Chemotherapie? Bewältigung von Haarausfall, tockene Schleimhäute, Knochenschmerzen, Angstzustände und Depression

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1 Chemotherapie? Bewältigung von Haarausfall, tockene Schleimhäute, Knochenschmerzen, Angstzustände und Depression PD Dr. med. Andreas Trojan OnkoZentrum Klinik im Park und Brust-Zentrum Zürich

2 Hautveränderungen bei Tumorerkrankungen - Assoziation mit dem Tumor - Infolge Immunsuppression: Infektionen - Chemotherapie- toxische Nebenwirkungen: - oft charakteristische Reaktionsmuster - meistens reversible, selbstlimitierende Krankheitsbilder - selten: Dosisreduktion, Um-, Absetzen des Zytostatikums 2

3 Haut- und Schleimhautinfekte Pilzinfektion bei Immunsuppression Virale Infektion/ Reaktivierung des VZV 3

4 Chemotherapie: Zytostatika Gruppen Alkylantien: Alkylierung der DNS, Crosslinks Plantin Derivate: DNS-crosslinks, RNA+ DNS Einbau Tumor Antibiotika: (Bleomycin, Anthrazykline) DNS-, RNS-, Proteinsynthese, Topo- II Antimikrotubli-Substanzen: (Vinca Alkaloide, Taxane) AS Stoffwechsel +Mitose stabilisieren Mikrotubuli Antimetabolite: (Antifolate, 5-FU, Cytidin- /Purin-/Adenosin-Analoga)» DNS / RNS -Synthese- DNA Reparatur- Zellteilung Topo-Isomerase Hemmer (I + II): Replikation der DNS durch Einzel/Doppelstrangbruch, DNS-Topo-Komplex 4

5 Alopezie / Haarausfall häufigste kutane Nebenwirkung Stop der Mitose - > Anagenes dystrophes Effluvium kein Haarausfall... totale Körperenthaarung Grad der Alopezie abhängig von: - Medikament - Dosis - Therapiedauer - T 1/2 meist reversibel selten irreversibel (CTX +Busulfan / Transplantation) 5

6 Mechanismus der Alopezie Anagenphase des Haarfollikelzyklus: Keratinozyten der epithelialen Matrix im Haarbulbus proliferieren schnell -> anfällig für Zytostatikum: Apoptose diffuser Haarverlust am gesamten Integument / Capillitium Stammzellen (1) meist nicht betroffen -> erneutes Haarwachstum die Regel Anagenes Effluvium -> früher Haarverlust Telogenes Effluvium: -> nach Monaten 6

7 Alopezie verursachende Zytostatika Stark Mittel Schwach/gar nicht Anagene Alopezie Actinomycin Actinomycin D BCNU Amsacrin Capecitabine Bleomycin Daunorubicin Cyclophosphamid * Busulfan * Docetaxel DTIC Carboplatin Doxorubicin Epirubicin CCNU Etoposid FluorouraciI ChtorambuciI Etoposid-phosphat Hydroxyurea Cisplatin Idarubicin Methotrexat * Cytosin-Arabinosid Ifosfamid Mitomycin Fludarabmphosphate Irinotecan Vinblastin Gemcitabin Paditaxel Vindesin L-Aspariginase Teniposid Topotecan Melphalan Mercaptopurin Mitoxantron Nitrogen Mustard Procarbacin Streptozotocin Thioguanin Thiotepa VincristinVinorelbine *Schweregrad (auch) dosisabhängig. 3. Auflage, Onkologische Krankenpflege,

8 Therapie der Alopezie Neuere Zytostatika z.b. liposomales Doxorubicin, Vinorelbin, Capecitabin, Gemcitabin - verursachen als Monotherapie weniger Haarverlust - in Assoziation mit anderen Zytostatika jedoch deutlich mehr! Minimierung des Haarverlustes: - Haarwäsche mit ph neutralem Shampoo, lauwarmen Wasser - Haare sanft mit einem Handtuch trocknen, lufttrocknen - mit grobzinkigen Haarbürste kämmen Kühlende Maßnahmen (cold Cap) während Chemotherapie - verminderte Zirkulation durch kälteinduzierte Vasokonstriktion - dadurch bedingten Tumorrezidivs am Skalp? Topisch 2% Minoxidillösung kann unter adjuvanter Chemotherapie bei Mammakarzinom die Dauer des Haarverlustes um Wochen reduzieren 8

9 Stomatitis bei 40%, häufig Dosis-limitierende Toxizität meistens Antimetaboliten & Tumor-Antibiotika Mechanismen -> direkte Toxizität (schnell teilende Gewebe) -> indirekt via Knochenmark (Neutropenie) Sy: Xerostomie, Atrophie, brenn. Schmerz, Ulzera, Bläschen, Hämorrhagie spontane Heilung ( nicht solange Aplasie) Risiko: Parodontose, Karies, Ernährung, TU, RT DD: Infektionen Candida, HSV, VZV, Gram- (Pseudomonas) MTX bei Pleuraerguss 9

10 Schleimhauttoxische Zytostatika Zytostatikum Stomatitis Zystitis Enteritis Gastritis Konjunktivitis 5-Fluorouracil XX XX x x Actinomycin D XX Amsacrin XX Bleomycin XX Capecitabine XX XX Cisplatin x Cyclophosphamid XX Cytosin-Arabinosid x x x Dacarbacin x Daunorubicin. XX Docetaxel x Etoposid XX x Hydroxyurea x Ifosphamid XXX Irinotecan XXX Methotrexat XX XX x x Mitomycin x Mitoxaritron x Podophyltotoxin XX x Raltitrexed XX XX Topotecan x Vinblastin XX Lokale Schleimhauttoxizität x gering, xx mittelstark, xxx sehr stark. Onkol. Krankenpflege,

11 Therapie der Stomatitis/ Mukositis keine etablierte Behandlung / Prophylaxe der Mukositis Supportive Massnahmen: Mundhygiene, Spülungen, Analgesie. Eislutschen 30 min vor 5-FU-Injektionen kann Mukositis verringern (Vasokonstriktion -> verminderte lokale Resorption) Chlorhexidine und Eiswasser kann Grad 3-4 Mukositis um 25% reduzieren (Dauer 1 vs 5 Tage! ) Unbeherrschbare Mukositis: Stop Zytostatikum Abheilung nach ca. 2 Wo Experimentelle Therapien mit Glutamin, Keratinozyten- growth factor, Filgrastim werden derzeit in klinischen Studien untersucht Sorensen et al

12 Palifermine: bei Dosisintensivierung Keratinozyten -growth factor (Compassionate Use Amgen 2005) - accepte par la commission d ethique du CHUV - Evaluation de maniere prospective - 26 patients ont beneficie de ce nouveau medicament - 55% avec BEAM, 35% avec Melphalan et 5% autres (TBI) => Impression actuelle : le taux de mucite semble un peu moins important - >- > mais effets secondaires frequents! notamment problemes Cutanes et Oedemes ayant necessite l interruption du traitement! 12

13 Hyper-Pigmentierung Haut, Nägel, Schleimhäute, Haare anatomische Muster, mechanische Einflüsse Mechanismus? - Blutfluss ---> Ablagerungen - Sekretion im Schweiss - ACTH + MSH durch Nebennieren Störung - Depletion von Tyrosinase Hemmern - erhöhte Melanogenese durch postinflammatorische Reize - toxischer Effekt auf Melanozyten 13

14 Chemotherapeutika: Hyper-Pigmentierung Wirkstoff Beschreibung / Lokalisation Auftreten / Verlauf ALKYLANTIEN Busulfan braun, bronze, Gesicht, Nacken, Brust, Unterarm, palmar, Abdomen persistierend Cyclophosphamid fleckig an Handflächen, Fussolen, Nägel, Zähne oder generalisiert 4 Wo nach Therapiebeginn Veränderungen der Haarfarbe (rot / schwarz) bis 12 Wo nach Beendigung Ifosfamid Beugen, dorsal und plantar Hände und Füsse, Zehen / Finger Streckseiten variabel, nach 1. Therapie oder unter Okklusion, Skrotum,. Stamm nach Monaten Cisplatin bis 70% lokalisiert, fleckig, dorsale Extremitäten, Nägel, Ellbogen, nach 2-3 Zyklen, meist Knie, Nacken, traumatisierte Areale. Regredient Thiotepa (selten) musterartig, scharf umschrieben in Form der Okklusion unter Therapie zunehmend selten Leukodermie danach abblassend ANTIMETABOLITE 5-Fluorouracil Injektionsstelle, 1cm breiten Streifen zur Schulter ziehend Minuten bis Tage nach Sonne retikuläre Pigmentierung, braune Streifen Rücken, Gesäss quer nach 18 Wo Therapie kleine Gelenke, gesprenkelt Fussohlen/ Handflächen, Stamm innert 48 h, regredient MTX (hochdosiert) Körper: braune Pigmentierung Selten bei wöchentl. MTX Therapie, normalisiertim Intervall ANTIBIOTIKA Bleomycin fleckige Pigmentierung bei physikalischem Druck u. palmar reversibel bei 8-20% bandförmige/ streifig, in traumatisierten Zonen, Stamm, prox. Extremitäten kummulativ >100mg, häufig persistierend Dactinomycin Diffuse Melanose. Generalisiert, dunkle Pigmentierung in sonnen-. nach 3-4 Wo Therapie, spontan Daunorubicin expon Arealen PolycyclischePigmentierung der Kopfhaut regredient Doxorubicin Generalisiert Hyperpigment., palmar, plantar, Händrücken, Gesicht spontanes Verblassen nach Diffuse bläulich-grau. Gesicht, Nacken, Schultern Beeindigung der Therapie Mitoxantron Gesicht, dorsum Manum, Nägel progred. unter Therapie VERSCIEDENES Hydroxyurea generalisiert, Gesicht, Nacken, Unterarme, palmar, Druckareale nach längerer Therapie Vinorelbin Venen oberflächlich, streifig, dunkelbraun ( Phlebitis) an Injektionsstellen Docetaxel diskrete Pigmentierung, Erythem Procarbazine generaliserte diffuse Melanose Tamoxifen Hyperpigmentierung der Haare 14 Susser et al.; J Am Acad Dermatol.; 1999

15 Chemotherapeutika assoz. Pigmentierung Doxorubicin bei Ovarial-Ca Mitoxantron bei Mamma-Ca 15

16 Chemotherapeutika assoz. Pigmentierung Hydroxyurea bei Polycythaemia (Bader et al. Dermatology. 2000) PEB bei extragonadalem Keimzell-Tumor 16

17 Therapie der Hyperpigmentierung Lichtschutz(-mittel) Druckstellen vermeiden Symptomatische Therapie - Antipruriginöse Therapie mit topischen Steroiden - oralen Antihistaminika Spontanes Verblassen nach einigen Monaten 17

18 Onychodystrophien Zytostatika können die Nagel-Matrix schädigen: Auftreten von Mees-Querbändern (Leukonychia transversa) und Beau-Reil-Querfurchen (von Rand zu Rand verlaufend, konvex gebogene Rillen) 18

19 Chemotherapie bedingte Nagelveränderungen Mees-Streifen nach Cisplatin / 5-FU (ORL) Beau-Reil Furchen nach PEB 19

20 Therapie der Onychodystrophie - Bäder in Eiswasser: Vasokonstriktion - Kälte-Handschuhe - Salbe für die Pferdehufe? :... den Kronrand mit Cornucresin einschmieren damit gesundes Horn nachwächst Cornucresin is a good to use for hair regrowth 20

21 Akrales Erythrodysästhesie Syndrom Hand-Fuss-Syndrom - besondere toxische Reaktionsform Dosisabhängig bzgl. Wirkstoffkonzentration im Blut als auch bzgl. der kumulativen Dosis Zuehlke: Patienten mit Nierenzellkarzinoms die Mitotan erhalten hatten Klinik: prodromal Dysästhesie Hände/ Sohlen innert 2-4 d brennender Schmerz Oedem, symm. erythematöse Plaque Kanten, Tenar, Hypotenar, Gelenke, periungual Häufig Cytarabine Docetaxel Doxorubicin (liposomal) Fluorouracil Capecitabine Mitotan ( Dr. S. Borelli, Stadtspital Triemli ) 21

22 Therapie des Hand Fuss Syndroms - verlängertes Verabreichungsintervall - bei Schweregrad 3 /4 oder bei wiederholtem Grad 2 : -> Dosisreduktion 50 75%, oder Absetzen bzw. Umsetzen erwägen - Wundbehandlung, Hochlagerung, Kühlung ( während Chemotherapie), Schmerztherapie - Topische + systemische Korticosteroide ( Prämedikation vor Chemo) - Vitamin B6 (Pyridoxin; mg/tag) therapeutisch/ prophylaktisch bei 5-FU, TXT, Etoposid, Doxo - Topisch appliziertes DMSO (99%) bis 4x täglich (14 d) bei Caelyx - Evtl Nikotin patch 1h vor Infusion (Vasokonstriktion) 22

23 Radiation Recall und *Radiosensitizer *Bleomycin *CTX, dactinomycin, vincristine, DOX *CTX, DOX, cisplatin, and bleomycin *Chlorambucil Cytarabine (hochdosiert) Daunorubicin, Idarubicin Docetaxel Etoposide (VP-16) *Fluorouracil and Cisplatin *Gemcitabin *Hydroxyurea Lomustine Melphalan *Methotrexate Mitoxantron Paclitaxel Tamoxifen Vinblastin Vincristine *6-Mercaptopurin Radiation Recall: Mitoxantron (Sauter et al.smw 1997) 23

24 Zytostatika und UV-Licht Phototoxicity Dacarbazine Dactinomycin Doxorubicin Fluorouracil Hydroxyurea Methotrexate Mitomycin C Procarbazine Taxotere /Herceptin Thioguanine Vinblastine Photoallergy Flutamid (Anti-Androgen) UV- Recall CTX MTX 5-FU 24

25 Inflammatorische Keratosen Aktinische Keratose 5-Fluorouracil (häufig) Docetaxel Doxorubicin Pentostatin Dacarbazin Dactinomycin, Cytarabine (Seborrhoe) 6-thioguanin Vincristin Cisplatin ( Von Moos et al. SMW, 1999 ) Plattenepithelkarzinom Fludarabin (Flare-up) (Trojan et al., Annals Oncology, 2004) 25

26 Therapie der Hypersensitivitätsreaktion - Symptomatisch, supportive Massnahmen - Kortison systemisch (oder topisch) - Evtl. Absetzten des Zytostatikums - Prophylaxe : Kortikosteroiden, H 1 - und H 2 -Blocker - Reexposition nur unter Kortikosteroid- und Antihistaminika- Schutz + langsamer Verabreichung der Zytostatika!! => z. B. Taxane, Carboplatin können toleriert werden

27 Iressa /ZD1839: Oraler EGF tyrosine-kinase Inhibitor Necrolytic migratory erythema (Glucagenoma) like skin lesions - 10% Rash und Diarrhoe - Mechanismus unbekannt (Trojan et al., SMW, 2003) 27

28 EGFR Inhibitor-induzierte Hautveränderungen Acne-like rash Pruritus Post-inflammatory effects Dry skin Fissura Paronychia Description of severe cases Topical anti-acne creams (drying effect) +/- tetracyclines +/- antihistamines THERAPY SUGGESTIONS Emollients Hydroclloid dressing or Propylene glycol +/- salicylic acid Soaks Silver nitrate (pyogenic granuloma) Bethadine 28 Segaert u. Van Cutsem (Leuven, Belgium)).

29 Survival (months) Korrelation: Rash und OS nach EGFR-Inhibitor a ERBITUX (Cetuximab) mono b ERBITUX + cisplatin c ERBITUX + gemcitabine 8 6 d TARCEVA monotherapy CRC a Pancreatic b SCCHN c NSCLC d Study: Van Cutsem Xiong (2004) b Bonner (2006) c Clark (2003) d (2004) a No reaction Grade 1 Grade 2 Grade 3 adapted: Segaert&Van Cutsem

30 Therapie der Erlotinib (Tarceva) Akne Dosisreduktion? Medikament absetzen? Minocin-Akne Antibiotika Make-up 30

31 Vaginale Trockenheit Die Inzidenz der vaginalen Trockenheit wurde in zwei Studien bei menopausalen Frauen mit 30% -70% angegeben Therapeutische Möglichkeiten: - nicht-oestrogenhaltige Lubricants - Vaginales Oestrogen - > Colpotrophin - Pilocarpin (Parasympatikomimetikum) - steigert die Sekretion exogener Drüsen (Schweiss, Speichel, Tränen, Magen, Bauchspeichel- Darmdrüsen) sowie Schleimproduktion in Atemwegen.

32 Pilocarpin Filmtabletten: Salagen - Phase-III Studie bei Patienten mit Sjörgren Syndrom > Vermindert Trockenheit in Augen, Mund - > Signifikanter Abnahme vaginalen Symptome (p=0.02; 25% vs 14%) > Vaginale Xerosis (Pilocarpin 5mg/d) für prämenopausale Frauen die vaginale Trockenheit nach Endoxan haltiger Chemotherapie erfuhren

33 Libido

34 Transdermales Testosteron (10mg/d) bei Frauen nach Beendigung der Therapie Veränderung der Libido vom Ausgangswert

35 Transdermales Testosteron - soweit in dieser Studie beurteilbar, hat transdermales Testosteron keinen weitreichenden Einfluss auf die sexuelle Erregung / Funktion - andere Mechanismen und >> psychologische Signalwege müssen erforscht werden

36 Müdigkeit = gröβtes klinische Problem für Menschen mit Krebs - zweithäufigstes Problem auch 1 Jahr nach Krebsdiagnose - Bis zu 90% der Menschen mit Krebs/ Therapie leiden unter Müdigkeit

37 Maßnahmen gegen Müdigkeit unbekannt Concerta Burgerstein Alzheimer Wurzel

38 Maßnahmen gegen Müdigkeit = > körperliche Aktivität

39 Müdigkeit: Amerikanischer Ginseng - es scheint eine Aktivität von Wisconsin Ginseng bei den höherer Dosierung (1-2g/Tag) zu bestehen - Ginseng hat geringe Toxizität (Gefässneubildung?) - Wisconsin Ginseng wird weiterhin untersucht

40 Akutes Schmerzsyndrom: Taxol = > Arthralgien / Myalgien Loprinzi et al; The Cancer Journal 2007

41 Chemotherapie bedingte Nervenschädigung -- kein signifikanter Effekt durch Gabapentin (Neurontin 9 Tabletten/Tag = 2.7 Gramm) Loprinzi et al; Cancer 2007

42 Vitamin E bei Nervenschädigung = periphere Neuropathie und Ototoxizität - Patienten mit Cisplatin-Therapie erhielten entweder VitE (α-tocopherol, 400mg/Tag) oder Placebo - 81 Patienten in der Studie eingeschlossen - Analyse der ersten 50 Patienten mit Cisplatin >300mg/m2 => Weniger Neuropathie in der Vitamin E Gruppe (p< 0.05) Loprinzi et al; SABCS 2007

43 Oncovin - Neurotoxizität Peripheres Nervensystem - neuromuskulären Wirkungen häufig in bestimmter Reihenfolge: - Sensibilität Parästhesien, neuritisartige Schmerzen, motorische Ausfälle - Kinder: komatös, Verlust Sehnenreflexe, Ataxie - Hirnnervenlähmungen (extraokuläre, laryngeal) - Schmerzen in Mundhöhle, Pharynx, Parotis /Kiefer, Myalgien - partielle - vollständiger Taubheit vorübergehend /permanent - vorbestehende Neurologie oft verschlechtert Magen-Darm-Trakt - Obstipation, Koliken (Rektum), Erbrechen, Durchfälle, Perforationen - Kinder und Ältere: paralytischen Ileus, akut. Abdomen - Therapie: Einläufe, Abführmittel, regredient nach Absetzen

44 Oncovin - Neurotoxizität kumulative Dosis entscheidend in der Regel reversibel (6 Wo) nach Sistieren der Therapie ABER: Verschlechterung wenn Wochendosis in mehreren Teilportionen verabreicht wird Folsäure, Vitamin E? Amifostine?? Neurontin, Lyrika Morphin Antidepressiva Spezifischere Behandlung der Beschwerden bisher nicht bekannt Cave: eröhte Serum Alk Phos vermindert die Exkretion Dosisanpassung!

45 Knochenschmerzen Patient 46 Jahre Dg : Multiples Myelom -Extraossäre Beteiligung - Zerstörung Halswirbel -Th: Thalidomid => komplette Remission

46 Ossäre Komplikationen durch Krebs 4%/J 2.5%/J 1.5%/J 2.7%/J The Oncologist, 2004;9(suppl 4):14-27

47 Wirksamkeit der Biphosphonate auf ossäre Komplikationen

48 Biphosphonate: Schmerzbekämpfung

49 Osteonekrose im Kiefer

50 Risikofaktoren Dauer der Therapie Infektion Zahnbehandlung Zahn-Extraktion lokales Trauma Kortikoide, ChT, RTH Koagulopathie, Anämie Frauen, Alter

51 Massnahmen Prävention: Zahnpflege ab Beginn der Therapie Adaptation von Prothesen Mund-Hygiene Untersuchung Zähne 1x/3 Mo Adaptation der Dosierung / Nierenfunktion Behandlungsmöglichkeiten: Clearance kréat. Zometa > 60 ml/min 4.0 mg keine Zahneingriffe (endo-dental) Falls Extraction nötig -> STOP 4-8 Wo vor/nach Antibiotikatherapie prophylaktisch > 10 Tage

52 ABCSG-12: Zoledronsäure reduziert Rezidivrisiko bei prämenopausalen Frauen mit frühem HR-positivem BC Gnant et al; Lancet Oncol Sep 52

53 Hitzewallungen Loprinzi et al; SABCS 2007

54 Neuere Antidepressiva gegen Hitzewallungen Efexor Fluctine Deroxat Zoloft Loprinzi et al; SABCS 2007

55 Efexor / Venlafaxin gegen Hitzewallungen - Efexor 75mg/d ist effektiv bei postmenopaus. Wallungen - Signifikanter Rückgang der Hitze-Skala bereits am ersten Behandlungstag (nach Baseline Woche) Lancet 2000

56 Keine Wechselwirkungen der Antidepressiva mit Hormontherapie (Tamoxifen)! - Pharmokologische Plasmakonzentration der aktiven TAM Metaboliten bei gleichzeitiger Gabe von Antidepressivum (SSRI) Efexor nicht beeinträchtigt Stearns et akl; JNCI 2003

57 Gabapentin/ Neurontin gegen Hitzewallungen Guttuso et al; Obstet Gynekcol 2003

58 Melatonin? Gegen Schlaflosigkeit Depression? Hitzewallungen? Kein nachteiliger Einfluss auf Oestrogene? Wirsam gegen postmenopausale Beschwerden? Wirksam gegen Brustkrebs-Zellen? Wenig Nebenwirkungen -> Kleine Studien => nicht konklusiv Melatonin sollte NICHT gleichzeitig mit anderen Medikamenten eingenommen werden: Antidepressiva, Benzodiazepine (Schlafstörungen), Blutdruck- und Blutverdünnungsmedikamente, Steroid-Behandlungen, Immuno-Suppressions-Medikamente u.a.. BMJ, Kripke D et al;

59 Das Swiss Tumor Institute. Danke 59