7 Jahre NOAKs: Wo stehen wir in der Praxis?

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1 Symposium im Rahmen der DGK Herztage Jahre NOAKs: Wo stehen wir in der Praxis? Berlin (7. Oktober 2016) Die Entwicklung der Nicht-VKA oralen Antikoagulanzien (NOAKs) markiert einen Meilenstein: Die NOAKs stellen eine der relevantesten Innovationen der kardiovaskulären Medizin in den letzten 20 Jahre dar, so Prof. Dr. Burkert Pieske, Berlin. Sie haben die Versorgung unserer Patienten erheblich verbessert, betonte auch PD Dr. Tobias Geisler, Tübingen. Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil gegenüber den Vitamin-K-Antagonisten (VKA) hat dazu geführt, dass sich die NOAKs in der Praxis schnell durchgesetzt haben, so das übereinstimmende Fazit der beiden Chairmen des Symposiums* 7 Jahre NOAKs: Wo stehen wir in der Praxis?, das im Rahmen der DGK Herztage 2016 in Berlin stattfand. Nicht-valvuläres Vorhofflimmern (nvvhf) ist die größte Indikation der oralen Antikoagulation. Die Zulassung für den Faktor-Xa-Hemmer Edoxaban (LIXIANA ) in dieser Indikation erfolgte auf Basis der ENGAGE-AF-TIMI-48-Studie, die zeigte, dass Edoxaban in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemisch embolischen Ereignissen (SEE) gegenüber Warfarin vergleichbar wirksam ist mit überlegener Sicherheit.1 Rund 6,4 % aller Schlaganfälle bei Patienten mit paroxysmalem/persistentem Vorhofflimmern treten nach Kardioversion auf, die meisten bei Patienten, die vor der Kardioversion nicht antikoaguliert wurden.2 Die Inzidenz von embolischen Ereignissen nach elektrischer Kardioversion ist mit 1,4 % relativ hoch.3 Harte Evidenz zur Prävention thromboembolischer Komplikationen nach Kardioversion fehlte bisher, so Prof. Andreas Goette, Paderborn. Diese Lücke hat nun die Studie ENSURE-AF geschlossen.4,5 ENSURE-AF ist die bislang größte randomisierte klinische Studie zur Antikoagulation bei elektrischer Kardioversion bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, so Goette. 1 / 8

2 Das wichtigste Ergebnis: Eine Elektrokardioversion unter dem Schutz von Edoxaban ist ebenso wirksam und sicher wie unter der Standardtherapie mit VKA plus Heparin4,5, was bereits eine post-hoc-analyse der ENGAGE-AF-TIMI-48-Studie bei Patienten nach Kardioversion zeigte.6 An der prospektiven, randomisierten, offenen Studie ENSURE-AF mit verblindeter Endpunkt- Auswertung (PROBE-Design; PROBE: Prospective, Randomised, Open-Label, Blinded Endpoint Evaluation) nahmen Patienten mit nvvhf und geplanter Kardioversion teil. Sie wurden entweder einem Studienarm mit früher, mittels transösophagealer Echokardiographie (TEE) geleiteter Kardioversion oder einem Studienarm mit verzögerter Kardioversion (ohne TEE-Kontrolle) zugewiesen. In beiden Stratifizierungen erhielten die Patienten randomisiert entweder Edoxaban oder den VKA Warfarin, der mit Enoxaparin anbehandelt wurde, wenn der INR unter 2 lag.7 Die Standarddosis von Edoxaban betrug einmal täglich 60 mg. Bei Patienten mit bestimmten klinischen Faktoren (Kreatinin-Clearance ml/min, Körpergewicht 60 kg oder Komedikation mit bestimmten P-Glykoprotein-Inhibitoren) wurde die Dosis auf einmal täglich 30 mg reduziert. Der kombinierte primäre Wirksamkeitsendpunkt (Schlaganfall, systemisches embolisches Ereignis [SEE], Myokardinfarkt und kardiovaskuläre Mortalität) trat lediglich bei fünf Patienten unter Edoxaban und bei elf Patienten unter Enoxaparin/Warfarin auf (Odds Ratio [OR] = 0,46, 95 %- Konfidenzintervall [KI] = 0,12-1,43). Auch bei den Blutungskomplikationen zeigten sich keine signifikanten 2 / 8

3 Unterschiede. Die Ergebnisse waren unabhängig von der TEE-Kontrolle. Im Hinblick auf den klinischen Netto-Nutzen schnitt Edoxaban numerisch besser ab als die Therapie mit Enoxaparin/Warfarin.4,5 Das Fazit von Goette: Edoxaban ist eine effektive und sichere Alternative zur Standardtherapie für Patienten mit geplanter elektrischer Kardioversion. Arzneimittelinteraktionen der NOAKs Amiodaron oder ASS: Was hat den größeren Effekt? Bei allen NOAKs nimmt das Blutungsrisiko bei Komedikation mit Plättchenhemmern wie Acetylsalicylsäure (ASS) zu.8 Dabei steigt das Risiko mit der Anzahl der eingenommenen Plättchenhemmer, betonte Prof. Dr. Reinhold Kreutz, Berlin. Entsprechend ist der kombinierte Einsatz eines Antikoagulans mit einem Plättchenhemmer ohne eine vorhandene Indikation zur zusätzlichen Thrombozyten-Inhibition gemäß der aktuellen ESC-Leitlinie nicht empfohlen (III B). Gleiches gilt für die alleinige Therapie mit einem Plättchenhemmer zur Schlaganfallprophylaxe bei nvvhf (III A).9 Bei einer Komedikation mit den P-Glykoprotein-Inhibitoren Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin oder Ketoconazol wird die Edoxaban-Dosis von einmal täglich 60 mg auf einmal täglich 30 mg Edoxaban reduziert.10 Der Grund: Eine Hemmung des Efflux-Transporters P-Glykoprotein erhöht die Plasmakonzentration von Edoxaban. Bei der Komedikation mit dem P-Glykoprotein-Inhibitor Amiodaron ist keine Dosisreduktion erforderlich, da die inhibitorische Wirkung weniger ausgeprägt ist. In einer Subgruppenanalyse der Zulassungsstudie mit Patienten, die parallel mit Edoxaban und Amiodaron behandelt 3 / 8

4 wurden, waren die Ergebnisse in den primären Endpunkten konsistent zu den Daten der Gesamtstudie (überlegen Sicherheit bei vergleichbarer Wirksamkeit versus Warfarin).11 Die 4 NOAKs aus geriatrischer Sicht Ältere Patienten stellen den behandelnden Arzt vor besondere Herausforderungen: niedriges Körpergewicht, nachlassende Nierenfunktion und weitere Komorbiditäten erschweren die orale Antikoagulation, so Dr. Jascha Wiechelt, Bad Schwalbach. Zudem besteht bei älteren Patienten häufiger die Indikation zur oralen Antikoagulation als bei jüngeren, aber gleichzeitig steigt auch das Risiko therapieassoziierter Komplikationen wie Blutungen mit dem Alter an. Vor allem bei gebrechlichen betagten Patienten wird daher aus Angst vor Blutungen die Indikation zur Antikoagulation oft nur zurückhaltend gestellt. Ein möglicherweise fataler Fehler, denn der Patient wird unnötig einem hohen Schlaganfallrisiko ausgesetzt. Wiechelt erinnerte daran, dass thromboembolische Schlaganfälle bei nvvhf oft mit besonders schweren Behinderungen einhergehen. Sein Fazit: Es kommt nicht darauf an, wie viele Medikamente ein Patient erhält, sondern ob es die Richtigen sind. Auf eine Antikoagulation solle bei entsprechender Indikation nicht verzichtet werden und NOAKs seien auch im Alter eine wichtige Therapieoption. Das Alter per se ist kein Grund für eine Reduktion der Edoxaban-Dosis. Jedoch erfüllen ältere Patienten häufiger die Kriterien für eine Dosisreduktion. Rhythmologie und Sport Einsatzbereich der NOAKs? 4 / 8

5 Regelmäßige Bewegung bzw. aerobes Ausdauertraining senken in der Regel Körpergewicht und Blutdruck sowie das Risiko, Typ 2 Diabetes mellitus zu entwickeln was sich auf die Inzidenz von Vorhofflimmern positiv auswirken sollte. Sportgegner haben dies jedoch in der Vergangenheit häufiger in Frage gestellt. Aktuelle Daten von mehr als Teilnehmern an der kräftezehrenden 90 km Skilanglaufveranstaltung Vasaloppet zeigten jedoch: Auch wer sich solchen Extrem- Belastungen regelmäßig aussetzt, hat bestenfalls ein nur gering erhöhtes Vorhofflimmerrisiko, und das auch nur in Subgruppen12, betonte Prof. Dr. Dr. Stefan-Martin Brand, Münster. Man darf nicht vergessen: Viele Studien mit Extremsportlern (u. a. Tour de France) zeigen eine erhöhte Lebenserwartung im Vergleich zu ihren Altersgenossen. Beim normalen Ausdauersportler wirkt regelmäßige Bewegung präventiv: Wer fit ist, hat eine geringere Vorhofflimmerinzidenz, selbst mit Risikofaktoren wie leichtem Übergewicht, betonte Brand. Bei neu aufgetretenem nvvhf ist nach den Worten von Brand eine Sportpause anzuraten. Das hören die Patienten aber in der Regel nicht gern, so seine Erfahrung. Nach Wiederherstellung des Sinusrhythmus, z. B. durch Korrektur von Komorbiditäten wie arterieller Hypertonie, sollte nach den Worten von Brand zwei Monate abgewartet werden, bevor die regelmäßige sportliche Aktivität wieder aufgenommen wird. Bei entsprechendem CHA2DS2-VASc-Score erfolgt eine orale Antikoagulation wie bei jedem anderen Patienten auch, so Brand. Wichtig ist, dass jeder antikoagulierte Sportler individuell durch einen erfahrenen Sportmediziner begleitet wird. 5 / 8

6 Über LIXIANA (Edoxaban) LIXIANA (Edoxaban) ist in der Europäischen Union seit Juni 2015 für die Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen embolischen Ereignissen (SEE) bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (nvvhf) und mindestens einem Risikofaktor zugelassen. Zu den Risikofaktoren zählen kongestive Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter von 75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) in der Anamnese. Darüber hinaus ist Edoxaban für die Behandlung venöser Thromboembolien (VTE; tiefe Venenthrombosen [TVT] und Lungenembolien [LE]) sowie zur Prophylaxe rezidivierender VTE bei erwachsenen Patienten indiziert.10 Die Standarddosierung von Edoxaban beträgt einmal täglich 60 mg für alle zugelassenen Indikationen (bei VTE nach initialer Anwendung eines parenteralen Antikoagulanz über mind. fünf Tage). Patienten, die gleichzeitig mit den P-Glykoprotein-Inhibitoren Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin oder Ketoconazol behandelt werden, sowie Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ml/min) oder einem Körpergewicht 60 kg erhalten eine reduzierte Edoxaban-Dosis von 30 mg einmal täglich.10 Über Daiichi Sankyo Daiichi Sankyo entwickelt und vermarktet innovative Arzneimittel für Patienten in Industriestaaten sowie in aufstrebenden Ländern. Im Fokus stehen Medikamente für unterschiedliche, bislang unzureichend behandelte Krankheitsbilder. Unsere vielversprechende Entwicklungspipeline baut auf einer über einhundertjährigen 6 / 8

7 Forschungsgeschichte und einer Leidenschaft für Innovation auf Mitarbeiter in über 20 Ländern tragen dazu bei, dass Daiichi Sankyo Patienten wirksame Therapien anbieten kann. Daiichi Sankyo verfügt nicht nur über ein starkes Portfolio von Arzneimitteln gegen Hypertonie und thrombotische Erkrankungen, sondern hat die Vision, als Global Pharma Innovator weltweit führende Innovationen in der Pharmaindustrie zu entwickeln, um Wettbewerbsvorteile in der Onkologie zu erzielen. Unsere Forschung und klinische Entwicklung konzentrieren sich darauf, Patienten Zugang zu neuen Therapien in der Onkologie, inklusive der Immuno-Onkologie, zu ermöglichen. Wir erforschen zudem Therapieansätze, die zukünftig an Bedeutung gewinnen werden, wie etwa für neurodegenerative Erkrankungen, Herzund Nierenerkrankungen und andere seltene Erkrankungen. - Weitere Informationen finden Sie unter Anmerkung - * Satellitensymposium von Daiichi Sankyo 7 Jahre NOAKs: Wo stehen wir in der Praxis? im Rahmen der DGK Herztage 2016 am 7. Oktober 2016 in Berlin Referenzen 1. Giugliano R et al., N Engl J Med 2013; 369: Palomäki A et al., Int J Cardiol 2016; 203: Klein AL et al., J Am Coll Cardiol 2001; 37: Goette A et al., Lancet 2016; Epub ahead of print 7 / 8

8 5. Goette A., Präsentation im Rahmen des ESC Plitt A et al., Clin Cardiol 2016; 39: Lip GY et al., Am Heart J 2015; 169: Kumar S et al., Cardiol Rev 2016; 24: Kirchhof P et al., Eur Heart J 2016; Epub ahead of print 10. Fachinformation LIXIANA, Stand: August Steffel J et al., Eur Heart J 2015; 36: Andersen et al., Eur Heart J 2013; 34: Quelle: Daiichi Sankyo Deutschland, (tb). 8 / 8