Mammakarzinom Update Oktober 2015

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1 Mammakarzinom Update Oktober 2015 Rupert Bartsch Universitätsklinik für Innere Medizin 1, Klinische Abteilung für Onkologie Comprehensive Cancer Center Vienna Medizinische Universität Wien

2 Bedeutung der Therapieoptionen? William Halsted (Johns Hopkins) beschreibt 1894 die radikale Mastektomie unter Einbeziehung des M. pectoralis major 1,2 Bernie Fisher: Brustkrebs als systemische Erkrankung 3,4 Local control matters: Daten der Oxford Overview 5 nodal negativ nodal positiv nodal negativ nodal positiv 1 Halsted WS. The Johns Hopkins Hospital Reports ;4: Fisher B. Cancer 1977;40(Suppl. 1): Halsted WS. Ann Surg 1907;46: EBCTCG. The Lancet 2005;366: Rabinovitch R and Kavanagh B. J Clin Oncol 2009;27:

3 Operation +/- Radiatio HER2+ Hormonrezeptor + (15%) (60-70 %) Triple negativ (15%) Chemotherapie Trastuzumab Chemotherapie bei höherem Rückfallsrisiko andenken Hormontherapie Chemotherapie

4 Therapieentscheidung T N Grading HR Her2 Proliferation (ki67) Genexpression Lokaltherapie Prognose (Chemotherapie?) Prognose, Pädiktion (Chemotherapie) Prognose, Prädiktion (endokrine Therapie) Prognose, Prädiktion (Anti-Her2) Prognose, Prädiktion (Chemo, ET) Prognose, Prädiktion

5 Verbesserungen auf dem Gebiet der Chemo? 1 1. EBCTCG. Lancet. 2012;379:

6 1 O Reagan RM and Jordan CV. Lancet Oncol 2002;3: Rayter Z. In: Medical Therapy of Breast Cancer. Editors: Rayter Z 2 Carlson RW et al. JNCCN 2003;1: and Mansi J. Cambridge University Press 2003.pp Wilcken N et al. Cochrane Database Syst Rev CD002747, Nunn TW. In: On cancer of the breast. London (U.K.). J & A Churchill 1882.p 71. Die Rolle der endokrinen Therapie 2/3 aller Mammakarzinome hormonabhängig Endokrine Therapie als Basis der Behandlung Tamoxifen reduziert Rückfallsrisiko und Mortalität im adjuvanten Setting 1 Durch sequentiellen Einsatz nicht-kreuzresistenter Substanzen kann die Notwendigkeit zu einer zytotoxischen Chemotherapie im palliativen Setting hinausgezögert werden ohne negativen Effekt auf OS 2,3 Erste Gedanken zur endokrinen Therapie im 19. Jhdt. 4,5

7 Endokrine Regulation Adrenalektomie Nebenniere Hypothalamus (GnRH) Hyphophysektomie, GnRH-Analoga Hypophyse (LH, FSH) AI Ovarien Ovarektomie, Radiation SERMs, Fulvestrant Androgene Aromatase Östrogen Tumorwachstum (lokal und systemisch)

8 Tamoxifen klinische Daten MBC Ansprechrate: 30% (unselektionierte Population) 1,2 Ansprechrate: 40-60% (ER-positive Population) 1,2 Früher Brustkrebs Tamoxifen in der adjuvanten Therapyie: Medikament mit dem größten Einfluss in Hinblick auf Reduktion von Rückfallsrate und Mortalität O Reagan RM and Jordan CV. Lancet Oncol 2002;3: Osborne CK. N Engl J Med 1998;339: Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Lancet 1998;381:

9 Verbesserung des Outcomes gegenüber Tam? Aromatase Inhibitoren

10 Warum verlängerte Therapie? Rückfallsrate 1-2% pro Jahr nach 5 Jahren Rückfallsrate persitiert über 10 Jahre wahrscheinlich 15 Jahre Können Spätrezidive durch verlängerte adjuvante Therapie vermieden werden? 1-3 MA.17: HR 0.57; p< (NEJM 2003) ABCSG 6a: HR 0.62; p=0.031 (JNCI 2007) NSABP-B33: HR 0.68; p=0.07 (JCO 2008) 1 Goss PE et al. N Engl J Med 2003;349: Mamounas EP et al. J Clin Oncol 2008;26: Jakesz R et al. J Natl Cancer Inst 2007;99:

11 Her2 und Trastuzumab Her2: Transmembraner Wachstumsfaktorrezeptor der EGFR/Her-Familie 1-4 Gibt Her2-positiven Tumoren den entscheidenden Wachstumsimpuls 4 Her2-Subtyp: Aggressive Biologie mit schlechter Prognose 4-6 Membran EGFR IL1-R PTEN PI3-K Her2 ras ras Her3 VEGFR ER pakt ERK mtor Survival Proliferation Zellkern 1 Bargmann CI et al. Nature 1986;319: Slamon DJ et al. Science (Wash. DC)1987;235: Nahta R et al. Nat Clin Pract Oncol 2006;3: Paik S et al. J Clin Oncol 1990;8: Chen FL et al. Clin Cancer Res 2008;14: Kallioniemi OP et al. Int J Cancer 1991;4:

12 Trastuzumab Unbestrittener Standard im adjuvanten Setting Optimale Dauer 1 Jahr 1 Standard auch bei pt1b Tumoren 2,3 Nicht Größe sondern Her2 bestimmt das Risiko! 3 Retrospektive Auswertung 1000 Patientinnen, TU <1 cm Rezidivrisiko: HR 5,09 (95% CI, 2,56-10,14; p < 0,0001) Risiko für Fernmetastasen: HR 7,81 (95% CI, 3,17-19,22; p < 0,0001) 1 Goldhirsch A et al. Lancet 2013;382: Joerger M et al. Ann Oncol 2011;22: Rakkhit R et al. Cancer Res 2008;69(Suppl. 2):97S.

13 Neoadjuvante Chemotherapie... Erstmals 1973 bei inoperablen Tumoren angewendet 1 Heute ein Standard auch bei operablem Brustkrebs Indikation: Primäre Brusterhaltung nicht möglich Suboptimales Ergebnis einer primären Brusterhaltung zu erwarten Prinzipielle Indikation zur Chemotherapie 2 Vorteile: Kleinerer Tumor bei OP, Überwachung der Therapiewirkung Je besser das Ansprechen desto besser das Überleben 3,4 1 Buzdar AU. Cancer 2007;110: Von Minckwitz G et al. J Clin Oncol 2012;30: Kaufmann M et al. Ann Oncol 2007;18: Cortazar P et al. Lancet 2014;384:

14 NeoSphere 1 Duale Blockade mit zwei anti-her2 Antikörpern im neoadjuvanten Setting Randomisierte Phase II, Docetaxel x4 als Backbone pcr: Doce+T: 29% (95% CI 20,6-38,5) Doce+P: 24% (95% CI 15,8-33,7) Doce+T+P: 45,8% (95% CI 36,1-55,7) T+P: 16,8% (95% CI 10,3-25,3) 1 Gianni L et al. Lancet Oncol 2012;13:25-32.

15 Tryphaena 1 Randomisierte Phase II 1 Schneeweiss A et al. Ann Oncol 2013;24: Pat., Her2-positiv, neoadjuvante Therapie, primärer Endpunkt: Kardiotoxizität Duale Blockade konkomitant oder sequentiell zu Anthrazykline, dritter Arm mit Anthrazyklin-freiem Regime pcr ypt0/is ypt0 ypn0 FEC-T+P+H 61,6% 50,7% FEC+T+P-T+P+H 57,3% 45,3% TC+P+H 66,2% 51,9% Effekt dominant bei non-luminal Her2

16 Baseline

17 Nach 3 Behandlungszyklen

18 Nach 6 Behandlungszyklen

19 Cancer Treatment Induced Bone Loss Kanis JA et al. Osteoporos Int 1997;7: Maillefert JF et al. J Urol 1999;161: Eastell R et al. J Bone Miner Res 2002;17(Suppl.1): Gnant M et al. Breast Cancer Res Treat 2007;76(Suppl. 1):31. 3 Lee S et al. J Clin Endorinol Metab 2002;87: Shapiro CL et al. J Clin Oncol 2001;19:

20 ABCSG Gnant M et al. Lancet Oncol 2008;9:

21 Denosumab adjuvant ABCSG Gnant M et al. Lancet 2015;386: Effekt von BPs auf Knochendichte Effekt auf Frakturrate? Bessere Wirksamkeit bei einfacherer Applikation wenn BPs durch Denosumab ersetzt werden? ABCSG-18: Prospektiv, randomisierte Phase III, Pat., HR-positiv, adjuvante Therapie mit AI, Denosumab versus Placebo 92 Fx Denosumab versus 176 Fx Placebo; HR 0,44; 95% CI 0,31-0,64; p<0,0001 Effekt unabhängig von initialem T-Score

22 Metastasierter Brustkrebs Behandlungsprinzipien Unheilbare Erkrankung Endokrine Therapie solange wie möglich Bei Indikation zu Chemotherapie: Einzelsubstanzen Kombinationschemotherapie nur bei lebensbedrohlicher symptomatischer Erkrankung Deutliche Verbesserung der Behandlungsoptionen bei Her2- positiver Erkrankung

23 Endokrine Therapie: Resistenzentwicklung Verkürzung des medianen PFS mit jeder weiteren endokrinen Therapielinie als Zeichen der Resistenzentwicklung AI first-line: 10,2 Monate 1 AI second-line: 5,1 Monate 2 AI third-line: 3,7 Monate 3 1 Berg J et al. J Clin Oncol 2012;30: Howell A, et al. J Clin Oncol 2002;20: Chia S et al. J Clin Oncol 2008; 26:

24 Der erste Schritt: mtor 1 1 Baselga J et al. N Engl J Med 2012;366: vorbehandelte Pat., Her2-negativer / HR-positiver metastasierter Brustkrebs Exemestane +/- Everolimus (RAD001) Primärer Endpunkt: PFS 7,4 versus 3,2 Monate (HR 0,34; 95% CI 0,36-0,53) Anstieg der Grad 3/4 Toxizität: Stomatitis (8% vs. 1%) Anämie (7% vs. 1%) Hyperglykämia (5% vs. <1%) Dyspnoe (4% vs. 1%) Fatigue (4% vs. 1%)

25 CDK-Inhibitoren 1,2 CDK4/6 reguliert die Passage der Tumorzelle durch den Zellzyklus In vitro Studie; Aktivität von PD bei 47 Zelllinien die die bekannten Mammakarzinomsubtypen repräsentieren Aktivität v.a. bei luminalen und Her2-positiven Zelllinien 1 Caldon CE et al. J Cell Biochem 2006, 97: Finn RS et al. Breast Cancer Res 2009;11:R77.

26 PALOMA-3 1 Klinische Daten, Phase III Fulvestrant plus/minus PD (Palbociclib) Grad 3/4 Neutropenie 62% FN Rate 0,6% 1 Turner NC et al. New Engl J Med 2015;Epub ahead of print.

27 Pertuzumab: PFS und OS 1-3 OS 37,6 Monate vs. nicht erreicht HR=0,66; 95% CI 0,52 0,84; p=0, Monaten medianes Follow-Up D+TP 56,5 versus D+T 40,8 Monate HR 0,68; 95% CI 0,56 0,84; p=0, Baselga J et al. N Engl J Med 2012;366: Swain SM et al. Lancet Oncol 2013;14: Swain S et al. Abstract 350O. Presented at the 2014 ESMO Meeting, September 2014, Madrid, Spain.

28 T-DM1 (Trastuzumab Emtansine) Anti-Her2 drug delivery system Konjugat aus Trastuzumab und Maytansine Spindelgift dessen Entwicklung als Chemotherapie auf Grund ausgeprägter Toxizität eingestellt wurde 1 Durch Trastuzumab wird ein Molekül von Maytansine direkt zur Tumorzelle transportiert und durch Endozytose freigesetzt 1 Lewis Phillips GD et al. Cancer Res 2008;68: Burris III HA et al. J Clin Oncol 201;29: Phase II Studie vorbehandelte Pat.: RR 25,9% 2 Vorherige Therapie mit Trastuzumab und Lapatinib: RR 24,2% 2

29 EMILIA:PFS und OS 1 1 Verma S et al. H Engl J Med 2012;367:

30 Veränderungen der Therapiestandards? Individualisierte Therapiestrategien haben zu einer deutlichen Verbesserung der Prognose von Pat. mit Brustkrebs geführt Verbesserungen der Therapieoptionen bei HR-positivem und Her2-positiven Brustkrebs Problemfelder: endokrin-refraktäre luminale und tripelnegative Tumore Chemotherapie weiter als entscheidender Therapiebestandteil Potential zur Optimierung? Hemmung des Androgenrezeptors, PARP-Inhibitoren, Immuntherapie

31 Acknowledgements Claudia Sattlberger Elisabeth Bergen Anna Berghoff Ursula Pluschnig Matthias Preusser Peter Dubsky Florian Fitzal Sonja Holzer Michael Knauer Karin Dieckmann Robert Mader Werner Haslik Thomas Hofmann-Bachleitner Zsuzsanna Bago-Horvath Marharetha Rudas Catharina de Vries Ursula Vogl Leopold Öhler Arik Galid Raimund Jakesz Alexander de Vries Günther G. Steger Michael Gnant Christoph C. Zielinski

32 Die Ursache: Crosstalk 1,2 ER pakt PI3-K PTEN ras Growth factor receptor (e.g. EGFR, Her2, IL-GF, FGF,...) raf MAPK S6K1 mtor Co-activators Survival ER Proliferation, Growth ERE Transcription 1 Osborne CK et al. Clin Cancer Res 2005;11: Wakeling AE. Endocr Relat Cancer 2000;7: RNA-Polymerase

33 Trastuzumab neoadjuvant? 1 42 Pat. (164 geplant), Her2-positives MammaCa, neoadjuvant 4x Paclitaxel 4x FEC +/- Trastuzumab Therapiedauer: 24 Wochen pcr: 25% versus 66,7% (p=0,02) 1 Budzar AU, et al. J Clin Oncol 2005; 23:

34 AI prämenopausal SOFT: Tamoxifen versus Tamoxifen + OFS (versus Exemestan plus OFS) Gemeinsame Auswertung SOFT/TEXT: Tam + OFS versus Exemestan + OFS 1 Francis PA et al. N Engl J Med 2015;372: Pagani O et al. N Engl J Med 2014;371:

35 Subtyp, Prognose und Therapie 1 Luminal A B Her2 Basal-like Claudin-low Biologisches Verhalten Ansprechen auf endokrine Therapie Targeted therapy 1 Perou CM, et al. Nature 2000;406:

36 Wirksamkeint einer adjuvanten Chemotherapie ist vom Subtyp abhängig 1 Subtyp-spezifische kumulative Inzidenz von Rückfällen im zeitlichen Intervall nach Behandlungsgruppe (CMF versus no CMF) bei Patientinnen mit (A) TNT (B) Her2-positiv, HR-negativ (C) HR-positiv 1 Colleoni, M. et al. J Clin Oncol 2010;28:

37 Sir George Thomas Beatson Erstpublikation eines Tumoransprechens auf Chirurgische Ovarektomie Response Rate 30% (im publizierten Sample) 1 Beatson GT. On the treatment of inoperable causes of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896;ii:

38 Bisphosphonate (und Biphospohonate) Medikamente die durch eine P-C-P statt einer P-O-P Bindung charkterisiert werden es erfolgt daher kein enzymatischer Abbau 1 Ursprünglich im 19. Jahrhundert entwickelt, um die Verkalkung von Wasserleitungen zu verhindern BPs verhindern das Ausfallen von Kalziumcarbonat 1 BPs haben eine hohe Affinität zu Kalziumphosphat, werden daher in Knochen eingebaut 2 Beginn der medizinischen Entwicklung Fleisch H. Breast Cancer Res 2002;4: Fleisch H et al. Calcif Tissue Res 1968;2(Suppl):10-10a. 2 Jung A et al. Calcif Tissue Res 1973;11:

39 Neoadjuvante Chemotherapie... Breites Spektrum unterschiedlicher Therapieregime NSABP-B27: Patientinnen 3 Gruppen: AC AC OP Docetaxel AC Docetaxel OP pcr-rate durch Docetaxel verdoppelt (p=0,0034) Höhrere pcr Rate bei tripel-negativen Tumoren 2 pcr als positiver Prädiktor für OS (HR 0,33; 95% CI 0,23-0,47) 1 Bear HD et al. J Clin Oncol 1999;24: Von Minckwitz G and Martin M. Ann Oncol 2012;23(Suppl 6):vi35-vi39.

40 Gepar Sixto 1 Neoadjuvant randomisierte Phase II Addition von Carboplatin zu Paclitaxel, NPLD weekly plus Bev (bzw. Lap/Trast bei Her2-positiven Pat.) TNBC-Kohorte: 315 Pat Caveat: Alle 6 Behandlungszyklen PMCb abgschlossen: 52,2% 1 von Minckwitz et al. J Clin Oncol 2013;31(Suppl.15):# Huober J et al. Breast Cancer Res Treat 2010;124: von Minckwitz G et al. N Engl J Med 2012;366: Gerber B et al. Ann Oncol 2013;24:

41 Verbesserung des OS 1 Death rate/ women, age standardised* 70 UK USA LARGE effect on UK/USA breast cancer mortality by combining several MODERATE effects Further MODERATE effects are still worthwhile and achievable Peto R on behalf of the Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Presented at SABCS 2007, December 13, San Antonio, TX.

42 1 Beatson GT. On the treatment of inoperable causes of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896;ii:

43 Die Entwicklung von Tamoxifen Of mice and men O NMe 2 Antikontrazeptive Wirkung im Tiermodell 1 Tamoxifen blockiert ER (wirkt als partieller Antagonist) Induziert die Ovulation bei Menschen 2-4 Schwangerschaften bei weiblichen Testpersonen 2 1 Harper MJ and Walpole AL. J Reprod Fertil 1967;13: Jordan VC et al. Eur J Cancer 1975;11: Williamson JG et al. J Obstet Gynaecol Br Commonwealth 4 Jordan VC et al. J Steroid Biochem 1974;5: ;80:

44 Incidence of invasive breast cancer and DCIS in the US from 1975 to Declinig incidence since 2001 (A) Rising incidence of DCIS (screening effect) (B) 1 accessed Feb 17th, 2009.

45 Screening Ziel: Früherkennung Mortality 110 Age-standardised mortality from breast cancer in women aged 55-69, England and Wales, Screening introduced 110 Mammographie (und Ultraschall) Mortalitätsreduktion um 20-30% in der Hauptrisikogruppe (Alter Jahre) Screening-Effekt durch bessere Therapieoptionen und opportunistisches Screening kleiner? 4 10% relativer Benefit 5 1 Tabar L et al. Radiol Clin North Am. 2000;38: Olsen AH et al. Int J Cancer 2013;132: Tabar L et al. Lancet. 2003;361: Kalager M et al. Ann Oncol 2014;25: Humphrey LL et al. Ann Intern Med. 2002;137:

46 Diagnose Radiologie Mammographie in Kombination mit Ultraschall Goldstandard der Brustkrebsdiagnostik Dichtes Gewebe MRT Befundung nach BIRADS Klassifikation Biopsie Bei suspekter Läsion ab BIRADS IV Staging Bei nachgewiesenem Malignom GKKS? CT? PET-CT? Keine Tumormarker!

47 RCC LCC All radiographs courtesy to Katja Pinker, Department of Radiology

48 T2 T2 T1 ADC DWI

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51 Therapie OP weiterhin die Basis der Behandlung von EBC Bursterhaltung versus Mastektomie: Abhängig von Tumorgröße, Brustgröße, Speziellen Aspekten (inflammatorisches Karzinom, BRCA mut), Patientenpräferenz Sentinel-LK Biopsie bei negativer Axilla (klinisch, Bildgebung) Axilläre Dissektion nur bei positivem SNL 1 Trends: Präoperative systemische Therapie, Mastektomie, Verzicht auf axilläre Dissektion Adjuvante Therapie: RT und systemische Behandlung 1 Boughey JC et al. JAMA 2013;310:

52 ABCSG Gnant M et al. N Engl J Med 2009;360:

53 Metaanalyse EBCTCG 1 Individuelle Patiendaten von randomisierten Studien BP versus kein BP im adjuvanten Setting 26 Studien, Amino-BPs, nicht-amino-bps 1 EBCTCG. Lancet Oncol 2015;Epub ahead of print.

54 100 Optimization of therapies No benefit Death despite therapy 80 % of surviving patients Adjuvant Therapy Control Characterization of predicitive factors Benefit No benefit Survival without therapy 0

55 AI postmenopausal und extended adjuvant AIs Switch Upfront Extended Reversed sequence - nach 2-3 a Tam - statt Tam über 5 a - nach 5 a Tam - Tam nach 2 a AI Wer profitiert von welcher Strategie? Im Licht relevanter Toxizität wer benötigt verlängerte adjuvante Therapien?

56 Survival from diagnosis of metastatic disease (%) n = 771 Median survival 24 months years Vutuc C et al. Wien Klin Wochenschr 2002;114:

57 CDK-Inhibitoren 1 Klinische Daten, Phase II Letrozol plus/minus PD (Palbociclib) 1 Finn RS et al. Cancer Res 2012;72:S1-S6.

58 MARIANNE: PFS

59 Ergebnisse: Dauer des Ansprechens

60 Toxizität und Zeit bis Verschlechterung der QoL

61 RMLO LMLO

62 Risikofaktoren Lichtenstein P et al. N Engl JMed 2000;343: ASCO policy statement update: genetic testing for cancer susceptibility. J Clin Oncol 2003;21: Hulka BS and Moorman PG. Maturitas 2001;38:

63 Advanced breast cancer HER2+ Hormone receptor + (15%) (60-70%) Triple negativ (15%) Trastuzumab + Pertuzumab + Chemo Endocrine therapy Chemotherapy (+/-Bevacizumab) T-DM1 Lapatinib Chemotherapy (+/- Bevacizumab)

64 Potentielle Ziele 1 PI3K PTEN akt mtor TORC2 Phosphoryliert PIP2 in PIP3 Gegenspieler dephosphoryliert PIP3 Wird durch PIP3 phosphoryliert und aktiviert über Blockade von TSC1/2 mtor Zentrale Schaltstelle in der Regulation von Metabolismus und Zellwachstum über S6K1 und 4EBP1 Wird durch Everolimus nicht gehemmt 1 Paplomata E and O Regan R. Ther Adv Med Oncol 2014;6:

65 PI3K und PIK3CA PI3K p110α Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase 4 Klassen Klasse 1 in der Signaltransduktion maligner Tumore relevant Heterodimer aus zwei Einheiten: p85 regulatorische Einheit (wird von Upstream aktiviert) p110 katalytische Subunit 1 4 Subtypen p110α, p110β, p110γ, p110δ 2 Prädominante Isoform in der Regulation von Glucosehomöostase und Aniogenese 3-5 PIK3CA Gen das für p110α kodiert 2 1 Fritsch C et al. Mol Cancer Ther 2014;13: Sopasakis VR et al. Cell Metab 2010;11: Engelman J et al. Nat Rev Genet 2006;7: Graupera M et al. Nature 2008;453: Knight ZA et al. Cell 2006;125:

66 Hohe Frequenz von PIK3CA mut in Tumoren 1,2 Tissue type- PIK3CA mt % breast 26% endometrium 23% ovary 11% CRC 13% Lung 3% urinary tract 20% gastric 10% 1 Samuels Y et al. Science 2004;304: Berenjeno IM and Vanhaesebroeck B. Cancer Cell 2009;6:

67 PIK3CA mut als prädiktiver Faktor 1 Nicht klar, ob Pan-PI3K Hemmer oder PIK3CA Hemmer überlegen sind bzw. ob Vorteil einer Substanzklasse bei PIK3CA mut oder wt besteht Unterschiedliches Toxizitätsprofil Aktivität von Pan-PI3K Hemmern bei PTEN loss überlegen? Gesteigerte Aktivität von p110β 1 ABCSG40! 1 Wee S et al. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:

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