Duale anti-plättchen Therapie bei Elektivstent und bei ACS: welches Medikament und wie lange?

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Hertha Bachmeier
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Steffen Massberg Medizinische Klinik und Poliklinik

1 Duale anti-plättchen Therapie bei Elektivstent und bei ACS: welches Medikament und wie lange? Steffen Massberg Medizinische Klinik und Poliklinik I, KUM, LMU München Kardiologie Update November I München

2 Risiko für erneute Ischämie PCI-Patienten Mortalität abhängig von klinischer Konstellation Probability of Death, % OR = 1.17 [ ], P=0.031 for STEMI vs. NSTEMI OR = 3.00 [ ], P<0.001 for STEMI vs Unstable Angina OR = 2.58 [ ], P>0.001 for NSTEMI vs. Unstable Angina STEMI 10 NSTEMI 5 0 Biomarker-negative iap Patienten sap Schömig et al, Eur Heart J Months after Admission Ndrepepa et al, Cardiology 2009

44 n=1608 pts, Multiplate Hrs after PCI Aber: Neue P2Y12

3 Problem in der Clopidogrel Ära hohe Variabilität im Ansprechen Stentthrombose OR 9.41; 95% CI n=1608 pts, Multiplate Hrs after PCI Aber: Neue P2Y12 Inhibitoren wirken rascher und zuverlässiger! Hochholzer et al. Circulation 2005 Sibbing et al., JACC 2009

Neue Substanzen rasche und zuverlässige Wirkung Ticagrelor Cangrelor

metabolite active compound Prasugrel hydrolysis by esterases

Platelet Clopidogrel CYP P450 (1 st step) CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 CYP

4 Neue Substanzen rasche und zuverlässige Wirkung Ticagrelor Cangrelor (i.v.) no in-vivo biotransformation (CYP3A) pro-drug intermediate metabolite active compound Prasugrel hydrolysis by esterases CYP3A4/5 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 CYP2D6 CYP P450 (single step) P2Y12 Platelet Clopidogrel CYP P450 (1 st step) CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 CYP P450 (2 nd step) CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2C9 CYP2B6 A. Schömig, N. Engl. J. Med. 2009

5 Hemmung der Plättchenaggregation (%) Low response Prasugrel wirkt bei Patienten mit low response auf Clopidogrel Response to Clopidogrel Response to Prasugrel Brandt JT et al. Am Heart J. 2007

6 Primary Endpoint (%) TRITON-TIMI 38 Überlegenheit für Prasugrel bei ACS Patienten 15 Cardiovascular Death, Nonfatal Myocardial Infarction, Nonfatal Stroke % 23% p < p < Clopidogrel Prasugrel 12.1 (781) 9.9 (643) 19% p < Intent To Treat = 13,608; Lost to Follow-Up = 14 (0.1%) Days After Randomization TRITON-TIMI 38, N. Engl. J. Med. 2007

7 PLATO - Überlegenheit für Ticagrelor bei ACS Patienten CV-Death, MI, Stroke 11.7% 9.8% RR 0.84 ( ) PLATO Trial, N. Engl. J. Med. 2009

8 Δ Relative Risk (%) MACCE Major Bleeding Netto-Benefit intensivierter antithrombotischer Regimen % % % 25% % -19% -16% -16 % -44 % ATLAS TRITON PLATO PEGASUS (60) DAPT

9 PRAGUE 18 Prasugrel & Ticagrelor vergleichbar bei ACS Patienten Tod, MI, Schlaganfall, schwere Blutung, TVR Cv Tod, MI, Schlaganfall Kein Unterschied bei Blutung aber: 26-36% Clopidogrel ISAR-REACT 5 Motovska et al., Circulation 2016

10 Intensivierte Therapie auch bei stabiler AP bei Clopidogrel low response? ARCTIC Intensified DAPT in non-responders Clopidogrel Collet et al., Circulation 2012

Moderne antithrombotische Therapie Ticagrelor oder Prasugrel plus ASS (PLATO, TRITON TIMI 38) 17 10 8 65 %

11 Moderne antithrombotische Therapie Ticagrelor oder Prasugrel plus ASS (PLATO, TRITON TIMI 38) % aller PCI Patienten Aber wie lange müssen wir mit DAPT behandeln? SAP UAP NSTEMI STEMI Clopidogrel plus ASS

12 Dauer der DAPT was empfehlen die ESC Leitlinien? Stabile KHK STEMI & NSTEMI Steg et al., Eur Heart J 2012 Windecker et al., Eur Heart J 2014 Roffi et al., Eur Heart J 2015

13 Wie lange brauchen wir DAPT nach PCI die DAPT Studie Vielleicht besser länger? Stent Thrombose Mortalität MACCE DAPT trial (all-comers design) Anstieg der Blutungen (HR 1,6)! Benefit v.a. bei Patienten mit DES der 1. Generation! Mauri et al., N. Engl. J. Med. 2014

14 Wie lange brauchen wir DAPT nach PCI die DAPT Studie Vielleicht besser länger, zumindest bei ACS Patienten? DAPT trial, AMI cohort Thienopyridine vs. placebo, 3.9% vs. 6.8%; hazard ratio 0.56, p< % Kein signifikanter Effekt auf Mortalität! MI -58% Blutung (BARC 3) Mauri et al., N. Engl. J. Med. 2014; Yeh et al., JACC 2015; Garratt et al., Circulation 2015

15 Δ Relative Risk (%) Prolongierte intensivierte DAPT nach MI Pegasus-TIMI 54 trial Vielleicht besser länger, zumindest bei ACS Patienten? Kardiovaskulärer Tod, MI, Schlaganfall Ticagrelor 60mg +132% 100 Kein signifikanter Effekt auf Mortalität! Myokardinfarkt -16% Blutung (TIMI major) Bonaca et al., N. Engl. J. Med. 2015

16 Δ Relative Risk (%) MACCE Major Bleeding Netto-Benefit intensivierter antithrombotischer Regimen % % 140% % 25% % -19% -16% -16 % -44 % ATLAS TRITON PLATO PEGASUS (60) DAPT-AMI

17 Prolongierte intensivierte DAPT nach ACS Was sagen die neuen Leitlinien? Roffi et al., Eur Heart J 2015 Sibbing & Massberg, Lancet 2014

18 Kürzere Dauer der DAPT zumindest bei hohem Blutungsrisiko Sibbing & Massberg, Lancet 2014

19 Tod, MI, Stroke, Major Bleeding (%) Dauer der DAPT kürzere Therapie mit den DES der neuen Generation Randomisierte Studie (OPTIMIZE) 3 Monate vs. 12 Monate DAPT n=3119 Patienten (40 % ACS) Gepoolte Analyse des RESOLUTE Programms n=4896 Patienten (39 ST) Keine Unterbrechung Unterbrechung vor 1. Monat nach PCI Unterbrechung nach 1. Monat nach PCI Feres et al., JAMA 2013 Silber et al. Eur. Heart J. 2014

(20% STEMI) bei 50% hohes Blutungsrisiko (19.4% OAC) Randomisierung auf BMS vs.

20 DES versus BMS bei kurzer DAPT ZEUS trial Death, MI, TVR Definite or probable stent thrombosis n=1606 Patienten mit hohem Risiko für Blutung oder Thrombose bei 63% ACS (20% STEMI) bei 50% hohes Blutungsrisiko (19.4% OAC) Randomisierung auf BMS vs. DES (Zotarolimus) DAPT Dauer: median 32 Tage ( Tage) Valgimigli et al., JACC 2015

21 DES versus BMS bei kurzer DAPT LEADERS Free trial Death, MI, stent thrombosis TLR 1 Monat DAPT Ca. 40% ACS/iAP Verkürzung ja, aber nur bei ausgewählten Patienten (cave bei ACS) Urban et al. N. Engl. J. Med. 2015

22 Gibson et al., N. Engl. J. Med Antithrombozytäre Therapie und Antikoagulation bei AF PIONEER VKA + DAPT rivaroxaban (2.5mg) + DAPT rivaroxaban (15mg) + clopidogrel

23 Gibson et al., N. Engl. J. Med Antithrombozytäre Therapie und Antikoagulation bei AF PIONEER rivaroxaban (15mg) + clopidogrel VKA + DAPT rivaroxaban (2.5mg) + DAPT

24 DAPT nach PCI Take home messages Bei stabiler KHK und PCI sollte eine DAPT mit Clopidogrel und ASS für 6 Monate erfolgen. Bei STEMI und NSTEMI Patienten sollte eine DAPT mit Ticagrelor oder Prasugrel jeweils plus ASS für 12 Monate erfolgen. Aufgrund der aktuellen Datenlage ist eine DAPT kürzer oder länger als 6 (bei stabiler KHK) bzw. 12 Monate (bei ACS) nicht als Standard zu empfehlen. Nach entsprechender Risikoabwägung kann bei einzelnen Patientengruppen eine kürzere oder längere DAPT sinnvoll sein. Verkürzung der DAPT ist kein Argument für den Einsatz von BMS!

Platelet function testing (Multiplate, ADPtest) DAPT nach PCI was kommt auf uns zu?

*1:1 randomization prior to hospital discharge 7 days prasugrel 5/10 mg qd 7 days clopidogrel 75 mg qd HPR ADPtest 46 Units no HPR

Uniform antiplatelet therapy with prasugrel Monitoring group: Personalized antiplatelet therapy with clopidogrel or prasugrel Primärer

25 Platelet function testing (Multiplate, ADPtest) DAPT nach PCI was kommt auf uns zu? Acute phase Subacute & chronic phase Biomarker positive ACS patients undergoing successful PCI (n=2600) R* 14 days prasugrel 5/10 mg qd *1:1 randomization prior to hospital discharge 7 days prasugrel 5/10 mg qd 7 days clopidogrel 75 mg qd HPR ADPtest 46 Units no HPR ADPtest < 46 Units 11 ½ months prasugrel 5/10 mg qd 11 ½ months prasugrel 5/10 mg qd 11 ½ months clopidogrel 75 mg qd Control group: Uniform antiplatelet therapy with prasugrel Monitoring group: Personalized antiplatelet therapy with clopidogrel or prasugrel Primärer Endpunkt (net clinical benefit): CVD, MI, stroke und BARC 2 bleeding 33 Zentren in Europa, Einschluß beendet, Ergebnisse in Q Sibbing, Massberg, Lancet 2014 Sibbing et al. Thromb. Haemostas. 2016

26 DAPT vor, während und nach PCI Take home messages Sibbing, Massberg, Lancet 2014

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