Neue orale Antikoagulantien für spezielle Indikationen was sagen die Leitlinien?

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1 Neue orale für spezielle Indikationen was sagen die Leitlinien? Prof. Dr. B.-D. Gonska St.Vincentius-Kliniken Karlsruhe Medizinische Klinik III Kardiologie, Intensivmedizin, Angiologie Zusammenfassung Die Faktor-II-Antagonisten und Faktor Xa-Antagonisten sind effektiv in der Thromboembolieprophylaxe des Vorhofflimmerns. Es existieren Unterschiede pharmakologischer Art. Diese sind jedoch für die Klinik von untergeordneter Bedeutung. Eine eingeschränkte Nierenfunktion, in der Regel mit einer Kreatininclearance 30 ml/min. gilt als Kontraindikation für die Verabreichung der NOAC. Die Reduktion ischämischer und auch hämorrhagischer Schlaganfälle ist statistisch unter NOAC eindrucksvoll. Als wesentliche Komplikationen sind die gastrointestinalen Blutungen zu sehen. Unklar ist bisher der Einsatz bei koronarer Herzerkrankung und nach koronaren und peripheren arteriellen Interventionen, die eine Thrombozytenaggregationshemmung erfordern. Kombinationen erfolgen bereits in der Klinik in der Regel als duale Therapie. Ein wissenschaftlicher Beleg für dieses Vorgehen existiert bisher nicht. Dieses Vorgehen liegt außerhalb der aktuellen Empfehlungen. Ein wesentlicher Vorteil der neuen oralen ist, dass das so genannte Bridging-Verfahren vor und nach chirurg. Eingriffen entfällt. Darüber hinaus ist eine Nahrungsmittelabhängigkeit nicht mehr zu befürchten. Schlüsselwörter: Neue orale (NOAC), Vorhofflimmern, Schlaganfall, CHADS 2 -Score, CHADS 2 -VASc-Score, HAS-BLED- Score Einleitung Mit den neuen oralen (NOAC) steht erstmalig eine Alternative zur Antikoagulation mit Coumadinen zur Verfügung. Coumadine wie Warfarin oder Phenprocoumon wirken als Vitamin-K-Antagonisten und behindern damit die enterale Resorption von Vitamin K. Die hepatische Bildung der Gerinnungsfaktoren II, V, VII, IX und X wird gehemmt. Es ergibt sich eine Abhängigkeit mit Vitamin K enthaltenden Nahrungsmitteln. Die neuen oralen blockieren selektiv die Faktoren IIa oder X. Als blockierendes Medikament für den Faktor IIa steht das Dabigatran zur Verfügung, als Faktor-Xa-Antagonisten Rivaroxaban und Apixaban, in der Entwicklung befindet sich u. a. Edoxaban. Die klassische Indikation der therapie ist die Verhinderung kardialer Embolien bei Vorhofflimmern. Die derzeitige Zulassung der neuen oralen wie Dabigatran, Apixaban und Rivaroxaban ist daher im Wesentlichen die Embolieprophylaxe bei Vorhofflimmern. Für Rivaroxaban liegt darüber hinaus eine Zulassung für die Therapie der tiefen Beinvenenthrombose vor. Valvuläres Vorhofflimmern oder die Verhinderung thromboembolischer Komplikationen bei Kunstklappenträgern sind nicht im Indikationsbereich. Um das thromboembolische Risiko von Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern zu definieren, hat sich der CHADS 2 -Score (Tab. 1) bewährt. Patienten mit bekannt erhöh- 6 herzmedizin 3/2013

2 cme.medlearning.de tem Thromboembolierisiko können mit diesem Score nicht erfasst werden, z. B. wegen des Alters, des Geschlechtes oder einer vaskulären Vorerkrankung. Der CHADS 2 -VASc-Score (Tab. 2) wurde im September 2010 in den Empfehlungen der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie als Leitlinie für die Antikoagulation vorgeschlagen. Dieser CHADS 2 -VASc-Score ist eine Erweiterung des CHADS 2 -Score. Der CHADS 2 -Score definiert die Antikoagulation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern. Jeweils ein Punkt in der Risikoskala ergibt sich für Herzinsuffizienz, Hochdruck, Alter 75 Jahre und Diabetes mellitus. Zwei werden alleine für die Anamnese einer transitorisch-ischämischen Attacke oder eines Zerebralinsultes, sowie thromboembolischer Ereignisse gegeben. Bei 2 n ergibt sich die Indikation zur Antikoagulation. Der CHADS 2 -VASc-Score ermöglicht eine weitere Differenzierung hinsichtlich der Antikoagulationsindikation. Den Parametern Herzinsuffizienz, Hochdruck, Alter, Diabetes und Schlaganfall/TIA wurden vaskuläre Erkrankungen, Alter Jahre und die Geschlechtskategorie weiblich hinzugefügt. Eine Punktzahl 2 ergibt die Indikation zur Antikoagulation. Hierdurch wird eine weitere Differenzierung in dem Graubereich CHADS 2 -Score 2 ermöglicht. Daraus ergibt sich eine Zunahme der Antikoagulationsindikation. Der Vorteil der Scores, CHADS 2 und CHADS 2 -VASc ist, dass die Patienten, die die Kriterien dieses Scores nicht erfüllen, ein wahrhaft niedriges Risiko thromboembolischer Komplikationen, inklusive Schlaganfall, zeigen. Von den neuen oralen sind als Faktor II-Antagonisten Dabigatran und als Faktor- Xa-Antagonisten Rivaroxaban und Apixaban zugelassen. Für diese neuen oralen (NOAC) ist eine Reduktion von Schlaganfall und systemischen Embolien nachgewiesen worden. Es ergibt sich statistisch eine Signifikanz und damit eine Überlegenheit für Dabigatran 2x150 mg gegenüber Coumadinen wie Warfarin. Eine Vergleichbarkeit besteht für Dabigatran 2x110 mg, Rivaroxaban 1x20 mg und Apixaban 2x5 mg. Die Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie vom September 2012 haben diesen Daten Rechnung getragen und in ihren Empfehlungen (Abb. 1 u. 2; Seite 8 u. 9) die NOAC gleichwertig neben die Coumadine gestellt. Eine genauere Interpretation der neuen Leitlinien lässt sogar zu, dass die NOAC einen höheren Präferenzgrad haben. Dies liegt insbesondere darin, dass der HAS-BLED-Score Berücksichtigung findet. Der HAS-BLED-Score repräsentiert das Blutungsrisiko. Drei des HAS-BLED-Scores ergeben ein Blutungsrisiko von 3,7 % pro Jahr. Faktoren, welche jeweils mit 1 Punkt des HAS-BLED-Scores gewertet werden, sind: Hochdruck, abnorme Nieren-und Leberfunktion (bei beiden Organen 2 ), Schlaganfall, Blutung in der Anamnese, nicht optimal einstellbare INR-Werte, Alter des Patienten 65 Jahre, gleichzeitige Einnahme von nicht steroidalen Antirheumatika, Thrombozytenaggregationshemmern oder Alkohol. Phase III Studien der neuen oralen Die neuen oralen gehören zu den mit am besten und aufwändigsten untersuchten Pharmaka der Geschichte. In der RELY- Studie [1] wurde Dabigatran in der Dosis 2x110 mg und 2x150 mg untersucht. Das Studiendesign war offen, es wurden insgesamt Patienten im Vergleich zu Warfarin untersucht. In der Rocket-AF-Studie [2] wurde Rivaroxaban 15 und 20 mg einmal täglich in Abhängigkeit von der Nierenfunktion bei Patienten in einer doppelblinden Untersuchung gegenüber Warfarin getestet. Die ARISTOTLE-Studie [3] mit Apixaban 2x5 mg pro Tag hatte Patienten in einem doppelblinden Studiendesign gegenüber Warfarin eingeschlossen. Das noch zu untersuchende Edoxaban wird in der ENGAGE-AF-Studie [4] mit 30 bzw.60 mgeinmalamtagbei Patienten im doppelblinden Studiendesign gegenüber Warfarin untersucht. Die klinische Pharmakologie der neuen oralen Antikoagulation ist in Tab. 3 (Seite 10) dargestellt. Die Bioverfügbarkeit von Apixaban beträgt 50 %, von Rivaroxaban %, von Dabigatran 6,5 %. Apixaban und Rivaroxaban haben kein Prodrug, Dabigatran verfügt darüber. Ein Nahrungsmitteleffekt ist für alle Substanzen nicht nachgewiesen. Die Halbwertzeit beträgt für CHADS 2 -Score Congestive heart failure (Herzinsuffizienz) Hypertension (Bluthochdruck) Age (Alter) ( 70 Jahre) Diabetes mellitus Stroke (Schlaganfall) oder TIA 2 Tab. 1: verteilung des CHADS 2 - Scores CHADS 2 -VASc-Score Congestive heart failure (Herzinsuffizienz) Hypertension (Bluthochdruck) Age (Alter) ( 70 Jahre) Diabetes mellitus Stroke (Schlaganfall) od. TIA/TE Vascular Disease Age (Alter) Jahre Sex (female) 2 2 Tab. 2: verteilung des CHADS 2 - VASc-Scores herzmedizin 3/2013 7

3 Recent-onset AF Haemodynamic instability No Electrical Patient / physican choice Pharmacological Emergency Elective Structural heart disease Severe Moderate None Electrical cardioversion ibutilide a vernakalant b flecainide ibutilide propafenone vernakalant Pill-in-the-pocket (high dose oral) c flecainide propafenone a) Ibutilide should not be given when significant left ventricular hypertrophy (>_ 1.4 cm) ist present. b) Vernakalant should not be given in moderate or severe heart failure, aortic stenosis, acute coronary syndrome or hypotension. Caution in mild heart failure. c) Pill-in-the-pocket technique preliminary assessment in a medically safe environment an then used by the patient in the ambulatory setting. Abb. 1: Therapie des akuten Vorhofflimmerns. CammAJ,etal.2012focusedupdateoftheESCGuidelinesforthemanagementofatrialfibrillation.EurHeartJ2012;33: Apixaban 12 Stunden, für Rivaroxaban 7-11 Stunden und für Dabigatran Stunden. Maximaler Wirkungseintritt ist nachweisbar bei Apixaban nach 3-4 Stunden, bei Rivaroxaban nach 2-4 Stunden und bei Dabigatran nach 0,5-2 Stunden. Es bestehen Medikamenteninteraktionen bei Apixaban bei Cytochrom-P-3A4 und phosphorylierten Glykoprotein-Inhibitoren und. Vergleichbares ist für Rivaroxaban nachweisbar. Dabigatran weist Interaktionen mit Prostaglandininhibitoren und auf, sowohl mit Amiodaron, Verapamil als auch mit Dronedaron. Klinische Ergebnisse mit den neuen oralen In der RELY-Studie wurde der Einfluss von Dabigatran auf die Schlaganfalls- und systemische Emboliehäufigkeit im Verhältnis zu Warfarin untersucht. Es fand sich eine statistische Überlegenheit bei 2x150 mg gegenüber einer 2x110 mg Dosis. Eine Subgruppenanalyse in der RELY-Studie untersuchte den therapeutischen Bereich, den CHADS 2 - Score, die vorangegangenen Schlaganfälle, Alter und Nierenfunktion sowie Kardioversionshäufigkeit. Interessant sind die Ergebnisse bezogen auf Alter und Nierenfunktion. 2x110 mg Dabigatran pro Tag sind, bezogen auf das Alter 65, und 75 Jahren, mit der Wirkung von Warfarin vergleichbar. Die Nierenfunktion, gemessen an der Kreatininclearance, zeigt ebenfalls keine Unterschiede hinsichtlich der klinischen Effekte gegenüber Warfarin bei einer Kreatininclearance von ml/min., ml/min. und einer normalen Kreatininclearance von 80 ml pro Minute. Eindrucksvoll sind die Ergebnisse bei Dabigatran 2x150 mg; hier besteht eine statistisch signifikante Überlegenheit bei Patienten unter 65 Jahren bei Dabigatran und es findet sich eine signifikante Überlegenheit bei 2x150 mg Dabigatran bei einer Niereninsuffizienz von ml/min. [5]. Diese Daten belegen, dass Dabigatran auch bei eingeschränkter Nierenfunktion (> 30 ml) einsetzbar ist. Die Blutungskomplikationen stehen diesem Effekt gegenüber. Die Blutungskomplikationen steigen mit dem Alter. Diese Daten sind bereits für Coumadine evaluiert worden. Vergleichbares lässt sich für die Substanz Dabigatran nachweisen. Die geringste Blutungsrate besteht bei Patienten unter 65 Jahren unabhängig von der gewählten Dabigatrandosierung. Bei über 75 Jahren ist die Blutungshäufigkeit bei 2x150 mg gering höher statistisch nicht signifikant gegenüber Warfarin bei 2x110 mg vergleichbar. Niereninsuffizienz in den genannten Untergruppen spielt hierbei keine Rolle und 8 herzmedizin 3/2013

4 cme.medlearning.de zeigt Vergleichbarkeit zu Coumadin. Für die Kardioversion ist die Therapie mit Dabigatran 2x150 mg zu bevorzugen. Schlaganfälle unter Kardioversion waren bei einer Dosis von 2x110 mg bei 0,8 % und bei 2x150 mg bei 0,3 % nachweisbar. Bei Warfarin lag die Schlaganfalls- und systemische Embolierate bei 0,6 %. Hier finden sich andere Hinweise für die höhere Dabigatrandosierung. Einsatz von Dabigatran bei vorangehendem Schlaganfall In Untergruppen wurde die Wirkung von Dabigatran nach vorangegangenem ischämischen und hämorrhagischen zerebralen Insult untersucht. Es fanden sich [6] deutlich niedrigere Blutungs- und Schlaganfallsraten unter Dabigatran als unter Warfarin nach vorangegangenem zerebralem Insult. Dies belegt die Bedeutung der neuen Substanzen. In der Rocket-AF-Studie wurde Rivaroxaban versus Warfarin untersucht. Insgesamt wurden Patienten randomisiert in die Rivaroxaban, in die Warfarin- Gruppe. Im Endeffekt blieben Patienten in der Rivaroxabangruppe. Die Ergebnisse ergaben eine Vergleichbarkeit der Rivaroxabantherapie gegenüber Warfarin. Die Effizienz war vergleichbar hinsichtlich der thromboembolischen Komplikationen und Schlaganfall. Interessant ist, dass bei Patienten bei eingeschränkter Nierenfunktion, definiert als 50 ml/min., eine Dosisanpassung durchgeführt wurde in Form von 1x15 mg pro Tag. Hierbei wurden vergleichbare Ergebnisse wie unter den 1x20 mg bei normaler Nierenfunktion erreicht. Das erst kürzlich zugelassene Apixaban wurde in der AVERROES- Studie [7] und ARISTOTLE-Studie untersucht. AVERROES schloss Patienten ein und verglich die Wirkung von Apixaban 2x5 mg mit einer Acetylsalicylsäure-Therapie (à mg pro Tag). In der ARISTOTLE-Studie wurden Patienten mit Vorhofflimmern eingeschlossen, die mehr als einen Risikofaktor hatten wie Herzinsuffizienz, Hochdruck, Alter 75 Jahre, Diabetes, Schlaganfall, transitorisch-ischämische Attacke oder systemische Embolie. Hier erfolgte ein Vergleich von 2x5 mg mit Warfarin (INR 2-3). Die AVERROES-Studie ergab eine hochsignifikante Überlegenheit von Apixaban gegenüber Acetylsalicylsäure. Diese Überlegenheit kann als Todesstoß der Acetylsalicylsäuretherapie bei Vorhofflimmern interpretiert werden. Bei der ARISTOTLE- Studie wurde ein Risikopatientenkollektiv eingeschlossen mit Alter 75, vorangegangenem Schlaganfall, Herzinsuffizienz 40 %, Diabetes mellitus und Hochdruck. Ausgeschlossen wurden Patienten mit prothetischem Klappenersatz, schwerer Niereninsuffizienz oder Einnahme von Acetylsalicylsäure oder ADP-Antagonisten. Dies stellt das klinisch interessante Patienentenkollektiv dar. Die Vergleichbarkeit zwischen Apixaban 2x5 mg und Warfarin (INR-Ziel 2-3) lässt sich nachweisen. Es ergab sich eine Nicht-Unterlegenheit für Apixaban. Die Risikoreduktion gegenüber Warfarin betrug 21 %. Apixaban ist damit Warfarin statistisch gesehen gleichwertig, zeigt jedoch bei genauer Betrachtung eine Überlegenheit. Größere Blutungen wurden unter Apixaban deutlich weniger gesehen. Die Risikoreduktion lag hier bei 31 %. Gesamtübersicht über die Effektivität der zurzeit zur Verfügung stehenden NOAC Rocket AF mit Rivaroxaban, ARISTOTLE mit Apixaban, RELY mit sowohl 2x110 mg als auch 2x150 mg Dabigatran konnten auch bei unterschiedlichem Studiendesign und unterschiedlichem Patientenkollektiv nachweisen, dass die neuen oralen einer Therapie mit Marcumar gleichwertig sind. Allein die RELY-Studie mit 250 mg Dabigatran konnte eine Überlegenheit nachweisen. Dies belegt die Bedeutung der neuen oralen bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern zur thromboembolischen Prophylaxe. In sekundären Analysen hinsichtlich einzelner Effektivitätsparameter finden sich Vergleichbarkeit bei ischämischem Schlaganfall mit Tendenz zur Überlegenheit bei 2x150 mg Dabigatran. Eindeutig ist die Überlegenheit der neuen oralen in der Risikoreduktion des hämorrhagischen Schlaganfalles. Dieser ist No antithrombotic therapy Atrial fibrillation Valvular AF No (i.e., non-valvular AF) < 65 years an lone AF (including females) No Assess risk of stroke (CHADS 2 -VASc score) 0 1 > 2 Oral anticoagulant therapy Assess bleeding risk (HAS-BLED score) Consider patient values and preferences NOAC VKA Abb. 2: Indikationen und Auswahl oraler. Camm AJ, et al.2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J; 2012; 33: herzmedizin 3/2013 9

5 für das Dabigatran hochsignifikant und statistisch geringer ausgeprägt bei Apixaban und Rivaroxaban. Größere Blutungen finden sich deutlich weniger in der ARISTOTLE-Studie und in der RELY-Studie mit 2x110 mg bei Vergleichbarkeit hinsichtlich der Warfarin-Therapie bei Rivaroxaban und 2x150 mg Dabigatran. Intrakranielle Blutungen sind für alle Substanzen statistisch signifikant geringer ausgewiesen. Diskutiert wird eine geringe Steigerung der Myokardhäufigkeit unter den neuen oralen. Statistisch signifikant findet sich keine Erhöhung der Myokardinfarkte unter allen neuen oralen. Die Gesamtmortalität wird durch alle Substanzen statistisch insignifikant gegenüber Marcumar verbessert. NOAC und Thrombozytenaggregationshemmer Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Zielenzym Thrombin Faktor Xa Faktor Xa Bioverfügbarkeit 6,5 % % 50 % Prodrug ja nein nein Halbwertszeit Stunden 7 13 Stunden 8 15 Stunden Eintritt des max. Plasmaspiegels Elimination 1 2 Stunden 2 4 Stunden 3 4 Stunden 85 % renal 67 % renal (davon die Hälfte als inaktiver Matabolit), 33 % fäkal 25 % renal, 75 % fäkal Proteinbindung 35 % 90 % 87 % Interaktionen starke p-glykoprotein- starke CYP3A4- und p-glykoprotein- starke CYP3A4- Tab. 3.: Pharmakologie neuer oraler nach Dieplinger. Dieplinger B et al, UIM 2008/12 Patienten mit atherosklerotischen Gefäßveränderungen bedürfen einer Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Thienopyridinen. Insbesondere im Zeitalter der Koronar- und peripheren Gefäßinterventionen, bei denen auf Stentimplantation gewisse Schemata mit Plättchen-Faktor-III-Inhibitoren und/oder ADP-Antagonisten von großer Bedeutung sind, bedingen eine Kombination bei Vorhofflimmern mit Coumadinen oder evtl. neuen oralen. Hier liegt eine große Problematik für NOAC. In der APPRAISE-II- Studie [8] mit Apixaban war kein positives Ergebnis zu erwarten, diese Studie wurde wegen erhöhten Blutungsrisikos bei einer Kombinationstherapie mit Thrombozytenaggregationshemmern/ADP-Antagonisten und Apixaban gestoppt. In der REDEEM-Studie [9] mit Dabigatran fand sich keine zusätzliche antithrombotische Wirksamkeit, jedoch ein erhöhtes Blutungsrisiko, so dass die Studie beendet wurde. In der AT- LAS-II-TIMI-51-Studie [10] mit Rivaroxaban war das Blutungsrisiko etwas erhöht unter einer Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern und Rivaroxaban. Die Ereignisrate und die Mortalität wurden jedoch reduziert. Zu bedenken ist jedoch, dass hier eine Dosis verwandt wurde, die der Vorhofflimmer-Dosis nicht entspricht. Die Dosis betrug 2x5 mg. Summary Angiotensin II receptor antagonists and factor Xa-antagonists are effective in the prophylaxis of AF-caused thromboembolic events. There are pharmacological differences. These differences have a low clinical impact. Reduced renal function (Creatininclearance 30ml/Min.) is a contraindication for those agents. The statistical reduction of strokes is impressive. The major complication under NOAC is gastrointestinal bleeding. The use for coronary heart disease and after coronary interventions has still to be explored. Combinations are already in clinical use (usually dual therapy). Scientific evidence for this procedure is missing so far. It is not part of any recommendations. A basic advantage of NOAC is, that the so called Bridging prior to surgical interventions is not necessary anymore. There are also no known interactions with any food. Keywords: New oral anticoagulant drugs, Atrial Fibrillation, Stroke, CHADS 2 -Score, CHADS 2 -VASc-Score, HAS-BLED-Score Prof. Dr. med. Bernd-Dieter Gonska Direktor der Med. Klinik III Kardiologie, Intensivmedizin, Angiologie St. Vincentius-Kliniken Karlsruhe gag Südendstr Karlsruhe Literatur 1. Connolly SJ et al, NEJM 2009; 361: Manesh R et al, NEJM 2011; 365: Granger CB et al, NEJM 2011; 365: Ruff CT, Am Heart J 2010; 160: Healey JS et al, Circ 2012; 126: Diener et al, Lancet Neurologie 120,10 7. Connelly SJ et al, NEJM 2011; 364: Alexander JH et al, NEJM 2011; 365: Oldgren J et al, NEJM 2011; doic Mega JL et al, NEJM 2011; doic herzmedizin 3/2013