Vorlesung Tumortherapeutika

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1 Vorlesung Tumortherapeutika Einleitung Antimetabolite Mikrotubuli-Inhibitoren Sommersemester 2010 Prof. Dr. Dagmar Meyer zu Heringdorf

2 Charakteristische Merkmale von Tumoren Ungehemmtes Wachstum Potential zur unbegrenzten Replikation Unterdrückung der Apoptose Angiogenese Gewebeinvasivität Metastasierung

3 Angriffspunkte von Tumortherapeutika Hemmung der Zellteilung Induktion von Apoptose Klassische Cytostatika: Schädigung der DNA Störung der DNA-Synthese Hemmung der Zellzyklus-Progression Gezieltere Therapie: Einfluss auf die Signalverarbeitung der Tumorzellen Hemmung der Tumor-Angiogenese Spezifische Erkennung und Vernichtung von Tumorzellen Schrittweise genetische Veränderungen Polyklonale Tumoren Resistenzbildung Polychemotherapie

4 Zellzyklus und Wirkung von Cytostatika Mitosehemmstoffe: Mikrotubuli-Inhibitoren Antimetabolite Alkylantien Platinverbindungen Topoisomerase-Inhibitoren Cytostatisch wirksame Antibiotika

5 Unerwünschte Wirkungen der Cytostatika Abtötung sich schnell teilender Zellen Spezifische Vernichtung von Tumorzellen Klassische Cytostatika Mutagenität Kanzerogenität Teratogenität Sekundärneoplasien Neutropenie Thrombopenie Anämie Knochenmarksuppression Immunsuppression Mukositis Diarrhoe Übelkeit Erbrechen >emetogenes Potential Haarausfall

6 Wirksamkeit der Cytostatika-Therapie Morbus Hodgkin Heilungsrate Hodenkarzinom Colonkarzinom Bronchialkarzinom Volumenverdopplungszeit 3-4 Tage 80 % 5-6 Tage 90 % 80 Tage < 5 % 90 Tage < 5 % kurativ - palliativ adjuvant: zusätzlich zu OP und Bestrahlung neoadjuvant: vor OP

7 Antimetabolite: Purinanaloga Umwandlung zu Nukleotiden SH X 1. Hemmung der Synthese von AMP, GMP und Purinbausteinen 2. Einbau in die DNA SH X

8 Antimetabolite: Purinanaloga 6-Mercaptopurin 6-Tioguanin Indikationen: Leukämien (ALL, AML) Abbau durch Lebermetabolismus u.a. durch Thiopurin-Methyltransferase Polymorphismus 6-Mercaptopurin Purin-Stoffwechsel Hypoxanthin/Xanthin Abbau von 6-Mercaptopurin über Xanthinoxidase Allopurinol Dosisreduktion von 6-Mercaptopurin Xanthin-Oxidase T Allopurinol Knochenmarksuppression Hepatotoxizität Thioharnsäure Harnsäure Azathioprin Prodrug von 6-Mercaptopurin Immunsuppressivum (Transplantation, rheumatoide Arthritis, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen)

9 Antimetabolite: Purinanaloga (Nukleoside) Fludarabin (CLL) Cladribin (Haarzelleukämie / Multiple Sklerose) Pentostatin (Haarzelleukämie) Anreicherung toxischer Konzentrationen von Desoxynukleotiden

10 Antimetabolite: Pyrimidinanaloga 5-Fluorouracil (5-FU) Indikationen: solide Tumoren kolorektales Karzinom, Mammakarzinom u.a. Umwandlung zum Nukleotid 1. Hemmung der Thymidylat-Synthase (Bildung von dtmp) 2. Einbau in die DNA Abbau über Dihydropyrimidin-Dehydrogenase Polymorphismus UAW: Knochenmarksuppression, Mukositis, Dermatitis, Haarverlust, Neurotoxizität, Hand-Fuß-Syndrom Erythem, Dysästhesie, Parästhesie, Schwellung, Ulzerationen, Blasen, starke Schmerzen Verlust der Fingerabdrücke Prodrugs: Tegafur Capecitabin (5-FU-Bildung durch Thymidinphosphorylase bevorzugt in Tumorzellen) z.b. adjuvante Monotherapie beim kolorektalen Karzinom

11 Antimetabolite: Pyrimidinanaloga Cytarabin (Cytosin-Arabinosid) Gemcitabin Abbruch der DNA-Synthese AML Pankreaskarzinom Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom Harnblasenkarzinom Knochenmarksuppression Mukositis Fieber Pulmonale Toxizität Knochenmarkstoxizität Fieberanstieg Hautausschläge Gel. Interstitielles Lungenödem

12 Antimetabolite: Methotrexat Aufnahme durch spezifischen Transporter Anheftung von Glutamat-Resten MTX-PG Akkumulation MTX MTX-PG 1. Hemmung der Dihydrofolsäure-Reduktase Tetrahydrofolsäure Störung im C1-Stoffwechsel: Synthese von Thymidin, Purinen, Methionin, Serin 2. Hemmung der Thymidylat-Synthase 3. Hemmung von Enzymen der Purin- Synthese

13 Methotrexat: Indikationen Sehr niedrige Dosis: Immunsuppressivum Rheumatoide Arthritis bis 20 mg/woche Schwere Psoriasis Niedrige Dosis: <100 mg/m 2 KOF Mittlere Dosis: mg/m 2 KOF viele Tumoren: ALL, non-hodgkin-lymphome Monotherapie beim Chorionkarzinom (kurativ) Osteosarkom, Mammakarzinom Meningeosis leukaemica: intrathekale Gabe Formyl-Tetrahydrofolsäure (Leukovorin) Methotrexat Hohe Dosis: >1000 mg/m 2 KOF Leukovorin-Rescue Tumorzelle Körperzelle

14 Methotrexat: unerwünschte Wirkungen Elimination über die Nieren: glomeruläre Filtration + tubuläre Sekretion Vorsicht mit NSAIDs bei Hochdosis-Therapie: Ausfällung in den Nieren Methotrexat-PG bleibt über Wochen (Nieren) / Monate (Leber) in den Zellen Nephrotoxizität, Hepatotoxizität (teilw. ohne Transaminasen-Anstieg!) Schleimhautschäden, zentralnervöse Störungen Resistenzen: Veränderung des Folattransporters Dihydrofolsäure-Reduktase: Mutation, Genamplifikation Verminderung der Polyglutamat-Bildung Pemetrexed Hemmstoff der Thymidylat-Synthase, der Dihydrofolat-Reduktase u.a.

15 Mikrotubuli-Inhibitoren Mitose-Spindel Neuron: axonaler Transport Wachstum Schrumpfung Taxane dynamisches Gleichgewicht Vinca- Alkaloide

16 Mikrotubuli-Inhibitoren: Polyneuropathie sensorisch > motorisch Parästhesien, Brennen, Allodynie Taubheitsgefühl, vermindertes Vibrationsempfinden abgeschwächter Achillessehnenreflex Verlust der Propriozeption Fortschreiten von distal nach proximal Schädigung der Hirnnerven Enzephalopathien Störungen des autonomen Nervensystems

17 Mikrotubuli-Inhibitoren: Vinca-Alkaloide Vincristin (starke neurotoxische Wirkung) Vinblastin Cantharantus roseus (Madagaskar-Immergrün) Vindesin Vinorelbin Verschiedene Indikationen: akute lymphatische Leukämie, Lymphome, Melanome, Bronchialkarzinom, Mammakarzinom, u.a. Elimination über Lebermetabolismus und Ausscheidung über die Galle Resistenz durch p-glykoprotein

18 Mikrotubuli-Inhibitoren: Taxane Paclitaxel Überempfindlichkeitsreaktionen (Lösungsvermittler mod. Rizinusöl) Prämedik. mit Dexamethason + H 1 /H 2 -Blocker Taxus brevifolia Pazifische Eibe Docetaxel Hauttoxizität Flüssigkeitsretention Verschiedene Indikationen: Ovarialkarzinom, Mammakarzinom, Prostatakarzinom, nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Kopf-Hals-Tumore u.a. Abbau über Cytochrom P450-Isoenzyme Resistenz durch p-glykoprotein

19 Mitosehemmstoffe in der Entwicklung Ziel 1: weniger Resistenz (p-glykoprotein) Epothilone: Ixabepilon, Sagopilon Ziel 2: Hemmung der Mitosespindel ohne Wirkung auf neuronale Mikrotubuli Inhibitoren von Kinesinen: Eg5-Inhibitoren Inhibitoren von mitotischen Kinasen: Aurora-Kinasen, Polo-like-Kinasen

20 Zusammenfassung Antimetabolite Purinanaloga: 6-Mercaptopurin, 6-Tioguanin, Cladribin, Fludarabin, Pentostatin Pyrimidinanaloga: Fluorouracil, Cytarabin, Gemcitabin Folsäure-Antagonisten: Methotrexat (Pemetrexed) Mikrotubuli-Inhibitoren Vinca-Alkaloide: Vincristin, Vinblastin, Vindesin, Vinorelbin Taxane: Paclitaxel, Docetaxel