Harnsäure ab (intestinale Urikolyse) Niere Eliminiert 2/3 der Harnsäure durch glomeruläre Filtration, Reabsorption, Sekretion

8 Hyperurikämie Definition >420uM (7 mg/dl) 90% Primär Transporterpolymorphismen (URAT-1 et cet.) Sekundär Niereninsuffizienz Art. Hypertonus Hypothyreose Medikamente Diuretika Cyclosporin A Alkohol Untersekretion Überproduktion 10% Primär HPRT Defekt PRPP-Synthetase Überfunktion Glykogenosen Sekundär Exzessive Purinaufnahme Hämatologische Erkrankung Psoriasis Medikamente Zytotoxische Substanzen Alkohol Rider TG, Rheumatology 2010

9 Blut Urin URAT1 Pyrazinamid, Ketonkörper, Laktat, Diuretika stimulieren Anionentransport an URAT-1 Alkohol induziert Anionen durch Dehydration und Azidose Terkeltaub G, Nat Rev Rheumatol 2010

10 Entzündung, Fieber Rekrutierung von Neutrophilen Kötter I, Z Rheumatol 2009 ; Martinon F Nature 2006 ; Pope RM Arthritis Rheum 2007

11 Asymptomatische Hyperurikämie Akute Gicht Interkritische Phase Chronische Gicht

12 Rubor, Tumor, Calor, Dolor, Fieber, Frösteln, Tachykardie, Nausea Extrem schmerzhaft, innert 12 h maximal, in 2/3 als Monarthritis MTP I-Gelenk typisch, untere Extremität : obere Extremität = 10:1 Spontane Resolution innerhalb von Tagen

13 Urano W, J Rheumatol 2002

14 Urano W, J Rheumatol 2002

15 Durchschnittlich nach 12 Jahren overhanging edges

16 Dual Energy Computed Tomography

17 Nephrolithiasis Nierenstein

18 Maximale Entzündung am 1. Tag >1 akute Arthritisepisode in der Vorgeschichte Monarthritis Rötung über Gelenk Befall MTPI Einseitige MTPI-Arthritis Einseitige Mittelfussarthritis Tophus Hyperurikämie Asymmetrische Weichteilschwellung Subkortikale Zysten Negative Bakeriologie im Gelenkspunktat Sensitivität 38-68%, Spezifität 78-96% bei Grundversorgern Janssens EULAR 2008 ; Malik S, Poster 1627, ACR 2007

19 Thiele RG, Rheumatology 2007

20 Stufe 1: Therapie der akuten Gicht NSAR Indometacin 50mg po 3 x d Ibuprofen 400mg po q 4-6 h, max 3.2 g/d Coxibe bei vorbestehendem Magenulkus Kein NSAR dem anderen überlegen Fortführen bis asymptomatisch für 48 h Sutaria S, Rheumatology 2006 ; Schumacher, BMJ 2002 ; Rubin, BR, Arthritis Rheum 2004

21 Colchizin: Niedrigdosiert (1,8 mg total in1 h) Hochdosiert (4,8 mg total in 6 h) % der Patienten gebessert Placebo Colchicin 4,8 mg Colchicin 1,8 mg Äquipotent, aber nur 1/3 Nausea u. Diarrhoe bei niedr. Dosis! ITT Analyse % Besserung Terkeltaub RA, Arthritis Rheum 2010

22 Pharmakokinetische Interaktion von Colchicin mit - P-Glycoprotein Cyclosporin A - CYP 3A4 Clarithromycin, Erythromycin - Niereninsuffizienz Kontraindiziert bei GFR < ml/min Terkeltaub RA, Arthritis Rheum 2010

23 Intraartikulär Triamcinolon 10-40mg (in Kombination mit Lidocain) - Bei Monarthritis oder Oligoarthritis - Bei Kontraindikation von NSAIDs Systemisch Prednison 30-50mg/d für 3-5 Tage, über 10 Tage ausschleichen - Wirksamkeit vergleichbar zu NSAR Schmerz (visuelle Analogskala) Zeit (Stunden) Janssens HJ, Lancet 2008 Fernandez C, J Rheumatol 1999 ; Alloway JA, J Rheumatol 1993 ; Man CY, Ann Emerg Med 2007

24 Änderung der Lebensgewohnheiten Management von Komorbidität Pharmakologische Harnsäuresenkung Prophylaktisch NSAR oder Colchicin für 6 Monate

25 Körpergewicht normalisieren Ernährung Alkohol Modifizierbare Kardiovaskuläre Risiken ausschalten Behandlung des arteriellen Hypertonus - Diuretika vermeiden - Losartan bevorzugen

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27 Allopurinol - Beginn erst nach vollständigem Abklingen des Gichtschubes - Einschleichen (initial ca. 1/3 der an die Nierenfunktion angepassten Dosis) - Dosissteigerung in zwei Schritten alle 2-4 Wochen - Weitere Dosissteigerung bis Zielharnsäure erreicht - Maximaldosis bei Nierengesunden 600 mg/d (bis 900 mg/d) Dosierung bei Niereninsuffizienz Handke HR, Am J Med 1984

28 Ist Allopurinol bei diesen Dosierungen wirksam? - Bei an die Nierenfunktion angepasster Dosierung erreichten nur 19% das Ziel - Mit 300 mg/d erreichten nur 53% das Harnsäureziel - Bei darüber hinausgehender Dosierung erreichten 38% das Ziel Dalbeth N, J Rheumatol 2006

29 Cave Interaktion mit Azathioprin Nebenwirkungen Rash (2%), Vaskulitis, Hypersensitivitäts Reaktion Hepatitis, Niereninsuffizienz und Knochenmarkstoxizität

30 Xanthin-Oxidasehemmer, keine Dosisreduktion bei mod. Niereninsuffizienz % Patienten mit Gichtschub unter Xanthinoxidasehemmer Becker MA, New Engl J Med 2005

31 Probenecid (Santuril ), zugelassen in CH - Hemmt URAT1 und fördert renale Uratexkretion - Insbes. bei niedriger Uratausscheidung im Harn (<800 mg/tag) - Dosierung 2 x 500 mg/tag (einschleichen) - Kontraindikationen: Urolithiasis und Niereninsuffizienz - Nebenwirkungen: GI, Exanthem - Zahlreiche pharmakokinetische Interaktionen - Cave Uratausscheidung >700 mg/tag: Urin alkalisieren (K-Citrat) Losartan (Cosaar ) - Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist bei Hypertonus Fenofibrat (Lipanthyl ) - Lipidsenker

32 Pegloticase (Krystexxa in USA) - Rekombinante Urikase - Halbwertszeit durch Pegylierung 12 Tage - Metabolisiert Harnsäure zu Allantoin - Reduziert Harnsäure und Gichtschübe - Indiziert bei chronischer, therapierefraktärer Gicht - 8 mg i.v. alle 2 Wochen über 2 h - Infusionsreaktionen (26%), Nausea (12%)

33 Viele Probleme!! Prophylaktikum Urikosurika Allopurinol Colchizin NSAR Glukosteroide Problem Weniger effektiv HWZ, Uratziel bei notwendiger Dosisreduktion oft nicht erreichbar Clearance, Neuromyopathie Bei Nierentransplantation Interaktion mit Cyclosporin A u. Azathioprin Verschlechterung d. Nierenfunktion Nicht etabliert

34 Monoklonaler Antikörper gegen IL-1β Bei akuter Gicht u. Kontraindikat. gg. NSAR u. Colchicin: Effektiver als Kortikosteroide bezügl. Schmerz u. CRP Bei chronischer Gicht: Reduziert Frequenz weiterer Gichtschübe Schlesinger N, Ann Rheum Dis 2012 ; So A, Arthritis Rheumatism 2010

35 Kardiovaskuläres Risiko bei Gicht Harnsäure induziert Bluthochdruck, Allopurinol senkt BD Gicht = unabhängiger kardiovaskulärer Risikofaktor RR für Myokardinfarkt bei : 1,4, bei 1,1 Mortalität eines Myokardinfarktes bei Gicht verdoppelt Gicht = unabhängiger Risikofaktor für Frühsterblichkeit Pro-oxidativer Effekt von Harnsäure auf Gefässe Reduzierte Verfügbarkeit von NO Folge der Inflammation? Choi HK Circulation 2007 ; Abbott RD J Clin Epidemiol 1988 ; Kuo CF, Rheumatology 2010

36 Addendum: Warum haben Menschen keine Urikase? Menschen und höhere Primaten haben keine Urikase Andere Säugetiere: Uratspiegel <0.5 1 mg/dl Mehrere unabhängige Mutationen im Urikase-Gen während der Evolution des Menschen evolutionärer Vorteil Urat erhöht den Blutdruck (notwendig für H. erectus in Perioden niedriger NaCl-Verfügbarkeit?) Urat als Antioxidans vorteilhaft für langes Leben? Urat als Neuroprotektivum? Urat stimuliert den zerebralen Cortex? Uratspiegel korrelliert mit dem Intelligenzquotienten! Alvarez Lario B Rheumatology 2010

37 Zusammenfassung

38 1. Gichtpatienten sterben früher 2. Die akute Gicht macht häufig Fieber 3. Bei Gicht darf man Kaffee trinken 4. Febuxostat ist bei einer GFR<50 kontraindiziert 5. Allopurinol kann bei Azathioprin lebensgefährlich sein.