COPD Epidemiologie und Fakten I

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2 COPD Epidemiologie und Fakten I 8-13% der erwachsenen Bevölkerung in Europa und Nordamerika leiden an einer COPD. Weltweit sind etwa 600 Millionen Menschen von COPD betroffen. Heute beginnen Jugendliche bereits sehr viel mit dem Rauchen. Bis zu 50% der älteren Raucher haben eine COPD Die volkswirtschaftliche Gesamtkosten der COPD in Deutschland werden auf über 17 Milliarden Euro pro Jahr geschätzt. 2

3 Bronchodilatatoren in der Behandlung der COPD Stand Februar 2014 und April 2015 Substanz-Klasse Status Quo Zukunft 1x-Gabe 2x-Gabe 1x-Gabe 2x-Gabe LABA 1. Indacaterol 1. Salmeterol, Formoterol, LAMA 1. Tiotropium, 2. Glycopyrroniumbromid, Vilanterol, Olodaterol 1. Aclidiniumbromid, Umeclidinium-bromid - - MABA - GSK Bifunctional Muscarinic Antagonist- Beta 2 Agonist in one Molecuel LAMA + LABA Glycopyrronium/Indacaterol Umeclidinium/ Vilanterol Tiotropium/ Olodaterol Aclidinium/ Formoterol LABA + ICS - Modif after A D Urzo and C Vogelmeier by S. Kaiser Formoterol/Budesonid Salmeterol/Fluticason Formoterol/Beclomethason Formoterol/Fluticason Glycopyrronium/Formoterol Vilanterol/ Fluticason furoat Indacaterol/ Mometason Formoterol/ Mometason 3

4 COPD mögliche Therapiealgorithmen Algorithmus 1 Algorithmus 2 1 Bronchodilatator 1 Bronchodilatator Symptompersistenz Häufige Exazerbationen 2 Bronchodilatatoren 1 Bronchodilatator + inhalierbares Steroid 2 Bronchodilatatoren Symptompersistenz und häufige Exazerbationen Nicht ausreichender Effekt 2 Bronchodilatatoren und inhalierbares Steroid Nicht ausreichender Effekt + anderes 2 Bronchodilatatoren und inhalierbares Steroid + anderes Nicht ausreichender Effekt 4

5 GOLD 2015 Effekte von langwirksamen Bronchodilatatoren Lungenfunktion Symptome LAMAs Lebensqualität Exazerbationen / Hospitalisierungen Kein Effekt auf Verlust an Lungenfunktion Lungenfunktion Symptome LABAs Lebensqualität Exazerbationen Kein Effekt auf Verlust an Lungenfunktion Kein Effekt auf Mortalität Modifiziert nach GOLD Summary

6 β 2 -Agonisten and Muscarinantagonisten bei COPD: Wirkorte Muscarinrezeptoren Anticholinergika höhere Effektivität in proximalen Atemwegen β 2 -adrenerge Rezeptoren 2 -Agonisten - höhere Effektivität in distalen Atemwegen Barnes PJ. Proc Am Thorac Soc 2004;1:

7 Fall1 Vor Lyse erste Lufu, hatte aber schon 2 Hub Fluticason/Formoterol am Morgen inhaliert 7

8 Fall1 Nach Lyse, kaum Anstieg der FEV1, keine 12%, keine 200 ml 8

9 Fall1 Lufu unter Therapie nach 3 Monaten mit zusätzlich Spiriva 5 µg aus dem Respimat, FEV1 um 300 ml und fast 12% angestiegen 9

10 Fall1 Lufu im Sommer 2015, unter kompletter Therapie mit deutlichen Allergie Beschwerden 10

11 COPD-Patienten: Prototypen für Therapie(n) mit Bronchodilatatoren Einzelsubstanz Duale Bronchodilatation Neu diagnostiziert Keine Vortherapie Moderate Symptomatik Exazerbationshistorie -/+ Noch symptomatisch trotz LAMA oder LABA Hoch symptomtisch Exazerbationshistorie + 11

12 UPLIFT - Study Design Run in 2 weeks Treatment period 4 years (48 month) 30 days follow-up Tiotropium qd All previously prescribed respiratory medications permitted (except inhaled anticholinergics) Stop: Tiotropium qd Start: Ipratropium qid Placebo qd Screening Day 1 Randomization Day 30 Every 6 months 4 years End of trial End of follow up Spirometry Spirometry + SGRQ Spirometry Spirometry + SGRQ Spirometry + SGRQ Spirometry Tashkin, et al. NEJM 2008 Vital status 12

13 UPLIFT: Therapienaive Patienten Tiotropium Placebo Patienten (n) Alter (Jahre) FEV1 (% Soll) 53 ± ± 12 T Troosters et al., Eur Respir J 2010; 36:

14 UPLIFT: Therapienaive Patienten - FEV 1 - Verlust 0-10 FEV 1 - Verlust (ml/jahr) Tiotropium Plazebo -60 T Troosters et al., Eur Respir J 2010; 36: p =

15 LABA/LAMA - Kombinationen Einmal täglich Zweimal täglich Glycopyrronium / Indacaterol Aclidinium / Formoterol Umeclidinium / Vilanterol Glycopyrronium / Formoterol Tiotropium / Olodaterol Glycopyrronium / Indacaterol 15

16 The major important components of COPD COPD Exacerbations Expiratory flow limitations Air trapping/ hyperinflation Breathlessness Deconditioning Qualitiy of life Inactivity Reduced exercise capacitiy Ferro TJ. Clin Pulm Med. 2005;12(4 Suppl):S13-S15; Decramer M. Eur Respir Rev. 2006;15(99): Disability Mortality 16

17 Efficacy and safety of tiotropium plus olodaterol in COPD: TONADO - Study design Run-in (2-6 weeks) Treatment* period (52 weeks) Diagnosis of COPD Age 40 years Current or ex-smoker (>10 pack-years) Post FEV1 <80% predicted normal Post FEV1 /FVC <70% Tiotropium 5 µg + Olodaterol 5 µg Tiotropium 2,5 µg + Olodaterol 5 µg Tiotropium 5 µg Tiotropium 2,5 µg Olodaterol 5 µg N=2624 (1237.5, TONADO 1) N=2538 (1237.6, TONADO 2) *All treatments: two puffs once daily Screening R Buhl et al Eur Respir J express, published online January Randomization (baseline) 24 weeks Coprimary endpoints: FEV 1 AUC 0-3h (Day 169) Trough FEV 1 (Day 170) SGRQ (Day 169) 17

18 TONADO results: long-term improvements in lung function with tiotropium/olodaterol 5/5 µg versus monotherapies FEV 1 AUC 0 3 over 52 weeks 1 Tiotropium/olodaterol 5/5 µg Tiotropium 5 µg Olodaterol 5 µg p<0.001 vs tiotropium 5 µg; **p<0.01; ***p<0.001 vs olodaterol 5 µg FEV 1 AUC 0 3 response (ml) ** *** *** *** Buhl R et al. ERJ Week

19 TONADO results: improved FEV 1 AUC 0 3 values with tiotropium/olodaterol 5/5 µg versus monotherapies TONADO: FEV 1 AUC 0 3 values 350 (95% CI) = 128 ml (111, 144)*** *** p< vs tiotropium + olodaterol 5/5 μg FDC adjusted mean treatment difference; CI, confidence interval; SE, standard error of the mean Buhl R ERJ 2015 Adjusted mean (SE) change from baseline at Week 24 FEV 1 AUC 0 3 (ml) (95% CI) = 110 ml (93, 127)*** n=1032 N=1028 n=1023 Olodaterol 5 µg Tiotropium 5 µg Tiotropium + Olodaterol FDC 5/5 µg 19

20 TONADO: Maintenance naive patients FEV1 AUC0-3 (ml) Trough FEV 1 (ml) T+O 5/5 T Maintenance naive GOLD II LABD Maintenance naive GOLD II-IV LABD 0 Maintenance naive GOLD II LABD Maintenance naive GOLD II-IV LABD Buhl, et al. ATS Denver 2015 (accepted) 20

21 TONADO: COPD exacerbations TONADO: probability of any COPD exacerbation Probability of any COPD exacerbation Tiotropium/olodaterol 5/5 µg Tiotropium 5 µg Olodaterol 5 µg modified after Buhl R et al. ERJ Test day

22 Efficacy and safety of tiotropium plus olodaterol in COPD: TONADO 24 weeks/day 169 Dyspnoea - % responders (>1 unit) Treatment R Buhl et al Eur Respir J express, published online January % responders Baseline Olodaterol 5 μg 48,2 Tiotropium 2,5 μg 50,8 Tiotropium 5 μg 50,6 T + O 2,5/5 μg 55,3 T + O 5/5 μg 54,9 Responder = % patients with change 1 point SGRQ % responders (>4 units) Treatment Baseline % responders Olodaterol 5 μg 44,8 Tiotropium 2,5 μg 49,6 Tiotropium 5 μg 48,7 T + O 2,5/5 μg 53,2 T + O 5/5 μg 57,5 An SGRQ responder is defined as SGRQ total score at Week 24 is 4.0 better than baseline SGRQ total score. 22

23 VIVACITO: a 6-week FDC study Overview of the 6-week VIVACITO study Run-in Washout Washout Washout Follow-up Treatment 1 Treatment 2 Treatment 3 Treatment 4 Randomisation Screening Incomplete crossover study 4 out of 6 treatments given once daily in random order: Placebo Tiotropium 2.5 µg Olodaterol 5 µg Tiotropium + olodaterol FDC 5/5 µg Tiotropium 5 µg Tiotropium + olodaterol FDC 2.5/5 µg 6 weeks 3 weeks 2 6 weeks Spirometry up to 3 hours post-dose Spirometry up to 24 hours post-dose and body plethysmography (sub-set of patients) Beeh KM et al. The 24-hour lung function profile of once-daily tiotropium and olodaterol fixed-dose combination compared with placebo and monotherapies in chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics

24 Tiotropium+Olodaterol vs. Placebo und Monotherapien bei COPD - VIVACITO: FEV 1 (Woche 6) 24-hour FEV 1 profile after 6 weeks of treatment 1 Peak FEV 1 (338 ml difference from placebo) at 3 hours Placebo (n=132) Tiotropium + olodaterol FDC 5/5 µg (n=138) Olodaterol 5 µg (n=136) Tiotropium 5 µg (n=135) * * * * * * * * * Trough FEV ml (difference from placebo) * FEV 1 (ml) * *p< for tiotropium + olodaterol FDC vs monotherapies and placebo Time following drug administration (h) 1. Derom E. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189.1:A6727 (Abstract). 24

25 Statische Lungenüberblähung bei COPD Normal Statische Lungenüberblähung IC IC V T TLC V T FRC FRC RV RV 25

26 Improvement VIVACITO: hyperinflation markers 24-hour FEV 1 profile after 6 weeks of treatment FRC 2:30 post-dose FRC 22:30 post-dose RV 2:30 post-dose RV 22:30 post-dose 0 Response (ml) * * -600 * Placebo (n=86) Tiotropium + olodaterol FDC 5/5 µg (n=93) Olodaterol 5 µg (n=90) Tiotropium 5 µg (n=94) * *p<0.05 for tiotropium + olodaterol 5/5 µg vs placebo and all tiotropium or olodaterol monotherapies Beeh KM et al. The 24-hour lung function profile of once-daily tiotropium and olodaterol fixed-dose combination compared with placebo and monotherapies in chronic obstructive pulmonary disease. Manuscript in preparation. 26

27 Triple-Therapie (Tiotropium + Salmeterol + Fluticason) bei COPD - Effekte auf Exazerbationen COPD (N=449, FEV 1 =39 % Soll, 1 Exazerbation letzte 12 Mon.) Placebo Salm 2x50µg Tio 1x18 µg + Salm/Flut 2x50/500µg Probability of Remaining Exacerbation-Free Tiotropium plus placebo Tiotropium plus salmeterol Tiotropium plus fluticasone-salmmeterol 1 Jahr Exazerbationen Time to First Exacerbation of COPD, d SD Aaron et al., Ann Intern Med 2007;146:545 27

28 Treatment of COPD Cigarette smoke and other irritants Antiinflammatory drugs PDE4 inhibitors p38 MAPK inhibitors NFκB inhibitors PI3Kγ inhibitors PPARγ agonists Proteases (such as neutrophil elastase and MMP9 Adapted from Barnes (2008) Fibrosis (small airways) Alveolar wall destruction (emphysema) Mucus hypersecretion 28

29 Treatment of COPD Cigarette smoke and other irritants Proteases (such as neutrophil elastase and MMP9 Mediator antagonists CXCR2 antagonists Selectin antagonists Anti-TNFα Anti-Interleukin-10 Anti-Interleukin-17 IL-5 receptor antagonists Adapted from Barnes (2008) Fibrosis (small airways) Alveolar wall destruction (emphysema) Mucus hypersecretion 29

30 Treatment of COPD Cigarette smoke and other irritants Protease inhibitors NE inhibitors Cathepsin inhibitors MMP inhibitors Alpha-1-antitrypsin Proteases (such as neutrophil elastase and MMP9 Adapted from Barnes (2008) Fibrosis (small airways) Alveolar wall destruction (emphysema) Mucus hypersecretion 30

31 Treatment of COPD Cigarette smoke and other irritants Antifibrotic therapy TGFß1 inhibitors FGF inhibitors Tryptase and PAR2 inhibitors Proteases (such as neutrophil elastase and MMP9 Adapted from Barnes (2008) Fibrosis (small airways) Alveolar wall destruction (emphysema) Mucus hypersecretion 31

32 Treatment of COPD Cigarette smoke and other irritants Proteases (such as neutrophil elastase and MMP9 Mucoregulators EGF-receptor-kinase inhibitors CAAC inhibitors Adapted from Barnes (2008) Fibrosis (small airways) Alveolar wall destruction (emphysema) Mucus hypersecretion 32

33 Treatment of COPD Cigarette smoke and other irritants Proteases (such as neutrophil elastase and MMP9 Alveolar repair Retinoids HGF Stem cells Adapted from Barnes (2008) Fibrosis (small airways) Alveolar wall destruction (emphysema) Mucus hypersecretion 33

34 Die E-Zigarette 34

35 Die E-Zigarette Tabelle 2 Schadstoffe im Rauch konventioneller Zigaretten im Vergleich zum Aerosol von E-Zigaretten (36) Substanz konventionelle Zigarette (μg im Hauptstromrauch) E-Zigarette ( μg in 15 Zügen) Formaldehyd 1,6-52 0,20-5,61 9 Acetaldehyd ,11-1, Acrolein 2,4-62 0,07-4,19 15 Toluol 8,3-70 0,02-0, N -Nitrosonornicotin 0,005-0,19 0, , mittleres Verhältnis (konventionelle versus E-Zigarette N -Nitrosonornicotin und 4-(methylnitrosoamino)-1-(3- pyridyl)-1-butanon 0,012-0,11 0, , Quelle: Deutsches Ärzteblatt; Quelle: Deutsches Ärzteblatt; 2014

36 Die E-Zigarette Kernaussagen Dampf von E-Zigaretten weist eine deutlich geringere Toxizität als konventioneller Tabakrauch auf. E-Zigaretten haben mit und ohne Nikotin das Potenzial, den Suchtdruck (Craving) nach konventionellen Zigaretten zu reduzieren. Die Aufnahme von Nikotin durch aktuell erhältliche E-Zigaretten ähnelt eher der klassischer Nikotinersatzpräparate als der konventioneller Zigaretten. E-Zigaretten mit und ohne Nikotin haben im Prinzip das Potenzial, ein Hilfsmittel zur Tabakentwöhnung (möglicherweise primär in Subgruppen) zu sein. E-Zigaretten können geringgradige akute Effekte auf physiologische Messgrößen ausüben, deren klinische Relevanz zwar fraglich ist, die aber dennoch im Hinblick auf ihre Konsequenzen in einzelnen empfindlichen Individuen geklärt werden sollten. Quelle: Deutsches Ärzteblatt;

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