Neue Wege der ambulanten Lymphomund CLL-Behandlung in Mannheim

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1 Neue Wege der ambulanten Lymphomund CLL-Behandlung in Mannheim Mi., , 17:00 Uhr Dorint-Hotel Mannheim Manfred Hensel Biologische Therapie von Anfang an Die neue Standardtherapie der CLL Eva Lengfelder Welchen Stellenwert hat die Transplantation in der Lymphomtherapie Manfred Hensel Innovative Konzepte der Lymphombehandlung in der Mannheimer Onkologie Praxis

2 Biologische Therapie von Anfang an Die neue Standardtherapie der CLL Manfred Hensel

3 Überblick - Allgemeines zur CLL - Neue Guidelines 2008: - Welche Diagnostik ist sinnvoll? - Wann behandeln? - Mit welcher Therapie beginnen, was ist der Standard? - Was machen wir in Mannheim?

4 Chronische Lymphatische Leukämie - häufigste Leukämie im Erwachsenenalter (1/3 aller Leukämien) - Jährlich ca. 3 Neuerkrankungen pro Einwohner - meist in höherem Lebensalter (im Mittel mit 70 Jahren) -Ursache unbekannt (selten familiäre Häufung) -Akkumulation funktionell unreifer Lymphozyten im Blut, KM, LK, Milz -In 95% B-Lymphozyten (USA, Europa) -Lebenserwartung im Mittel ca. 10 Jahre

5 Chronische Lymphatische Leukämie Fallbeispiel (1): 61 Jahre alter Patient ED CLL 2006 (CLL-Sprechstunde Uni Heidelberg) Leitsymptome 11/2006: zufällig aufgefallene Leukozytose, LK cervikal 2cm, KI 100% kein Nachtschweiß, kein Gewichtsverlust, Milz 15 cm L 11/nl, Hb 15 g/dl, Thrombo 130/nl

6 Chronische Lymphatische Leukämie Fallbeispiel (2): 2/2008 Übersiedlung in Mannheimer Onkologie Praxis 8/2008 L 38/nl, Hb 11,3 g/dl, Thrombo 88/nl Nachtschweiß LK bis 3 cm ubiquitär Milz 24 cm FISH-Genetik: del 13q14, VH-Status: mutiert Fragen: Wann beginnen mit Therapie? Womit behandeln?

7 Überblick - Allgemeines zur CLL - Neue Guidelines 2008: - Welche Diagnostik ist sinnvoll? - Wann behandeln? - Mit welcher Therapie beginnen? - Was machen wir in Mannheim?

8 Definition und Therapieindikation CLL

9 Standard-Diagnostik zu Beginn der Erkrankung CLL (Prognose) - Körperliche Untersuchung entscheidend für Stadieneinteilung nach Binet - Verlauf BB, Routine-Labor, Hämolyse, Sono Abdomen + Rö Thorax (CT) -FISH-Genetik (vor Therapiebeginn) - ß2-Mikroglobulin -(VH-Status) -KM fakultativ oder bei unklarer Zytopenie

10 Wann behandeln? Palliativ! -Bei großen, symptomatischen LK -B-Symptomatik -Hämatopoetischer Insuffizienz: L>200/nl Hb<10g/dl Thrombos <100/nl

11 Überblick - Allgemeines zur CLL - Neue Guidelines 2008: - Welche Diagnostik ist sinnvoll? - Wann behandeln? - Mit welcher Therapie beginnen, was ist der Standard? - Was machen wir in Mannheim?

12 Therapieoptionen - Chemotherapie Chlorambucil (Leukeran ) Ansprechen ca % (0-10% CR) Fludarabin (Fludara ) Ansprechen ca % (20-30% CR) Bendamustin Ansprechen ähnlich Fludarabin - Kombinationstherapie Fludarabin/Cyclophosphamid Pentostatin/Cyclophosphamid + Rituximab (PERLL) - Immunologische Therapie mit monoklonalen Antikörpern Alemtuzumab (MabCampath ) Rituximab (Mabthera ) - Transplantation autolog allogen

13 CLL5 protocol of the GCLLSG for advanced CLL in elderly patients CLL, 65 years, untreated, Binet stage C or B (with symptoms) or A with B- symptoms 6 x F F 25 mg/m², day 1 5 i.v. q 28 d Clb (max. 12 months) Clb 0.4 mg/kg BW p.o. Dose escalation up to 0.8mg/kg BW q 15 d

14 CLL5 protocol Progression-free survival (PFS) Median observation time = 52.9 months (1-95) 1,0 0,9 Cum Survival 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 random F CLB F-censored CLB-censored 0,3 0,2 0,1 0, time to progression or death p = 0.72 Progression defined by the NCI criteria Median PFS: F 18.7 months; Clb 17.8 months

15 CLL4 Protocol of the GCLLSG for advanced CLL CLL, 65 years, untreated, Binet stage C or B (with symptoms) or A with B-symptoms or hyperviscosity 6 x Fludarabine F 25 mg/m² d1-5 q 28 days 6 x Fludarabine + Cyclophosphamid F 30 mg/m² d1-3 C 250mg/m² d1-3 q 28 days

16 OS PFS

17 Bendamustine vs Chlorambucil European intergroup CLL Study B-CLL Binet Stadium B/C neu diagnostiziert therapiebedürftig Alter <75 Jahre R Bendamustin 100 mg /m 2 d 1+2 q4w, max. 6 Zyklen Chlorambucil 0,8 mg/kg (Broca s normal weight) d 1, 15 Knauff, ASH 2007

18 B vs Clb: Time to Progression The median time to progression was 21.2 months (95% CI ) with bendamustine and 8.9 months (95% CI ) with chlorambucil (P<0.0001) Knauff, ASH 2007

19 Schlussfolgerung: Standardtherapie bis 2/09: FC oder Bendamustin (ambulante Infusionen, FC je 3d, B je 2d, alle 4 Wochen, 6 Zyklen)

20 Chemoimmunotherapy with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) versus Fludarabine and Cyclophosphamide (FC) improves response rates and progression-free survival (PFS) in previously untreated patients (pts) with advanced chronic lymphocytic leukemia (CLL) Hallek M*, Fingerle-Rowson G, Fink A-M, Busch R, Mayer J, Hensel M, Hopfinger G, Hess G, von Grünhagen U, Bergmann M, Catalano J, Zinzani PL, Caligaris Cappio F, Seymour J, Berrebi A, Jäger U, Cazin B, Trneny M, Westermann A, Wendtner C-M, Eichhorst BF, Staib P, Boettcher S, Ritgen M, Stilgenbauer S, Mendila M, Kneba M, Döhner H, Fischer K on behalf of an international group of investigators and of the German CLL Study Group (GCLLSG). *University of Cologne, Germany

21 CLL8 Study Design Patients with untreated, active CLL and good physical fitness (CIRS 6, creatinine clearance 70 ml/min) R FCR FC 6 courses C1 C2 C3 C4 C5 C6 Follow up Primary endpoint -Progression-free survival (PFS) Secondary endpoints - Overall survival - Rates of molecular, complete and partial remission - Rates of treatment-related adverse effects

22 All adverse events of CTC grade 3 and 4 FC FCR p Total number of patients with 1 grade 3/4 event 248 (62.6%) 309 (77.5%) < Hematological toxicity 39.4% 55.7 % < Neutropenia 21.0% 33.7% < Leukocytopenia 12.1% 24.0% < Thrombocytopenia 10.9% 7.4% 0.09 Anemia 6.8% 5.4% 0.42 Infection 14.9% 18.8% 0.14 Tumor lysis syndrome 0.5% 0.2% 0.55 Cytokine release syndrome 0.0%

23 Infectious adverse events, grade 3 and 4 FC FCR p Infections, total Infections, if specified 14.9% 9.3% 18.8% 13.6% Bacterial 1.3% 2.2% 0.30 Viral 4.0% 4.2% 0.90 Fungal 0.3% 0.7% 0.33 Parasitic 0.0% 0.2% 0.32 Differences not statistically significant Treatment related mortality: 2.0% in the FCR and 1.5% in the FC arm

24 Response to treatment FC FCR p CR 22.9% 44.5% <0. 01 CR u 5.1% 3.3% 0.22 CR i 1.9% 2.6% 0.52 npr 4.9% 2.8% 0.15 PR 50.4% 39.6% <0.01 SD 6.7% 3.9% 0.08 PD 8.1% 3.3% <0.01

25 Progression free survival: FCR versus FC Median observation time 25.5 months p= Median PFS: 32.3 months for FC vs 42.8 months for FCR

26 Progression free survival according to Binet stages Binet Binet A stages A+B Binet stage C p< p=0.44 ORR 93,3% ORR 88,0%

27 Overall survival p=0.18 Median observation time 25.5 months

28 CL L 8 Genetic Ana lyses: R ela tion to CR n CR (%) FC (%) FCR (%) p-value All pts < p q < q < q- single normal VH mut <.001 VH unmut <.001

29 Chronische Lymphatische Leukämie Fallbeispiel (3): 61 Jahre alter Patient 8/2008 L 38/nl, Hb 11,3 g/dl, Thrombo 88/nl, Nachtschweiss, LK bis 3 cm Milz 24 cm FISH-Genetik: del 13q14, VH-Status: mutiert 1/2009 Therapiebeginn i.r. der CLL10-Studie der DCLLSG Zyklus Rituximab, Fludarabin, Cyclophosphamid Zyklus Rituximab, Fludarabin, Cyclophosphamid Zyklus Rituximab, Fludarabin, Cyclophosphamid

30 Zusammenfassung - Therapie wird individualisierter - R-FC ist wirksamste Therapie nach Studienlage -Insbesondere für del 11q, tris12 und etwas weniger del 13q -Rituximab + Chemotherapie seit 3/09 in First Line zugelassen - Antikörper jetzt Standard in allen Therapielinien

31 Was machen wir? - Therapie in Studien (Mannheimer Onkologie Praxis): CLL10-Studie der Deutschen CLL Studiengruppe (R-FC vs. R-B) CLL 7-Studie der Deutschen CLL Studiengruppe Ofatumomab + Chlorambucil bei Älteren (First Line) Lenalidomid-Erhaltungstherapie nach Chemotherapie (Second Line) - Therapie außerhalb von Studien (First Line): slow go: (R-)Bendamustin, (R-)Chlorambucil go go: R-Bendamustin - Hochrisikopatienten oder Rezidiv Alemtuzumab (MabCampath ) TP53-Mutation/del17p, Frührezidiv Allogene Stammzelltransplantation in Heidelberg