Psychopharmakotherapie bei stationären internistischen Patienten einer Universitätsklinik: Eine retrospektive Analyse

Transkript

1 Psychopharmakotherapie bei stationären internistischen Patienten einer Universitätsklinik: Eine retrospektive Analyse Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades doctor medicinae (Dr. med.) vorgelegt dem Rat der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Schiller-Universität Jena von René Jürgen Nobis geboren am in Karl-Marx-Stadt (jetzt Chemnitz)

2 Gutachter: 1. Herr Prof. Dr. med. Gunter Wolf, MHBA, Jena 2. Herr Prof. Dr. med. Karl-Jürgen Bär, Jena 3. Herr Prof. Dr. med. Thomas Kraus, Engelthal Tag der öffentlichen Verteidigung:

3 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis... VI Zusammenfassung Einleitung Fragestellung Patienten und Methoden Untersuchte Daten und Patientenkollektive Auswertung und Darstellung der Befunde Ergebnisse Verordnete Psychopharmaka Antidepressiva Neuroleptika Hypnotika/Sedativa Anxiolytika Antidementiva Phasenprophylaktika Entwöhnungsmittel Dosierungen Antidepressiva Neuroleptika Hypnotika/Sedativa Anxiolytika Antidementiva Phasenprophylaktika Entwöhnungsmittel Untersuchte Patientenkollektive Kontrollgruppe Psychopharmakagruppe Vergleich beider Gruppen Weitere Ergebnisse der Psychopharmakagruppe III

4 Inhaltsverzeichnis 4.4 Ergebnisse bei speziellen Wirkstoffgruppen SSRI NaSSA TZA SSNRI Atypische Neuroleptika Niedrigpotente Neuroleptika Benzodiazepinrezeptoragonisten Diskussion Limitationen der Studie Psychopharmakaverordnungen Antidepressiva Neuroleptika Benzodiazepinrezeptoragonisten Altersstruktur Antidepressiva Neuroleptika Benzodiazepinrezeptoragonisten Geschlechtsspezifische Aspekte Antidepressiva Neuroleptika Benzodiazepinrezeptoragonisten Kardiovaskuläre Nebenwirkungen Blutdruckveränderungen Antidepressiva Neuroleptika EKG-Veränderungen Antidepressiva Neuroleptika Benzodiazepinrezeptoragonisten Metabolische Nebenwirkungen Antidepressiva IV

5 Inhaltsverzeichnis Neuroleptika Benzodiazepinrezeptoragonisten Hämatologische Nebenwirkungen Leukozyten Hämoglobin Konsiliarpsychiatrische Mitbetreuung Schlussfolgerungen Literaturverzeichnis Anhang Danksagung Ehrenwörtliche Erklärung V

6 Abkürzungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis ACh Acetylcholin AD Antidepressiva ADHS Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung AOK Allgemeine Ortskrankenkasse ATC Anatomisch-Therapeutisch-Chemische Klassifikation für Arzneimittelwirkstoffe AtNL Atypische Neuroleptika BMI Body Mass Index BtMVV Betäubungsmittelverschreibungsverordnung BZD Benzodiazepine BZDRA Benzodiazepinrezeptoragonisten CERT Center for Education and Research on Therapeutics DDD defined daily dose D. m. Diabetes mellitus ECG electrocardiogram EKG Elektrokardiogramm GABA gamma-aminobutyric acid GKV Gesetzliche Krankenversicherung H 1 -Rezeptor Histaminerger Rezeptor Typ 1 Hb Hämoglobin HbA 1c Hämoglobin A 1c, glykiertes Hämoglobin ICD-10 International Classification of Diseases, 10th revision KHK Koronare Herzkrankheit KIM III Klinik für Innere Medizin III Leu Leukozyten LMU Ludwig-Maximilians-Universität München MAO-A Monoaminoxidase Typ A MIND-IT Myocardial INfarction and Depression-Intervention Trial n Fallzahl VI

7 Abkürzungsverzeichnis NaSSA Noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva NMDA N-Methyl-D-Aspartat NpNL Niedrigpotente Neuroleptika RR dia Diastolischer Blutdruck RR sys Systolischer Blutdruck SGA second generation antipsychotics SNDRI Selektiver Noradrenalin-Dopamin-Reuptake-Inhibitor SNRI Selektiver Noradrenalin-Reuptake-Inhibitor SPSS Statistical Package for Social Sciences SSNRI Selektiver Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Inhibitor SSRI Selektiver Serotonin-Reuptake-Inhibitor TdP Torsades de Pointes TZA Trizyklische Antidepressiva QT-Zeit Absolute Zeit vom Beginn der Q-Zacke bis zum Ende der T- Welle im EKG, syn. QT-Intervall QTc-Zeit Frequenzkorrigierte QT-Zeit, syn. QTc-Intervall WHO world health organization WidO Wissenschaftliches Institut der AOK ZNS Zentrales Nervensystem VII

8 Zusammenfassung Zusammenfassung HINTERGRUND: Die Therapie mit Psychopharmaka ist aus dem klinischen Alltag kaum mehr wegzudenken. Sowohl im hausärztlichen Bereich als auch in der stationären Krankenbehandlung erfolgt eine breite und auch oftmals unkritische Verordnung psychotroper Substanzen. Relativ selten wird die Indikation primär durch einen Psychiater oder Nervenarzt gestellt. Ziel der Arbeit war daher, den Gebrauch von Psychopharmaka bei stationären Patienten einer großen internistischen Universitätsklinik systematisch zu analysieren. METHODEN: In allen Entlassungsbriefen der Klinik für Innere Medizin III des Universitätsklinikums Jena (mit den Bereichen Nephrologie, Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen, Rheumatologie und Osteologie; insgesamt 85 stationäre Betten) aus dem Jahr 2010 wurde retrospektiv die Psychopharmakaverordnung analysiert. Neben den Patientencharakteristika wurden verordnete Psychopharmaka, psychiatrische Diagnosen und konsiliarpsychiatrische Mitbehandlung sowie Blutdruck-, Blutbild-, Stoffwechselund EKG-Parameter erhoben und mit einer Kontrollgruppe verglichen. ERGEBNISSE: Insgesamt wurden in diesem Zeitraum in der Klinik 3009 Patientenfälle stationär behandelt. Dies entspricht 2160 verschiedenen Patienten (54,5 % weiblich, 45,5 % männlich). Die Kontrollgruppe (ohne Psychopharmakotherapie) umfasste 1789, die Psychopharmakagruppe 371 Patienten. Bei 17,2 % (hiervon: 63,6 % weiblich, 36,4 % männlich) fand sich im Entlassungsbrief die Empfehlung zur Psychopharmakotherapie. Der überwiegende Anteil der Patienten wurde mit nur einem Psychopharmakon behandelt. Patienten der Psychopharmakagruppe waren im Mittel signifikant älter und signifikant häufiger weiblich als jene der Kontrollgruppe. Wichtigste Medikamentengruppe waren die Antidepressiva, speziell die selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer, der Wirkstoff Mirtazapin sowie die trizyklischen Antidepressiva. Teilweise in relativ niedrigen Dosierungen wurden 1

9 Zusammenfassung Antidepressiva möglicherweise primär zur Behandlung neuropathischer Schmerzen eingesetzt. Adipöse Patienten und Diabetiker fanden sich in der Psychopharmakagruppe signifikant häufiger, ebenso Patienten mit Kachexie. Insbesondere Patienten mit Therapie durch atypische Neuroleptika, SSRI, SSNRI und NaSSA wiesen eine signifikant erhöhte Diabetesprävalenz auf. Die HbA 1c -Werte von Patienten mit manifestem Diabetes waren jedoch nicht schlechter unter der Therapie mit Psychopharmaka. Patienten mit NaSSA, SSNRI, SSRI oder TZA waren signifikant häufiger adipös als solche ohne Psychopharmakotherapie. Hohe Anteile kachektischer Patienten gab es in den Subgruppen der Benzodiazepinrezeptoragonisten, Neuroleptika und SSNRI. Signifikante Erhöhungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks ließen sich unter der Therapie mit SSNRI nachweisen. Die ausgeprägtesten QT- Zeitverlängerungen kamen unter Neuroleptika, SSRI und TZA zustande. Der kardiale Zustand der Patienten, charakterisiert durch definierte EKG- Veränderungen, war unter Neuroleptika am schlechtesten. Bei 44,5 % der Patienten konnte keine primäre psychiatrische Diagnose eruiert werden und nur in 14,6 % der Fälle wurde ein psychiatrischer Konsiliarius hinzugezogen. Relativ häufig fand sich eine Therapie mit Benzodiazepinrezeptoragonisten bzw. Benzodiazepinen in der Entlassungsmedikation (ca. 10% aller Patienten). SCHLUSSFOLGERUNGEN: Die Indikation zur Psychopharmakotherapie konnte im Einzelfall nicht konkret analysiert werden. Dennoch scheint eine Therapie mit niedrig dosierten Antidepressiva zur Schmerzbehandlung möglicherweise eine der häufigsten Indikationen gewesen zu sein. Auch Verhaltensauffälligkeiten bei Demenzpatienten wurden eventuell mit Psychopharmaka behandelt. Benzodiazepine in der Entlassungsmedikation sollten aufgrund des hohen Suchtpotentials sehr kritisch hinterfragt werden. Eine engere interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Internisten und Psychiatern erscheint notwendig, um die Psychopharmakotherapie von älteren, oft multimorbiden internistischen Patienten zu optimieren. 2

10 Einleitung 1 Einleitung Psychische Störungen gehören zu den häufigsten Krankheiten überhaupt. In Deutschland beträgt die Lebenszeitprävalenz ca. 43 % (Lieb et al. 2008). Die am häufigsten genutzte Therapieoption bei solchen Erkrankungen ist die Psychopharmakotherapie. Sie tangiert die meisten medizinischen Fachrichtungen und ist weder aus dem klinischen Alltag im Krankenhaus, noch aus der hausärztlichen Praxis wegzudenken. Nach dem jährlich erscheinenden Arzneimittelreport des WidO (Schwabe und Paffrath 2011) und ähnlichen Erhebungen (Glaeske und Schicktanz 2011) zählen Psychopharmaka zu den am häufigsten verordneten Medikamenten überhaupt. Beispielsweise werden 37,9 % der affektiven Störungen ausschließlich medikamentös behandelt (Alonso et al. 2004), eine Kombination von Pharmako- und Psychotherapie betrifft in dieser Studie 33,1 %. Dies zeigt, dass fast drei Viertel dieser Patienten zumindest begleitend psychopharmakologisch behandelt werden. In Verbindung mit der hohen Prävalenz psychischer Erkrankungen unterstreicht die häufige Verordnung psychotroper Substanzen die Relevanz der Thematik. Die Einteilung psychischer Störungen erfolgt im Kapitel V (F) der ICD-10 in zehn diagnostische Hauptgruppen (F0 - F9). Sie sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1: F0 F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 Diagnostische Hauptgruppen nach ICD-10; modifiziert nach Dilling et al Organische einschließlich somatischer psychischer Störungen Psychische und Verhaltensstörungen durch psychotrope Substanzen Schizophrenie, schizotype und wahnhafte Störung Affektive Störungen (Depression, Manie, bipolare Störung) Neurotische, Belastungs- und somatoforme Störungen Verhaltensauffälligkeiten in Verbindung mit körperlichen Störungen oder Faktoren Persönlichkeitsstörungen Intelligenzminderung Entwicklungsstörungen Verhaltens- und emotionale Störungen mit Beginn in der Kindheit und Jugend 3

11 Einleitung Zahlreiche Studien befassten sich bereits mit der Prävalenz psychiatrischer Krankheitsbilder, sowohl in der Allgemeinbevölkerung, als auch im Kontext der stationären Krankenversorgung in der somatischen Medizin. Anhand von Metaanalysen zeigte sich, dass in der Gesamtpopulation in Deutschland Störungen aus der Hauptgruppe F4, insbesondere Angsterkrankungen offenbar am häufigsten vorkommen. Affektive Störungen (F3) mit vorrangig depressiver Ausprägung folgen danach (Jacobi 2009). Die 12-Monats-Prävalenz einer psychischen Störung, gleich welcher Kategorie, bezifferte diese Untersuchung auf 27 %. Auf somatischen Krankenhausstationen scheinen psychische Erkrankungen ebenfalls eine bedeutende Rolle zu spielen, was auf die wechselseitige Beziehung von körperlicher und psychischer Morbidität zurückzuführen ist (Friederich et al. 2002, Diefenbacher 2002). Verschiedene Untersuchungen zeigten diesbezüglich eine Prävalenz psychischer Störungen von über 30 %, wobei insbesondere ältere Menschen betroffen waren. Demenzielle Syndrome und Depressionen waren dabei am häufigsten (Friederich et al. 2002, Wancata et al. 2000). Therapeutisch wurde damals vorrangig auf Anxiolytika zurückgegriffen, die einen Großteil (ca. 42 %) der verordneten Psychopharmaka ausmachten. In rund 25 % der Fälle wurden Neuroleptika verschrieben und zu ca. 15 % Antidepressiva. Auf den Empfehlungen eines psychiatrischen Konsiliarius beruhte dabei etwa jede vierte Verordnung (Wancata et al. 2000). Dennoch vollzieht sich auf dem Gebiet der Psychopharmakotherapie seit einigen Jahren ein Wechsel der Verordnungsgewohnheiten im Sinne eines Rückgangs von Benzodiazepinverordnungen und ansteigenden Verschreibungsraten von Antidepressiva (Lohse und Müller-Oerlinghausen 2011a, 2011b), sodass aktuell durchaus eine andere Situation vorliegen dürfte. Die Relevanz psychopharmakologischer Behandlung scheint vor diesem Hintergrund unbestritten. Es existiert ein außerordentlich breites Spektrum an psychotropen Wirkstoffen für die unterschiedlichsten psychiatrischen und anderen Indikationen. Psychopharmaka im engeren Sinne werden nach Laux (2010) in folgende große Gruppen eingeteilt: 4

12 Einleitung Antidepressiva Es handelt sich um eine große, chemisch und pharmakologisch äußerst heterogene Gruppe von Wirkstoffen, die je nach Wirkmechanismus in verschiedene Substanzklassen eingeteilt werden. Vor allem die Selektivität für die Neurotransmitter Serotonin, Noradrenalin und Dopamin bzw. deren Rezeptoren spielt eine Rolle. Folgende Wirkstoffgruppen werden unterschieden: - trizyklische Antidepressiva (TZA), z. B. Amitriptylin, Trimipramin, Doxepin - selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI), z. B. Citalopram, Escitalopram, Sertralin, Fluoxetin - selektive Serotonin-Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (SSNRI), z. B. Venlafaxin, Duloxetin - noradrenerge/spezifisch serotonerge Antidepressiva (NaSSA), z. B. Mirtazapin - selektive Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (SNRI), z. B. Reboxetin - Monoaminoxidase-A-Hemmer, z. B. Moclobemid - selektive Noradrenalin-Dopaminwiederaufnahmehemmer (SNDRI), z. B. Bupropion - Melatoninrezeptoragonist Agomelatin. Im ZNS sollen durch Antidepressiva Antrieb und Stimmung moduliert bzw. normalisiert werden. Jedoch gibt es zwischen den einzelnen Substanzen erhebliche Unterschiede, sodass der zur jeweiligen Symptomatik des einzelnen Patienten passende Wirkstoff Mittel der Wahl sein sollte. Seit 1994 ist die Verordnungshäufigkeit von Antidepressiva auf mehr als das Vierfache angestiegen. Das Indikationsspektrum ist ausgesprochen breit und ständige Erweiterungen wie z. B. Angsterkrankungen, Schlaf-, Ess- und Zwangsstörungen kommen hinzu. Dabei spielt der Off-Label-Use eine Rolle. Das bedeutet, dass Wirkstoffe auch für solche Indikationen zum Einsatz kommen, für die formal keine Zulassung besteht. Die wenigsten Substanzen 5

13 Einleitung sind für sämtliche Einsatzgebiete, bei denen sie wirksam sind, auch zugelassen. Pharmakoepidemiologen schätzen den Einsatz von Psychopharmaka auch von Antidepressiva außerhalb zugelassener Indikationen als regelhaftes Geschehen ein (Fritze 2006). Neuroleptika, syn. Antipsychotika Das Wirkspektrum dieser Gruppe von Psychopharmaka bezieht sich auf psychotische Erkrankungen im weitesten Sinne. Sie werden zur Therapie von Erregungszuständen, affektiven Spannungen sowie von Denk-, Verhaltens-, Wahrnehmungs- und Ich-Störungen eingesetzt. Klinisch sinnvoll ist die Einteilung der Neuroleptika nach der neuroleptischen Potenz in - hochpotente Neuroleptika, z. B. Haloperidol, Flupentixol, Fluphenazin, Olanzapin, Risperidon - mittelpotente Neuroleptika, z. B. Amisulprid, Clozapin, Quetiapin - niedrigpotente Neuroleptika, z. B. Pipamperon, Promethazin, Melperon. Außerdem hat sich die Klassifikation in typische und atypische Neuroleptika bewährt: - Typika (syn. konventionelle oder klassische Neuroleptika), z. B. Haloperidol, Flupentixol, Chlorprothixen. - Atypika (syn. Second Generation Antipsychotics, SGA), z. B. Olanzapin, Risperidon, Amisulprid, Quetiapin. In Bezug auf die Indikationsstellung der Therapie sind Erweiterungen festzustellen. So zählen neben den schizophrenen und anderen psychotischen Erkrankungen auch bipolare Störungen und Erregungszustände zu den Einsatzgebieten. Der Off-Label-Use ist hier ebenfalls relevant: Die neueren Substanzen sind offiziell nur für relativ eng gefasste Indikationen zugelassen. Wirksamkeit und Unbedenklichkeit müssen dabei für jedes Einsatzgebiet in Zulassungsstudien nachgewiesen werden. Dies war bei den älteren Wirkstoffen nicht in diesem Umfang der Fall. Deshalb erscheint das Spektrum an 6

14 Einleitung Indikationen hier weitaus großzügiger formuliert. In praxi gilt aber, wie auch bei den Antidepressiva, dass die einzelnen Substanzen längst nicht für alle Indikationen zugelassen sind, für die ein Einsatz möglich und auch sinnvoll wäre (Fritze 2006). Auf die atypischen Neuroleptika entfällt seit einigen Jahren das Gros der Antipsychotikaverordnungen (Lohse und Müller-Oerlinghausen 2011b). Dennoch wurde bislang keine generell bessere Wirksamkeit im Vergleich zu den konventionellen Antipsychotika überzeugend in klinischen Studien nachgewiesen (Kahn et al. 2008). In einer Metaanalyse konnte gezeigt werden, dass lediglich die Substanzen Amisulprid, Clozapin, Olanzapin und Risperidon einen signifikanten Vorteil gegenüber den älteren Typika, wie z. B. Haloperidol haben (Leucht et al. 2009). Insbesondere niedrigpotente Neuroleptika wie Pipamperon und Promethazin werden zunehmend in der Geriatrie bei Erregungszuständen eingesetzt. Vor einer Nutzung im Sinne von Tranquillanzien wird allerdings aufgrund der erheblichen Nebenwirkungen nachdrücklich gewarnt (Lohse und Müller- Oerlinghausen 2011b). Phasenprophylaktika, syn. Stimmungsstabilisierer Diese auch als mood stabilizer bezeichneten Substanzen werden zur Behandlung und Prophylaxe manischer bzw. depressiver Episoden insbesondere bei bipolarer affektiver Störung eingesetzt. Es handelt sich um - Lithium - Antikonvulsiva, z. B. Carbamazepin, Valproat, Lamotrigin - atypische Neuroleptika, z. B. Quetiapin, Olanzapin, Aripiprazol. Letztere sind ebenfalls für die Akuttherapie und Rezidivprophylaxe bei akuten Manien und schizoaffektiven Störungen zugelassen (Assion 2007, Calabrese et al. 2005). Für Lithium ist ein suizidpräventiver Effekt im Vergleich zu Valproat belegt (Goodwin et al. 2003). Eine bessere Wirksamkeit der Phasenprophylaktika aus 7

15 Einleitung der Gruppe der Antiepileptika gegenüber Lithium ist nicht ausreichend nachgewiesen (Macritchie et al. 2001). Hypnotika, syn. Sedativa Da prinzipiell jedes schlaferzeugende Arzneimittel als Hypnotikum bezeichnet werden kann (Woodward 1999), erfasst die Klassifikation (Laux 2010) Hypnotika im engeren Sinne: - Benzodiazepine, z. B. Nitrazepam, Flunitrazepam - Benzodiazepinrezeptoragonisten (Non-Benzodiazepin-Hypnotika, syn. Z- drugs), z. B. Zolpidem, Zopiclon, Zaleplon - niedrigpotente Neuroleptika, z. B. Pipamperon - sedierende Antidepressiva in angepasster Dosierung, z. B. Amitriptylin - Antihistaminika, z. B. Hydroxyzin, Doxylamin - Melatonin Anxiolytika, syn. Tranquillanzien Tranquillanzien wirken beruhigend, angstlösend und entspannend. Eine exakte Abgrenzung von den Hypnotika ist nicht immer möglich. Im Wesentlichen werden folgende Substanzklassen unterschieden (Laux 2010): - Benzodiazepine, z. B. Lorazepam, Diazepam, Clobazam - niedrig dosierte bzw. niedrigpotente Neuroleptika; die Dosis liegt unter der neuroleptischen Schwelle; z. B. Risperidon, Quetiapin, Pipamperon - Opipramol - chemisch andersartige Tranquillanzien, z. B. Buspiron, Pregabalin. Die Verordnungshäufigkeiten der ehemals führenden Benzodiazepine sind seit Jahren rückläufig, da Unruhe- und Angstzustände auch mit Neuroleptika oder Antidepressiva behandelbar sind und insbesondere Benzodiazepine ein hohes Abhängigkeitspotential aufweisen (Lohse und Müller-Oerlinghausen 2011b). 8

16 Einleitung Antidementiva Medikamente, deren Einsatz die Verbesserung kognitiver Funktionen insbesondere bei demenziellen Erkrankungen und chronischen hirnorganischen Psychosyndromen im Rahmen zerebraler Abbauprozesse zum Ziel hat, werden als Antidementiva bezeichnet (Förstl 2003). Man unterscheidet - Cholinesteraseinhibitoren, z. B. Donepezil, Galantamin, Rivastigmin - NMDA-Rezeptorantagonist Memantine - sog. klassische Nootropika, eine heterogene Gruppe u. a. aus Secale- Alkaloidderivaten (z. B. Dihydroergotoxin), dem Kalziumkanalblocker Nimodipin, dem Phytopharmakon Gingko biloba sowie der Substanz Piracetam. Die Mechanismen der antidementiven Wirkung sind nicht in jedem Fall geklärt und die Wirksamkeit ist insgesamt sehr umstritten. Für die klassischen Nootropika besteht daher keine Indikation mehr in der Psychopharmakotherapie (Kessler et al. 2003, Benkert und Hippius 2013). Cholinesterasehemmer und Memantine nehmen an Bedeutung zu. Dennoch scheint offensichtlich eine Unterversorgung zu bestehen: Für die schätzungsweise Alzheimer-Patienten in Deutschland ergibt sich eine Versorgungsquote mit antidementiven Medikamenten von etwa 33 % (Fritze 2011). Psychostimulanzien Diese Gruppe von Arzneimitteln wird zur Therapie der Narkolepsie und der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) eingesetzt. Als indirekte Sympathomimetika setzen Methylphenidat und Pemolin Katecholamine frei. Atomoxetin fungiert als selektiver Noradrenalin-Reuptake-Inhibitor. Modafinil blockiert GABAerge Transmittersysteme und wirkt auf diese Weise aktivierend (Laux 2010). Bedeutendstes Psychostimulans zur Therapie der ADHS bei Kindern ist nach wie vor Methylphenidat, es unterliegt der BtMVV (Jans und Warnke 2010). Der Einsatz bei Erwachsenen ist nur zulässig, wenn eine ADHS-Erkrankung schon 9

17 Einleitung seit dem Kindesalter dokumentiert ist (Benkert und Hippius 2013). Als Mittel zur Leistungssteigerung bergen die Psychostimulanzien ein hohes Missbrauchspotential. Speziell Methylphenidat findet diesbezüglich weite Verbreitung (Maher 2008, Livio et al. 2009). Entzugs- und Entwöhnungsmittel Es stehen Substanzen zur Therapie der Alkohol-, Nikotin- und Opiatabhängigkeit zur Verfügung (Laux 2010). Bei Alkoholabhängigkeit können - im akuten Entzug die GABA- und glycinerg wirksame Substanz Clomethiazol, - zur Langzeitprophylaxe das Anti-Craving-Mittel Acamprosat oder der Aldehyddehydrogenasehemmer Disulfiram eingesetzt werden. Zur Reduktion sympathoadrenerger Überaktivität bei akuten Alkohol- oder Opiat-Entzugssyndromen wird der Alpha-2-Rezeptorantagonist Clonidin gegeben. Bei Opiatabhängigkeit kann substituiert werden mit - dem partiellen Opioidrezeptoragonisten und -antagonisten Buprenorphin - dem Antagonisten Naltrexon - dem synthetischen Morphinanalgetikum Methadon. Zur Therapie der Nikotinabhängigkeit sind Vareniclin als partieller Nikotinrezeptoragonist und -antagonist sowie Bupropion, eigentlich ein Antidepressivum (SNDRI) und Inhibitor nikotinerger Acetylcholinrezeptoren, zugelassen. Gründe für den Off-Label-Use Die Grenzen zwischen den Psychopharmakagruppen können fließend sein. Außerdem ergeben sich durch dosisabhängige Verwendung unterschiedliche Indikationen für denselben Wirkstoff. Hinzu kommt die nichtpsychiatrische 10

18 Einleitung Anwendung, z. B. zur Schmerztherapie, Antiemese oder Behandlung hyperkinetischer Syndrome. Für den weit verbreiteten Off-Label-Use gilt Folgendes: In der Psychopharmakotherapie werden häufig komplexe psychopathologische Symptomkonstellationen behandelt; die Indikationsstellung erfolgt also auf syndromaler Ebene. Nicht immer scheint es dabei möglich zu sein, einer einzelnen, eng gefassten Indikation zu entsprechen. Abweichungen des zu therapierenden Syndroms von der eigentlichen Krankheitsdiagnose bedingen z. T. den Einsatz von Medikamenten, die zwar symptomorientiert Mittel der Wahl wären, dafür aber eigentlich keine Zulassung besitzen. Ein solches Vorgehen ist zwar nicht unumstritten, vielfach aber durchaus begründbar (Fritze 2006, Luft 1999). 11

19 Fragestellung 2 Fragestellung Den Erhebungen der Krankenkassen zufolge erhalten häufig ältere Patientinnen eine Psychopharmakotherapie (Coca und Nink 2011, Glaeske und Schicktanz 2011). Die Verordnungsstruktur der einzelnen Substanzklassen hat sich in den letzten Jahren verändert. Der relative Anteil von Tranquillanzien ist rückläufig, während Antidepressiva vermehrt rezeptiert werden (Lohse und Müller-Oerlinghausen 2011a, 2011b). Dennoch entsteht bisweilen der Eindruck, dass die Indikation einer psychopharmakologischen Therapie nicht in jedem Falle hinreichend gesichert sein könnte, sondern vielmehr subjektive ärztliche Beweggründe zur Verschreibung eines psychotropen Medikaments führen; denn neben primär fachkompetenten Psychiatern und Nervenärzten werden Psychopharmaka seit langem auch von Internisten und Hausärzten verordnet (Relke 1972, von Ferber et al. 1990). Ob ein Medikament notwendig ist oder nicht, sollte jedoch klar definiert sein. Einerseits haben Substanzen der einzelnen Gruppen von Psychopharmaka nicht selten eine Vielzahl möglicher Nebenwirkungen und Interaktionsrisiken, andererseits finden sich sowohl bei der hausärztlichen Klientel als auch bei Patienten einer internistischen Klinik oftmals multiple Komorbiditäten, hohes Alter und Polypharmazie. Dies kann bei zusätzlicher Gabe von Psychopharmaka schwerwiegende Probleme nach sich ziehen (Adler 2003, Burkhardt und Wehling 2010, Cordes et al. 2012). Obwohl selbstverständlich auch internistische Patienten unter primär psychiatrischen Erkrankungen leiden können, die eine medikamentöse Therapie notwendig machen (Hegerl et al. 2012), werden Psychopharmaka möglicherweise oftmals aus anderer Indikation (neuropathischer Schmerz, Regulation des Tag-Nacht-Rhythmus) verordnet (Rainer und Krüger-Rainer 2011, Sommer et al. 2008). Es finden sich bisher nur wenige empirische Daten, wie häufig Psychopharmaka bei stationären internistischen Patienten als 12

20 Fragestellung Entlassungsmedikation verordnet werden. Deshalb wurde die vorliegende Erhebung durchgeführt. Diese Arbeit befasst sich mit folgenden Fragen: - Welche Psychopharmaka werden Patienten des untersuchten Kollektivs verordnet, in welcher Häufigkeit und Dosis? - Welche klinischen Charakteristika zeichnen Patienten aus, die Psychopharmaka einnehmen? - Welchen Einfluss haben die verabreichten Medikamente auf Parameter, mit denen wichtige Nebenwirkungen erfasst werden können, z. B. Stoffwechsellage, Blutdruck, EKG-Veränderungen und Blutbild? Gibt es diesbezüglich Unterschiede zwischen Psychopharmakapatienten und Nicht-Psychopharmakapatienten? - Unter welchen psychischen Erkrankungen leiden diese Patienten, sodass eine Therapie mit einem oder mehreren Psychopharmaka erforderlich ist? - Wurde bei der Verordnung im stationären Bereich ein psychiatrischer Konsiliarius hinzugezogen? 13

21 Patienten und Methoden 3 Patienten und Methoden 3.1 Untersuchte Daten und Patientenkollektive Es handelt sich bei der Untersuchung um eine retrospektive Querschnittsstudie an der Klinik für Innere Medizin III (KIM III) des Universitätsklinikums Jena. Die KIM III umfasst insgesamt 85 stationäre Betten in den Funktionsbereichen Nephrologie (27 Betten), Rheumatologie und Osteologie (31 Betten) sowie Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen (27 Betten). In der Regel erfolgt die Aufnahme auf Station nach Zuweisung von niedergelassenen Ärzten bzw. durch die jeweilige Fachambulanz im Hause. Etwa 5-10 % der Patienten werden über die Zentrale Notaufnahme eingewiesen, was insbesondere allgemeininternistische Aufnahmeindikationen (Infektionen, unklares Fieber, Pneumonien, Thrombosen, Embolien, KHK, Herzinsuffizienz, Synkopen, Schlaganfälle, unklare abdominale Beschwerden etc.) betrifft. In den letzten Jahren wurden in der KIM III pro Jahr mehr als 3000 Patienten stationär betreut. Für die vorliegende Analyse wurden exemplarisch für das Jahr 2010 retrospektiv alle Arztbriefe systematisch auf Psychopharmaka in der Entlassungsmedikation geprüft. Jeder Patient wurde, auch bei mehreren stationären Aufenthalten, mit den jeweils letzten Daten registriert. Bei Aufenthalt auf verschiedenen Stationen der Klinik wurde ebenfalls die letzte stationäre Behandlung berücksichtigt. Es erfolgte also lediglich die einmalige Erfassung desselben Patienten. Somit wurde die Unabhängigkeit der Stichproben gewahrt. Mit Psychopharmaka behandelte Patienten wurden der Psychopharmakagruppe zugeordnet, alle übrigen der Kontrollgruppe. Von den Patienten beider Gruppen wurden folgende Parameter erhoben: - Alter sowie die Zuordnung zu einer Altersklasse - Geschlecht 14

22 Patienten und Methoden - systolischer und diastolischer Blutdruck in mmhg - Blutbild: Hämoglobin und Leukozyten in mmol/l bzw. Gpt/l - HbA 1c -Wert bei Patienten mit Diabetes mellitus in % - dokumentierte Erkrankung an Diabetes mellitus (Typ 1 oder Typ 2 bzw. sonstiger Diabetes mellitus) - Ernährungszustand (BMI < 18 kachektisch, 18 BMI 30 normosom, BMI > 30 adipös). Außerdem wurde am jeweils aktuellsten 12-Kanal-Elektrokardiogramm der simplified ECG score (Tan et al. 2009) in modifizierter Form erhoben. So wurde das Item der Links- bzw. Rechtsherzhypertrophie aus Praktikabilitätsgründen mittels des gängigen Sokolow-Lyon-Index (Herold 2010) bewertet und nicht, wie von den Autoren der genannten Arbeit, durch Erhebung der Romhilt-Estes- Kriterien. Weitere Bestandteile des Score waren Blockbilder, überdrehte Lagetypen, Hypertrophiezeichen, Q-Zacken, ST-Streckensenkungen, Vorhofflimmern und verlängertes QTc-Intervall. Die QT-Zeit wurde manuell ausgemessen und daraus mit Hilfe der Bazett-Formel (Bazett 1920) die frequenzkorrigierte QT-Zeit (QTc) berechnet. Im Übrigen wurde im Entlassungsbrief nach psychiatrischen Diagnosen gesucht und die jeweils führende einer der diagnostischen Hauptgruppen im Kapitel V der ICD-10 zugeordnet. Im Falle einer konsiliarpsychiatrischen Mitbetreuung wurde diese ebenfalls dokumentiert. Fehlende Werte für einzelne Parameter wurden als solche kenntlich gemacht und konnten dementsprechend keinen Eingang in die Berechnungen finden. 3.2 Auswertung und Darstellung der Befunde Zunächst erfolgte die Auswertung der verordneten Psychopharmaka. Jede Substanz wurde der entsprechenden, insbesondere chemischen, Wirkstoffgruppe zugeordnet. Außerdem erfolgte die Einordnung in eine von 15

23 Patienten und Methoden sieben aus therapeutischer Sicht gebräuchliche psychopharmakologische Obergruppen. Die Häufigkeiten wurden berechnet. Die Dosierung wurde ebenfalls erfasst, anhand des ATC-Index die entsprechenden definierten Tagesdosen (DDD) ermittelt und die verordneten Dosen dazu ins Verhältnis gesetzt. Des Weiteren wurden die beiden Gruppen einer vergleichenden Betrachtung in Bezug auf Alters- und Geschlechtszusammensetzung, Ernährungszustand und Diabetes-mellitus-Status zugeführt. Darüber hinaus wurden die Werte von Hämoglobin und Leukozyten im kleinen Blutbild, der HbA 1c -Wert sowie der systolische und diastolische Blutdruck erhoben und verglichen. Elektrokardiographische Parameter wurden ausschließlich in der Psychopharmakagruppe erhoben. Der Vergleich der QTc-Werte erfolgte mit Normwerten (Beckh 2007). In jener Studie der LMU München galten Vorhofflimmern, Links- bzw. Rechtsschenkelblock, Tachykardien über 100/min sowie Schrittmacher als Ausschlusskriterien. Analog dazu wurden EKGs von Patienten aus der Psychopharmakagruppe bei Vorliegen dieser elektrokardiographischen Phänomene aus den QTc-Analysen ausgeschlossen. Die gleichen Untersuchungen wurden für die einzelnen Wirkstoffgruppen der Psychopharmaka durchgeführt, wobei die Prüfung auf signifikante Unterschiede lediglich bei ausreichender Fallzahl entsprechender Verordnungen, d.h. bei den häufig rezeptierten Substanzgruppen, sinnvoll erschien. Die statistische Analyse erfolgte mit der Software IBM SPSS Statistics Version 20 für Windows. Neben Methoden der deskriptiven Statistik wurden als statistische Verfahren der T-Test sowie der Mann-Whitney-U-Test verwendet. Metrische Messgrößen wurden mit dem Kolmogorov-Smirnov-Test auf Normalverteilung überprüft. Im Falle der Normalverteilung erfolgte eine statistische Analyse mit dem T-Test für unabhängige Stichproben, andernfalls mit dem Mann-Whitney-U-Test. Ordinal skalierte Variablen wurden hinsichtlich der Häufigkeitsverteilung mit dem Chi-Quadrat-Test untersucht. Ein p-wert 0,05 wurde jeweils als signifikant angesehen. 16

24 Ergebnisse 4 Ergebnisse 4.1 Verordnete Psychopharmaka Insgesamt wurden im analysierten Zeitraum in der Klinik 3009 Patientenfälle stationär behandelt. Aufgrund von Mehrfachaufenthalten entspricht dies 2160 Patienten (54,5 % weiblich, 45,5 % männlich). Von diesen wurde mit 371 Patienten ein Anteil von 17,2 % psychopharmakologisch behandelt. Die meisten von ihnen (78,2 %) wurden lediglich mit einer psychotropen Substanz therapiert, die übrigen mit mehreren (Abbildung 1). Somit ergaben sich 467 Datensätze. Die Therapie erfolgte am häufigsten mit Substanzen aus der Obergruppe der Antidepressiva (54,2 %), gefolgt von den Neuroleptika mit 25,9 % sowie Hypnotika und Sedativa (8,4 %). Anxiolytika und Antidementiva wurden mit 5,8 bzw. 4,3 % seltener verordnet, während Phasenprophylaktika und Entwöhnungsmittel nur eine untergeordnete Rolle zu spielen schienen (Abbildung 2). Die am häufigsten verordnete Einzelsubstanz war Mirtazapin mit 14,3 %. Es folgten Amitriptylin (8,6 %) und Risperidon (8,4 %). Tabelle 2 zeigt die Auflistung nach verordneten Einzelsubstanzen. In Tabelle 3 sind die Anteile der einzelnen Wirkstoffgruppen an den psychopharmakologischen Obergruppen dargestellt. 17

25 Ergebnisse ,2 18,3 3,0 0, Abbildung 1: Anzahl der gleichzeitig verordneten Psychopharmaka (Angaben in Prozent) , , ,4 5,8 4,3 1,3 0,2 Abbildung 2: Anteile der sieben definierten psychopharmakologischen Obergruppen (Angaben in Prozent). 18

26 Ergebnisse Tabelle 2: Einzelsubstanzen. Substanz n Prozent Substanz n Prozent Mirtazapin 67 14,3 Moclobemid 4 0,9 Amitriptylin 40 8,6 Piracetam 4 0,9 Risperidon 39 8,4 Valproat 4 0,9 Citalopram 30 6,4 Diazepam 3 0,6 Zopiclon 28 6,0 Donepezil 3 0,6 Quetiapin 20 4,3 Nitrazepam 3 0,6 Escitalopram 19 4,1 Sulpirid 3 0,6 Duloxetin 17 3,6 Aripiprazol 2 0,4 Melperon 16 3,4 Chlorprothixen 2 0,4 Opipramol 15 3,2 Clozapin 2 0,4 Venlafaxin 15 3,2 Galantamin 2 0,4 Sertralin 12 2,6 Hydroxyzin 2 0,4 Trimipramin 12 2,6 Levomepromazin 2 0,4 Pipamperon 10 2,1 Lithiumcarbonat 2 0,4 Doxepin 9 1,9 Maprotilin 2 0,4 Promethazin 9 1,9 Acamprosat 1 0,2 Olanzapin 8 1,7 Alprazolam 1 0,2 Fluoxetin 7 1,5 Amisulprid 1 0,2 Paroxetin 7 1,5 Bupropion 1 0,2 Rivastigmin 6 1,3 Buspiron 1 0,2 Agomelatin 5 1,1 Clomipramin 1 0,2 Haloperidol 5 1,1 Clonazepam 1 0,2 Memantine 5 1,1 Flunitrazepam 1 0,2 Reboxetin 5 1,1 Flupentixol 1 0,2 Zolpidem 5 1,1 Medazepam 1 0,2 Lorazepam 4 0,9 Oxazepam 1 0,2 Thioridazin 1 0,2 Gesamt ,0 19

27 Ergebnisse Tabelle 3: Anteile der Wirkstoffgruppen; Am häufigsten waren SSRI, NaSSA, TZA, SSNRI, atypische und niedrigpotente Neuroleptika sowie BZD- Rezeptoragonisten. Obergruppe Wirkstoffgruppe n Prozent SSRI 75 29,6 NaSSA 67 26,5 TZA 62 24,5 SSNRI 32 12,6 Antidepressiva Melatoninrezeptoragonist 5 2,0 SNRI 5 2,0 MAO-A-Hemmer 4 1,6 tetrazyklische AD 2 0,8 SNDRI 1 0,4 Gesamt ,0 atypische Neuroleptika 72 59,5 Neuroleptika niedrigpotente Neuroleptika 43 35,5 hochpotente konventionelle Neuroleptika 6 5,0 Gesamt ,0 BZD-Rezeptoragonisten 33 84,6 Hypnotika/Sedativa Benzodiazepine 4 10,3 Antihistaminika 2 5,1 Gesamt ,0 sonstige Anxiolytika 16 59,3 Anxiolytika Benzodiazepine 11 40,7 Gesamt ,0 ACh-Esterasehemmer 11 55,0 Antidementiva NMDA-Antagonist 5 25,0 Nootropika 4 20,0 Gesamt ,0 Phasenprophylaktika Phasenprophylaktika 6 100,0 Entwöhnungsmittel indirekter NMDA-Antagonist 1 100,0 20

28 Ergebnisse Antidepressiva Wichtigste Wirkstoffgruppe unter den Antidepressiva waren die SSRI, welche einen Anteil von 29,6 % einnahmen (Tabelle 3). Mirtazapin, einziger relevanter Vertreter der NaSSA, folgte mit 26,5 %. Rang drei belegten die TZA, welche 24,5 % der Antidepressiva ausmachten. Mit 12,6 % der Antidepressiva- Verordnungen rangierten die SSNRI weiter hinten, alle anderen Antidepressiva hatten lediglich marginale Bedeutung. SSRI Citalopram und Escitalopram machten zusammen knapp zwei Drittel der SSRI- Verordnungen aus. Weitere 16 % entfielen auf Sertralin, auf Paroxetin und Fluoxetin jeweils 9,3 %. TZA Amitriptylin war mit einem Anteil von 64,5 % das am häufigsten gebrauchte Trizyklikum. Trimipramin und Doxepin wurden bedeutend seltener verordnet (19,4 bzw. 14,5 %). SSNRI Mit 53,1 vs. 46,9 % bestand zwischen den beiden Substanzen dieser Wirkstoffgruppe, Duloxetin und Venlafaxin, ein nahezu ausgeglichenes Verordnungsverhältnis Neuroleptika Die atypischen Neuroleptika umfassten ca. 60 % dieser Obergruppe, die niedrigpotenten Neuroleptika 35,5 % (Tabelle 3). Die Therapie mit hochpotenten konventionellen Substanzen war mit 5,4 % von geringer Bedeutung. Atypische Neuroleptika Führend war Risperidon mit einem Anteil von 54,2 %, gefolgt von Quetiapin, welches 27,8 % des Gebrauchs an atypischen Neuroleptika ausmachte. 21

29 Ergebnisse Olanzapin belegte in dieser Wirkstoffgruppe mit 11,1 % Rang drei, während die restlichen Substanzen weitaus seltener zum Einsatz kamen. Niedrigpotente Neuroleptika Einen Großteil des Verordnungsvolumens teilten sich hierbei die Substanzen Melperon (37,2 %), Pipamperon (23,2 %) und Promethazin (20,9 %) Hypnotika/Sedativa Bedeutendste Wirkstoffgruppe waren die Benzodiazepinrezeptoragonisten. Sie umfassten 84,6 % der Schlafmittelverordnungen und verwiesen die Benzodiazepine mit 8,3 % auf Rang zwei. Zu 5,1 % wurden Antihistaminika eingesetzt (Tabelle 3). Benzodiazepinrezeptoragonisten Diese auch als Z-drugs bezeichnete Wirkstoffgruppe wurde durch die beiden Substanzen Zopiclon und Zolpidem vertreten. Vor allem Zopiclon spielte mit 84,8 vs. 15,2 % die wichtigere Rolle. Benzodiazepine Als Benzodiazepin-Hypnotikum wurde ganz überwiegend Nitrazepam eingesetzt, in geringerem Umfang auch Flunitrazepam. Antihistaminika Hydroxyzin wurde gelegentlich zur Sedation angewendet, war aber insgesamt eher unbedeutend Anxiolytika Das am häufigsten eingesetzte anxiolytisch wirkende Medikament war Opipramol mit 55,7 %. Dennoch spielten hier die Benzodiazepine keine geringe Rolle: Insbesondere Lorazepam und Diazepam machten zusammen 25,9 % aus. Hinzu kam eine Reihe weiterer verwandter Wirkstoffe wie Alprazolam, 22

30 Ergebnisse Medazepam und Oxazepam, welche aber weniger relevant waren. Der Gesamtanteil von Benzodiazepinpräparaten an den Anxiolytika betrug 40,7 %. Buspiron spielte so gut wie keine Rolle Antidementiva Als bedeutendste Antidementiva waren die Acetylcholinesterasehemmer zu betrachten (Tabelle 3). Auf sie entfielen 55 % der Verordnungen dieser Gruppe. Rivastigmin wurde am häufigsten eingesetzt (54,5%). Darauf folgten Donepezil und Galantamin mit 27,3 bzw. 18,2 %. Zu einem Viertel wurde Memantine, der einzige NMDA-Antagonist unter den Antidementiva, verabreicht. Das Nootropikum Piracetam belegte mit 20,0 % den dritten Rang Phasenprophylaktika Aus dieser Gruppe wurden Valproat und Lithium in einem Verhältnis von zwei Dritteln zu einem Drittel eingesetzt Entwöhnungsmittel Entwöhnungsmittel spielten kaum eine Rolle. Lediglich eine einzige Patientin wurde mit dem indirekten NMDA-Rezeptorantagonisten Acamprosat behandelt. 4.2 Dosierungen Bei der Dosis der verabreichten Präparate waren beträchtliche Unterschiede zu verzeichnen. Die häufigsten Substanzen sollen diesbezüglich hier genauer vorgestellt werden. In den Tabellen 4A bis 4F sind von allen verordneten Einzelsubstanzen die zugehörigen Dosierungen und Häufigkeiten dargestellt. 23

31 Ergebnisse Antidepressiva Mirtazapin Die Mehrheit der Patienten (47,8 %) erhielt 15 mg Mirtazapin täglich. Dies entspricht der Hälfte der von der WHO definierten Tagesdosis (DDD) von 30 mg. Mit dieser Dosis wurden 35,8 % der Patienten therapiert. Vereinzelt wurden auch nur sehr geringe (7,5 mg) oder höhere Dosen (bis zu 90 mg) täglich verabreicht. Amitriptylin Dieser Wirkstoff wurde am häufigsten (60,0 %) in einer Dosierung von 25 mg täglich verabreicht, die einem Drittel der DDD entspricht. Ein Viertel erhielt 50 mg täglich und die volle Dosis bekamen lediglich 7,5 % der Patienten. Citalopram Zumeist wurde Citalopram mit 20 mg Tagesdosis verordnet, nämlich in 36,7 % der Fälle. Dies entspricht auch der DDD. Mit der Hälfte der DDD wurden 30,0 % der Patienten behandelt, weitere 20,0 % bekamen 40 mg und 10,0 % 30 mg Citalopram täglich. Sehr vereinzelt wurde mit 80 mg die vierfache DDD verabreicht. Escitalopram Mit 52,6 % wurde hier die DDD von 10 mg täglich am häufigsten eingenommen, die doppelte DDD in 26,3 % der Fälle. Andere Tagesdosen waren nur marginal anzutreffen. Duloxetin Dieser Wirkstoff wurde in den meisten Fällen (52,9 %) in Höhe der einfachen DDD von 60 mg pro Tag verordnet, zu je gleichen Anteilen von 17,6 % aber auch als halbe bzw. doppelte DDD. 24

32 Ergebnisse Venlafaxin Venlafaxin wurde zu je 46,7 % als Tagesdosis von 75 bzw. 150 mg angesetzt, was einem DDD-Anteil von 75 bzw. 150 % entspricht. Die Verabreichung der dreifachen DDD wurde ebenfalls vereinzelt beobachtet. Tabelle 4A(1): Tagesdosis der einzelnen Antidepressiva. Substanz (DDD [mg]) Tagesdosis [mg] n Prozent Agomelatin (25) , , , ,0 Amitriptylin (75) , , ,5 Bupropion (150) , , ,7 Citalopram (20) , , ,3 Clomipramin (100) , ,4 Doxepin (100) , , ,6 Duloxetin (60) , , ,6 25

33 Ergebnisse Tabelle 4A(2): Tagesdosis der einzelnen Antidepressiva (Fortsetzung). Substanz (DDD [mg]) Tagesdosis [mg] n Prozent , ,6 Escitalopram (10) , ,3 Fluoxetin (20) , ,6 Maprotilin (100) ,0 7,5 2 3, ,8 22,5 2 3,0 Mirtazapin (30) , , ,6 90,0 1 1,5 Moclobemid (300) , ,0 Paroxetin (20) , ,1 Reboxetin (8) , , ,3 Sertralin (50) , , , , ,0 Trimipramin (150) , , , , ,7 Venlafaxin (100) , ,7 26

34 Ergebnisse Neuroleptika Risperidon Risperidon wurde in sehr heterogenen Dosen verabreicht, die überwiegend unter der einfachen DDD von 5 mg täglich lagen. Die meisten Patienten (74,3 %) bekamen Tagesdosen zwischen 0,5 und 2 mg Risperidon täglich. Quetiapin Auch hier zeigten sich die verordneten Dosen als sehr uneinheitlich und bis auf Einzelfälle allesamt (95,0 %) unterhalb der DDD liegend. In 35,0 % der Fälle lag die Tagesdosis nur bei 25 mg. Weitere 40,0 % erhielten zwischen 50 und 100 mg Quetiapin täglich. Melperon Bei diesem Wirkstoff wurde die definierte Tagesdosis von 300 mg in keinem der Fälle ausgeschöpft. Mit 25 mg täglich wurden 43,8 % der Patienten behandelt, weitere 18,8 % mit 50 mg. Die höchste Dosis von täglich 100 mg Melperon wurde von 12,5 % der damit behandelten Patienten erreicht. Pipamperon Zu 80 % wurden hier 20 mg (20,0 %) oder 40 mg (60,0%) täglich verordnet. Obwohl die DDD von Pipamperon 200 mg beträgt, bekamen alle untersuchten Patienten weniger von dieser Substanz, maximal und im Einzelfall jedoch 160 mg pro Tag. Promethazin Bei Promethazin variierte die Tagesdosis zwischen 10 und 50 mg, wobei in zwei Dritteln der Fälle 10 oder 25 mg verabreicht wurden. Die DDD von 75 mg bekam kein Patient. 27

35 Ergebnisse Tabelle 4B(1): Tagesdosis der einzelnen Neuroleptika. Substanz (DDD [mg]) Tagesdosis [mg] n Prozent Amisulprid (400) ,0 Aripiprazol (15) Chlorprothixen (300) Clozapin (300) , , , , , ,0 Flupentixol (6) ,0 Haloperidol (8; 3,3 Depot) 1,8 1 20, , , , ,0 Levomepromazin (300) ,0 Melperon (300) Olanzapin (10) Pipamperon (200) Promethazin (75) 12,5 1 6, , , , , , , , , , , , , , , , , , ,2 28

36 Ergebnisse Tabelle 4B(2): Tagesdosis der einzelnen Neuroleptika (Fortsetzung). Substanz (DDD [mg]) Tagesdosis [mg] n Prozent Quetiapin (400) Risperidon (5; 2,7 Depot) Sulpirid (800) , , , , , , , , ,0 0,25 1 2,6 0,5 8 20, ,6 1,5 4 10, ,9 2,5 2 5, ,3 3,6 2 5, , , ,7 Thioridazin (300) ,0 29

37 Ergebnisse Hypnotika/Sedativa Benzodiazepinrezeptoragonisten Die Z-Substanzen Zopiclon und Zolpidem wurden überwiegend in der vollen DDD von 7,5 bzw. 10 mg gegeben. Dies war für Zopiclon bei 92,5 % der Patienten der Fall, für Zolpidem bei 60,0 %. Benzodiazepine Beide im untersuchten Kollektiv vorkommenden Substanzen, Nitrazepam und Flunitrazepam wurden jeweils in voller Höhe der DDD von 5 mg bzw. 1 mg gegeben. Tabelle 4C: Tagesdosis der einzelnen Hypnotika/Sedativa. Substanz (DDD [mg]) Tagesdosis [mg] n Prozent Flunitrazepam (1) ,0 Hydroxyzin (75) , ,0 Nitrazepam (5) ,0 2,5 1 20,0 Zolpidem (10) , ,0 Zopiclon (7,5) 3,75 2 7,1 7, , Anxiolytika Opipramol Am häufigsten wurden Tagesdosen von 50 mg (53,3 %) und 100 mg (26,7 %) verabreicht. Dies entspricht einem bzw. zwei Dritteln der DDD von 150 mg. Mehr oder weniger wurde nur vereinzelt verordnet, die höchste Dosis lag bei 200 mg täglich. 30

38 Ergebnisse Benzodiazepine Die eingesetzten Benzodiazepine wurden in keinem der Fälle in höherer Tagesdosis verbreicht, als 70 % der DDD entsprechen würde. Dies galt insbesondere für die relevanten Wirkstoffe Diazepam und Lorazepam. Tabelle 4D: Tagesdosis der einzelnen Anxiolytika. Substanz (DDD [mg]) Tagesdosis [mg] n Prozent Alprazolam (1) 0, ,0 Buspiron (30) ,0 Clonazepam (8) 0, ,0 Diazepam (10) 2,5 1 33, ,7 0,5 1 25,0 Lorazepam (2,5) ,0 1, ,0 Medazepam (20) , , ,3 Opipramol (150) , , ,7 Oxazepam (50) , Antidementiva Rivastigmin Dieser Wirkstoff, für welchen die DDD mit 9 mg per os bzw. 9,5 mg zur transdermalen Applikation angegeben wird, wurde in der Hälfte der Fälle in ebendieser Dosis appliziert, in allen anderen Fällen in geringerer Menge. Galantamin Hier wurden zu jeweils gleichen Teilen Dosierungen von einer halben bzw. dreiviertel DDD, welche 16 mg beträgt, festgestellt. 31

39 Ergebnisse Donepezil Alle mit dieser Substanz behandelten Patienten bekamen 10 mg täglich, was 133 % der definierten Tagesdosis entspricht. Memantine Die DDD für Memantine beträgt 20 mg, 60 % wurden mit dieser Dosis behandelt, die restlichen Patienten mit der halben Dosis. Tabelle 4E: Tagesdosis der einzelnen Antidementiva. Substanz (DDD [mg]) Tagesdosis [mg] n Prozent Donepezil (7,5) ,0 Galantamin (16) Memantine (20) , , , ,0 Piracetam (2400) ,0 Rivastigmin (9; 9,5 transdermal) ,7 4,6 1 16, ,7 9,5 3 50, Phasenprophylaktika Lithium Beiden Lithiumpatienten der Untersuchungsgruppe wurden 1125 mg täglich verabreicht, entsprechend 125 % der DDD. Valproat Hier variierte die Tagesdosis zwischen 200 und 1100 mg, lag jedoch immer niedriger als die DDD von 1500 mg. 32

40 Ergebnisse Tabelle 4F: Tagesdosis der einzelnen Phasenprophylaktika. Substanz (DDD [mg]) Tagesdosis [mg] n Prozent Lithiumcarbonat (900) , ,0 Valproat (1500) , , Entwöhnungsmittel Die Patientin mit Acamprosattherapie nahm das Medikament in Höhe der DDD von 2 g täglich ein. 4.3 Untersuchte Patientenkollektive Kontrollgruppe Die Kontrollgruppe setzte sich aus 1789 Patienten zusammen, die keine Psychopharmaka bekamen. Es handelte sich dabei um 942 Frauen (52,7 %) und 847 Männer (47,3 %). Das mediane Alter betrug (Median (Interquartilabstand)) 61,0 (24,0) Jahre. Die meisten von ihnen befanden sich in der 6. bzw. 7. Lebensdekade. Angehörige der Kontrollgruppe waren zu 2,8 % kachektisch, zu 64,8 % normosom und zu 32,4 % adipös. Der Anteil der Nicht- Diabetiker war mit 56,8 % festzustellen. Ein Typ-2-Diabetes fand sich bei 31,5 % der Patienten, während die Prävalenzen von Diabetes mellitus Typ 1 9,3 % und von sonstigen Formen 2,3 % betrugen. Der Blutdruck lag bei medianen Werten von 130,0 (21,0) mmhg systolisch und 77,0 (15,0) mmhg diastolisch. 33

41 Ergebnisse Der mediane HbA 1c -Wert bei Diabetikern belief sich auf 7,6 (2,25) %. Der Hämoglobinwert betrug im Median 7,8 (1,60) mmol/l und der mediane Leukozytenwert lag bei 7,5 (3,40) Gpt/l Psychopharmakagruppe Die Psychopharmakagruppe beinhaltete 371 Patienten mit einem medianen Alter von 69,0 (23,0) Jahren. Der Altersgipfel lag deutlich in der 8. Lebensdekade. Sie bestand zu 63,6 % aus Frauen (236 Patientinnen) und zu 36,4 % aus Männern (135 Patienten). Bezüglich des Ernährungszustandes wurden 9,1 % als kachektisch, 47,6 % als normosom und 43,3 % als adipös eingestuft. Zu 49,9 % waren diese Patienten nicht an Diabetes mellitus erkrankt. Die Diabetiker waren zumeist Typ-2-Diabetiker (44,7 %). Diabetes mellitus Typ 1 spielte hier mit 4,6 % der Patienten eine geringere Rolle. Lediglich 0,8 % litten an anderen Entitäten des Diabetes mellitus, insbesondere der pankreopriven Form. Es ergaben sich mediane Werte von 130,0 (21,0) mmhg für den systolischen und 78,0 (16,0) mmhg für den diastolischen Blutrdruck. Für Diabetiker betrug der mediane HbA 1c -Wert 7,6 (2,35) % und bezüglich der Blutbildparameter lagen die Mediane bei 7,7 (1,60) mmol/l für Hämoglobin sowie 7,3 (3,00) Gpt/l für die Leukozyten Vergleich beider Gruppen Die Patienten der Psychopharmakagruppe waren auf dem 95%-Niveau signifikant älter als jene der Kontrollgruppe (p<0,001; Mann-Whitney-U-Test). Des Weiteren erhielten signifikant mehr Frauen Psychopharmaka als der Frauenanteil in der Kontrollgruppe betrug (p<0,001; Chi-Quadrat-Test). Das Vorliegen eines Diabetes mellitus war in der Psychopharmakagruppe ebenfalls signifikant häufiger nachweisbar (p<0,001; Chi-Quadrat-Test). Ebenso zeigte sich mit p<0,001 (Chi-Quadrat-Test) für den Ernährungszustand, dass die 34

42 Ergebnisse Psychopharmakapatienten signifikant häufiger sowohl adipös als auch kachektisch waren. Für die weiteren untersuchten Parameter (systolischer und diastolischer Blutdruck, HbA 1c -Wert bei Diabetikern, Hämoglobin, Leukozyten) konnten statistisch keine Unterschiede zwischen den Kollektiven gefunden werden. Die Abbildungen 3 bis 10 stellen die jeweiligen Parameter im Vergleich beider Gruppen dar. Abbildung 3: Altersverteilung. 35