Bedeutung des Phospholipid-Transferproteins (PLTP) im Krankheitsbild der Atherosklerose

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1 Aus der Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III (Kardiologie, Angiologie, internistische Intensivmedizin) der Martin Luther-Universität Halle-Wittenberg (Direktor: Prof. Dr. med. K. Werdan) Bedeutung des Phospholipid-Transferproteins (PLTP) im Krankheitsbild der Atherosklerose Habilitation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med. habil. Vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Martin Luther-Universität Halle-Wittenberg von Dr. med. Axel Schlitt, geboren am in Kassel Datum der Verteidigung: Gutachter: 1. Prof. Dr. med. K. Werdan 2. Prof. Dr. med. M. Böhm 3. Prof. Dr. med. J. Thiery urn:nbn:de:gbv: [ 1

2 Referat und bibliographische Beschreibung Zielsetzung In der vorliegenden Arbeit sollte die Rolle des Phospholipid-Transferproteins (PLTP), welches unter anderem den Transfer von Phospholipiden zwischen Lipoproteinen vermittelt, im Krankheitsbild der Atherosklerose untersucht werden. Methodik Die Evaluierung des PLTP erfolgte in klinischen Studien und zusätzlich in experimentellen Untersuchungen an verschiedenen Mausmodellen. Ergebnisse In humanen Studien konnte die Rolle des PLTP an Hand verschiedener Populationen aufgezeigt werden. So war in einer Studie mit mehr als Patienten und Probanden eine erhöhte Plasma PLTP-Aktivität unabhängig von anderen Risikofaktoren mit dem Auftreten einer koronaren Herzerkrankung assoziiert. In einer Interventionsstudie, bei der eine fettreiche Mahlzeit von gesunden Probanden eingenommen wurde, zeigte sich eine Korrelation des PLTP mit den postprandial erhöhten, atherogenen Lipoproteinen als ein Aspekt seiner Pro- Atherogenität. Eine weitere Hypothese zur Pro-Atherogenität des PLTP war seine Assoziation zur maßgeblich die Prognose der Patienten mit atherosklerotischen Erkrankungen bestimmenden Entzündungsreaktion. Diese Hypothese konnte in Mausmodellen bestätigt werden. Es bestand ein Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein des PLTP-Gens und der Inflammation, auch in atherosklerotischen Mausmodellen (LDL- Rezeptor-knock-out). Weiterhin wurde die Rolle des PLTP bei Hämodialyse-Patienten untersucht. Deren Risiko für die Entwicklung atherosklerotischer Erkrankungen und kardiovaskulärer Komplikationen ist stark erhöht. Die PLTP-Aktivität war gegenüber einer gepaarten Kontrollgruppe nahezu verdoppelt, weiterhin korrelierte die PLTP-Aktivität mit der Inflammationsreaktion und den Triglyzeriden. Somit bestätigte diese Untersuchung die Ergebnisse der in den vorherigen Arbeiten generierten Hypothesen. Letztendlich können jedoch nur prospektive Analysen die Rolle eines Risikofaktors im Krankheitsbild der Atherosklerose klären. Hier zeigte sich sowohl bei Patienten 2

3 mit koronarer Atherosklerose als auch bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz keine Assoziation zwischen erhöhter PLTP-Aktivität und schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen. Schlussfolgerungen 1. Eine Erhöhung der PLTP-Aktivität ist mit dem Vorliegen atherosklerotischer Erkrankungen assoziiert. 2. Inflammatorische Effekte des PLTP und die Assoziation zu den postprandial erhöhten Lipoproteinen sind Aspekte seiner potentiell pro-atherogenen Wirkung. 3. Die prognostische Relevanz dieses Enzyms für Patienten mit atherosklerotischen Krankheitsbildern in Hinblick auf eine potentielle therapeutische Beeinflussung gilt es in weiteren Populationen zu prüfen. Dr. med. Axel Schlitt, Habilitation zum Thema Bedeutung des Phospholipid- Transferproteins (PLTP) im Krankheitsbild der Atherosklerose. Halle, Universität, Medizinische Fak., Diss., 88 Seiten,

4 Inhalt 1. Einleitung 1.1. Mechanismen und Risikofaktoren der Atherosklerose 1.2. Die Rolle des Lipoproteinmetabolismus bei der Entstehung der Atherosklerose 1.3. Die Rolle des Phospholipid-Transferprotein bei der Entstehung der Atherosklerose 2. Zielstellungen 3. Studienpopulationen, Material und Methodik 3.1 Patienten und Methodik zum Themenkomplex "Die Rolle des PLTP bei Patienten mit koronarer Atherosklerose: Querschnittsvergleich zu gesunden Probanden und prognostische Relevanz bei Patienten mit angiographisch nachgewiesener Atherosklerose. 3.2 Probanden und Methodik zum Themenkomplex "PLTP bei gesunden Probanden nach einer fettreichen Mahlzeit". 3.3 Untersuchungen zur proinflammatorischen Wirkung von PLTP in Mausmodellen 3.4 Studienpopulation und Methodik zum Studienkomplex: PLTP bei Hämodialysepatienten, Vergleich mit einer gepaarten Kontrollgruppe und prognostische Relevanz 4. Ergebnisse 4.1. Phospholipid-Transferprotein bei Patienten mit koronarer Atherosklerose: Querschnittsvergleich mit gesunden Probanden und prognostische Relevanz bei Patienten mit angiographisch nachgewiesener Atherosklerose 4.2. PLTP-Kinetik bei gesunden Probanden nach einer fettreichen Mahlzeit 4.3. PLTP hat proinflammatorische Effekte in Mausmodellen 4.4. PLTP bei Hämodialysepatienten: Vergleich mit einer gepaarten Kontrollgruppe und prognostische Relevanz 4

5 5. Diskussion 5.1. PLTP und seine Rolle im Krankheitsbild der Atherosklerose 5.2. PLTP hat proinflammatorische Eigenschaften 5.3. Bedeutung des Phospholipid-Transferproteins bei Atherosklerose-Risiko- Populationen am Beispiel der Hämodialysepatienten 5.4. PLTP als prospektiver Marker bei Patienten mit manifester koronarer Atherosklerose und bei Hämodialysepatienten 5.5. Ausblick 5.6. Zusammenfassung 6. Literaturverzeichnis 7. Anhang 8.1 Eidesstattliche Erklärung 8.2 Danksagung 8. Thesen 9. Tabellarischer Lebenslauf 5

6 Verzeichnis der Abkürzungen ABC-1 ATB-binding cassette transporter-1 ACAT Acyl-Cholesteryl-Acyltransferase ApoA-I Apolipoprotein A-I ApoB Apolipoprotein B ApoE Apolipoprotein E ApoE0 Apolipoprotein E-Gen-knockout BMI Body mass index (Körpermassenindex) CETP Cholesterylester-Transferprotein CETPtg CETP-transgen CRP C-reaktives Protein ELISA Enzyme linked immuno absorbent assay FACS Fluorescence activated cell sorter FFS Freie Fettsäuren HD Hämodialyse HDL High density lipoprotein HL Hepatische Lipase HMG-CoA-Reduktase 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase HPLC High performance liquid chromatography IDL Intermediate density lipoprotein IFN-γ Interferon-γ IL-1β Interleukin-1β IL-6 Interleukin-6 KHK Koronare Herzerkrankung LBP Lipopolysaccharid-bindendes Protein LCAT Lecithin-Cholesteryl-Acyltransferase LDL Low density lipoprotein LDLr0 LDL-Rezeptor-Gen-knockout Lp(a) Lipoprotein(a) LPL Lipoproteinlipase LPS Lipopolysaccharid MCP-1 Monozyten-chemotaktisches Protein ("Monocyte chemotactic protein") 6

7 M-CSF MFI MMP NO ox-ldl PAF-AH PLTP PLTP0 PLTPtg PCR RCT ROS SR-BI TNF-α VCAM-1 VLDL WT Monocyte colony stimulating factor Mittlere Fluoreszenzintensität Matrix-Metallo-Proteinase Stickoxid Oxidiertes LDL Platelet-activating-factor-Acetylhydrolase Phospholipid-Transferprotein PLTP-Gen-knockout PLTP-transgen Polymerase chain reaction Reverser Cholesterintransport Reactive oxygen species Klasse B, Typ 1 Scavenger Rezeptor Tumor Nekrose Faktor-α Vascular cell adhesion molecule-1 Very low density lipoprotein Wildtyp 7