Kurzzusammenfassung über: EFIENT (= Prasugrel / Fa. Lilly) Stand 10 / 2011

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1 Krankenhaus Hietzing Wolkersbergenstr Wien mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel Tel Blutbank Fax peter.perger@wienkav.at Leitender Oberarzt Dr. Peter Perger Kurzzusammenfassung über: EFIENT (= Prasugrel / Fa. Lilly) Stand 10 / 2011 Inhalt: Tabletten, zu 5 und 10 mg, oral einzunehmen Wirkung: Aggregationshemmung >>> selektive und irreversible Hemmung von ADP an seinem P2Y12-Rezeptor auf der Thrombozytenoberfläche / Cytochrom P450- vermittelt / c ave: Prodrug: Aktivierung erfolgt in der Leber / m ax. Plasmakonzentration ca. 30 min post Einnahme / w irkt potenter und gleichmäßiger als Clopidrogel, aber auch Blutungsrisiko höher Indikation: Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei akutem Koronarsyndrom (instabiler AP), NSTEMI, STEMI Dosis: initial 60 mg zur Aufsättigung dann: 1 x tgl. 10 mg immer kombiniert mit ASS ( mg / COX-1-Hemmer) Niereninsuffizienz: keine Dosisanpassungen nötig Leberinsuffizienez: bis Child Pugh A + B keine Dosisanpassung nötig Therapiedauer: > 12 Monate Halbwertszeit: 7.4 h (2 15h) Anwendung mit Vorsicht: bei > 75a: 1 x tgl. 5 mg (cave: noch nicht durch Studien belegt!) bei < 60 kg KG: 1 x tgl. 5 mg (cave: nochnicht durch Studien belegt!) bei Patienten mit Blutungstendenz (Verletzungen, Operationen) bei Begleitmedikation mit anderen thrombozytenaggregationshemmenden Substanzen (wie NSAR, Marcoumar, Clopidrogel, Fibrinolytika uäm.) bei TTP (Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura) bei Laktoseintoleranz Kontraindikationen: aktive Blutungen, Thrombopenie allgemein erhöhtes Blutungsrisiko Schlaganfall oder TIA in der Anamnese Child Pugh C Alter < 18 a, Schwangerschaft, Stillzeit Perger: Efient Kurzzsf., work in progress 1 /

2 Überempfindlichkeit gen Wirkstoff bzw. Bestandteile Nebenwirkungen: Blutungen (aber nicht bei Diabetikern /zumeist gastrointestinal, an Punktionsstellen), schwere Thrombo- und Neutropenie, Anämie, Hautauschlag, Ekchymosen, Hämaturie, Hämatome, Melaena, Überempfindlichkeitsreaktionen bis Angioödem (insbes. wenn bereits gegen Clopidrogel bekannt / auch noch nach 5 10 Tagen post Einnahme möglich) Wechselwirkungen: o ASS: erhöhte Blutungsneigung (aber unbedingt nötig, s.o.) o Heparin, Kumarine: erhöhtes Blutungsrisiko o H2-Hemmer, PPI: vermindern die Cmax o NSAR (einschließlich Cox-2-Hemmer): erhöhte Blutungsneigung Ausscheidung: zu 68 % renal, zu 27 % per Faeces Überdosierung: keine Angaben bzw. Erfahrungen Reboundphänomen: unklar Labornachweis: über die Thrombozytenfunktion "Plavix-Aspirin-Resistenz" per PFA-100 mit P2Y12- spezifischer Zelle und über Multiplate (ADP-Impedanzaggregometrie) aus Lithium- Heparinatblut (grün) nachweisbar (nur in R outinearbeitszeit / übe r EDV Spezielle Gerinnung unter Code 4444 anforderbar) Antidot: nur Thrombozytenkonzentrat Bridging: offen sonstiges: Studien: TRITON, TRITON-TIMI 38; laufend: TRILOGY ACS NB: Child-Pugh-Score (= Stadieneinteilung der Leberzirrhose / Prognoseneinschätzung) Kriterium 1 Punkt 2 Punkte 3 Punkte Serum-Bili (in mg/dl) < > 3. 0 Serum-Albumin (in g/dl) > < 2.8 INR < < 2.2 Aszites im US keiner wenig mittelgradig Hepatische Enzephalopathie keine Stadium I-II Stadium III-IV Überlebenszeit und perioperative Mortalität: in Prozent Stadium A 5 6 Punkte Stadium B 7 9 Punkte Stadium C Punkte 1 Jahr-Überlebensrate Jahre- Überlebensrate Jahre-Überlebensrate Perger: Efient Kurzzsf., work in progress 2 /

3 Perioperative Mortalität Perger: Efient Kurzzsf., work in progress 3 /

4 Krankenhaus Hietzing Wolkersbergenstr Wien mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel Tel Blutbank Fax peter.perger@wienkav.at Leitender Oberarzt Dr. Peter Perger Zusammenfassung über: ELIQUIS (= Apixaban / Fa. Bristol-Myers + Fa. Pfizer) Stand 01 / 2012 Inhalt: Tabletten, zu 2.5 mg, oral einzunehmen Wirkung: hochwirksamer, reversibler, direkter Inhibitor von FXa (AT III-Spiegel nicht relevant) Indikation zur Prophylaxe venöser Thrombembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektiver Hüft- oder Kniegelenksoperation Dosis: 2 x 2.5 täglich (Beginn 12 24h postop.) keine Dosisanpassungen wegen Alter, Körpergewicht und Geschlecht nötig Niereninsuffizienz: 1. Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ml/min) oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich 2. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ml/min) ist Eliquis mit Vorsicht anzuwenden 3. Die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird bei Eliquis nicht empfohlen Leberinsuffizienz: Eliquis ist bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung bzw. kombiniert mit einer Koagulopathie und einem Blutungsrisiko kontraindiziert. Therapiedauer: nach HTEP: Tage nach KTEP: Tage Halbwertszeit: ca. 12h max. Plasmakonzentration ca. 3-4h nach Einnahme Anwendung mit Vorsicht: bei Krea.Cl. zw ml/min Perger: Eliquis Kurzzsf., work in progress 1 /

5 bei leichter bis mäßiger Lebererkrankung (Child-Pugh A und B), bei erhöhten Leberenzym- oder Bilirubinwerten bei Erkrankungen mit erhöhtem Blutungsrisiko Die gleichzeitige Gabe von Eliquis und anderen Antikoagulanzien (z.b. ASS) oder antithrombotischen Therapien wurde in klinischen Studien nicht ausreichend untersucht und wird nicht empfohlen, da es zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Kontraindikationen: klinisch relevante akute oder kürzlich stattgefundene Blutung bei allen Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind Überempfindlichkeit gegen Eliquis oder einen der in der Formulierung enthaltenen Bestandteile Alter < 18 a (keine Studien vorliegend) nicht empfohlen bei: o gleichzeitiger systemischer Behandlung mit starken Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp [Azol-Antimykotika (Vfend, Diflucan, Itraconazol, Fungoral, Nizoral, Vobaderm / bei Einnahme von Ritonavir (Kaletra, Norvir )] o Schwangerschaft, stillende Frauen o bei Patienten unter Dialyse bzw. Krea.Cl. < 15 ml/min o bei Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase- Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption häufigere Nebenwirkungen (11%): Blutungen, Anämie, Bluterguß, Übelkeit gelegentlich (1%): Anstieg der Transaminasen mögliche Wechselwirkungen: bei gleichzeitiger systemischer Behandlung mit mäßiger Hemmung von sowohl CYP3A4 als auch P-gp scheint keine Dosisanpassung erforderlich (wie z.b. Diltiazem, Diltiastad oder Naproxen: Miranax, Naprobene, Proxen, Enoxaparin ) starke CYP3A4-Induktoren senken Plasmaspiegel um ca. 50% (z.b.: Rifoldin, Epanutin, Epilan, Neurotop, Tegretol, Maliasin, Johanniskraut) alle Wirkstoffe, die zu schweren Blutungen führen können: o ASS: erhöhte Blutungsneigung o Heparine (auch LMWH), Kumarine: erhöhtes Blutungsrisiko o NSAR (einschließlich Cox-2-Hemmer): erhöhte Blutungsneigung o andere Thrombozytenaggregationshemmer Ausscheidung: 27 % renal Rest biliär und intestinal (~ 25 % in Faeces) Perger: Eliquis Kurzzsf., work in progress 2 /

6 Überdosierung: Aktivkohle bis zu 3 Stunden nach Einnahme Reboundphänomen: aktuell keine Informationen dazu bekannt Labormonitoring: keine Routineüberwachung erforderlich Laut Hersteller wurden Apixaban-Plasmen mit einem herkömmlichen Heparin-Test (Rotachrom) untersucht und (Heparin) zwischen 1.3 IE/ml und 0.84 IE/ml Anti- FXa-Aktivität im Untersuchungskollektiv gefunden. Dieser Test ist jedoch nicht CE-zugelassen für Apixaban und laut Hersteller anwendbar nur in Ausnahmesituationen (z.b. Überdosierung, Notfall-OP / ein CE-zertifizierter anti- Xa Test der Diagnostica-Industrie für die quantitative Apixaban Bestimmung ist vermutlich 2012 zu erwarten) LFP+ Nierenfunktions-Kontrollen, Gerinnungsanalysen: Verlängert Gerinnungszeiten wie aptt, PTZ, erhöht INR, vermindert PTZ%, vermindert exogene und endogene Gerinnungsfaktoren, beeinflußt die Lupusantikoagulanziendiagnostik und einige andere Spezialparameter. Aus diesen Veränderungen sind aber derzeit keine pharmakodynamischen oder klinischen Aussagen ableitbar Antidot: kein spezifisches Antidot verfügbar / Die Einleitung einer geeigneten Therapie ist in Erwägung zu ziehen (chir. Blutstillung, FFP / afvii und PPSB-Präparate: nicht bewiesen > ex-vivo-studien im Laufen) Absetzen vor geplanten Eingriffen: genaue Anweisungen folgen noch Bridging: Umstellung von parenteralen Antikoagulantien auf Eliquis (und umgekehrt) kann bei der nächsten planmäßigen Dosis erfolgen Sonstiges: epidurale oder intrathekale Verweilkatheter müssen mindestens 5 Stunden VOR der ersten Dosis von Eliquis entfernt werden (bei traumatischer bzw. wiederholter Punktion noch länger) vor einer Katheterentfernung muss ein Zeitraum von h (= 2 x Halbwertszeit) liegen ältere Patienten (> 65a) zeigen höhere Plasmaspiegel, detto Pat. mit KG < 50 kg KG > 120 kg: ca. 30% reduzierte Exposition Studien: ADVANCE-2, ADVANCE-3, AVERROES (Connolly et al, NEJM 2011: 2 x 5mg besser als ASS); ARITOTLE (Granger et al, NEJM 201: 2 x 5mg besser als Warfarin), ADOPT (Goldhaber et al, NEJM 2011: bei akut kranken Pat. 2 x 2.5 mg vs. 40 Enoxaparin: Blutungskomplikationen 2.5-fach erhöht) Perger: Eliquis Kurzzsf., work in progress 3 /

7 Perger: Eliquis Kurzzsf., work in progress 4 /

8 Krankenhaus Hietzing Wolkersbergenstr Wien mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel Tel Blutbank Fax peter.perger@wienkav.at Leitender Oberarzt Dr. Peter Perger Zusammenfassung über: PRADAXA (= Dabigatran / Fa. Böhringer-Ingelheim) Stand: 6 / 2012 Inhalt: Hartkapseln zu 75, 110 und 150 mg, oral einzunehmen Wirkung: kleinmolekulares Prodrug (Dabigatranetexilat) / stark wirksamer, kompetitiver, reversibler direkter Thrombin-Hemmer / Bioverfügbarkeit liegt bei 6.5% / Plasmakonzentration steigt nahezu linear mit Dosis Indikation (USA + EU-Zulassung seit 8/2011 vorhanden; kassenzugelassen): 1. Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren der folgenden Risikofaktoren: a. vorausgegangener Schlaganfall, TIA oder systemische Embolie b. linksventrikuläre ejection fraction < 40% c. symptomat. Herzinsuff., NYHY 2 d. Alter 75 a e. Alter 65 a bei Diabetes mell., KHK oder arterieller Hypertonie 2. Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignissen bei erwachsenen Patienten nur nach elektivem chirurgischen Hüft- und Kniegelenksersatz (EU- Zulassung 2008) NB 1: vor einer Behandlung mit Pradaxa sollte bei ALLEN Patienten die Nierenfunktion überprüft werden NB 2: Patienten sollen (wie bei Marcoumar) einen Ausweis bekommen Dosis: ad 1) Standarddosierung bei Vorhofflimmern 150 mg 2 x täglich (1 0 1) Dosierung für besondere Patientengruppen: 110 mg 2 x täglich: empfohlen für folgende Patientengruppen: o Patienten älter als 75 Jahre (ev. auf 75 mg 2 x täglich reduzieren 1 ) o Begleitmedikation mit Verapamil (z.b. Isoptin ) zu erwägen bei: o Patienten mit hohem Blutungsrisiko und mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl ml/min / in USA: 2 x 75 mg) 1 nach Berichten von 12 tödlichen Blutungen in Japan bei Indikation Schlaganfallprävention Perger: Pradaxa Zsf., work in progress 1 /

9 o Patienten zwischen a mit erhöhtem Blutungs- und niedrigem Thrombembolierisiko o Patienten mit Gastritis, Ösophagitis und gastro-ösophagealem Reflux ad 2) Standarddosierung zur Prävention einer VTE: 220 mg 1 x täglich Patienten nach elektiver KTEP: 220 mg einmal täglich (2 x 110 mg); 1 4 h postop. mit einer Kapsel oral beginnen und anschließend mit 2 Kapseln über insgesamt 10 Tage fortsetzen Patienten nach elektiver HTEP: 220 mg einmal täglich (2 x 110 mg); 1 4 h postop. mit einer Kapsel oral beginnen und anschließend mit 2 Kapseln über insgesamt 28-35Tage fortsetzen Dosierung für besondere Patientengruppen: 150 mg (2 x 75 mg tgl): bei mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Krea.Cl ml/min) bei gleichzeitiger Einnahme von Amiodaron (SEDACORONE ), Chinidin oder Verapamil (z.b.: ISOPTIN ) Alter > 75 a Therapiedauer: die Behandlung soll langfristig erfolgen Halbwertszeit (dosisun-, aber nierenabhängig): Stunden, nach Op Stunden Zeitpunkt für das Absetzen von Dabigatran vor einem elektiven Eingriff: Kreatininclearance ~ HWZ in Stunden Bei höherem Blutungsrisiko Bei normalem Blutungsrisiko > 80 ml/min 13 (11 22) 2 3 Tage 24 h > 50 - < 80 ml/min 15 (12 34) 2 Tage 1 2 Tage > 30 - < 50 ml/min 18 (13 23) 4 Tage 2 3 Tage < 30 ml/min 27 (22 35) 2-5 Tage > 5 Tage Bei akutem Eingriff sollte dieser, wenn möglich, erst 12 h nach der letzten Einnahme erfolgen. NB: Faustregel: pro 10 ml/min reduzierter Kreatininclearance ist mit einem 11%-igen Wirkspiegelanstieg zu rechnen Anwendung mit Vorsicht: Bei Erkrankungen/Eingriffen mit besonderem Blutungsrisiko: angeborene u./o. erworbene Gerinnungsstörungen, Thrombozytopenie oder funktionelle Thrombozytendefekte, kürzlich aufgetretene gastrointestinale Blutung, schweres Trauma oder intrakranielle Blutungen, kürzlich durchgeführte Biopsien oder chir. Eingriff an Hirn, Rückenmark oder Augen, bakterielle Endokarditis Perger: Pradaxa Zsf., work in progress 2 /

10 bei mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Krea.Cl ml/min) Dosisreduktion auf 2 x 75 mg empfohlen. bei Begleitmedikation mit Verapamil (z.b. ISOPTIN ) bei Begleitmedikation mit Amiodaron (SEDACORON ) Bei glz. Anwendung von Clarithromycin (z.b. KLACID ) Bei glz. Anwendung von ASS (Acetysalicylsäure), Clopidrogel und dauerhaft von NSAR s mit einer Eliminationshalbwertszeit > 12h Kontraindikationen 2 : spontane oder pharmakolog. bedingte Einschränkung der Hämostase Organschäden, die das Blutungsrisiko erhöhen Akute, klinisch relevante Blutungen, Pat. mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Krea.Cl. < 30 ml/min) Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankung, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff bzw. sonstige Bestandteile [z.b. Farbe Gelborange S (E 110)] glz. Behandlung mit systemisch verabreichtem Ketoconazol (FUNGORAL, NIZORAL ), Ciclosporin (z.b. NEOIMMUN, SANDIMMUN ), Itraconazol (ITRABENE, SPORANOX ) oder Tacrolimus (z.b. PROGRAF, PROTOPIC ) Liegender Spinal- oder Epiduralkatheter Anwendung nicht empfohlen: bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion (Leberenzym-Werte über das 2fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs), bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren, während Schwangerschaft und Stillzeit Nebenwirkungen: Blutungen (bei etwa 16.5 % der Probanden, davon % schwere Bl., aber reduzierte Zahl an intracraniellen Bl., dafür dtl. vermehrte gastrointest. Bl. bei 150 mg insbes. bei Pat. > 75a) Nasenbluten, Hämatome, Haut- und Wundblutung, Einstichstellenbl., rektale bzw. hämorrhoidale Bl., Hämaturie, Hämoptyse Anämie, selten Thrombozytopenie Bauchschmerzen, Dyspepsie, Diarrhoe, Nausea, Brechreiz ALT-Erhöhung NB: es besteht ein enger Zusammenhang zwischen dem Dabigatran-Plasmaspiegel und dem Maß an gerinnungshemmender Wirkung! Wechselwirkungen: 1. Die gleichzeitige Gabe von möglicherweise das Blutungsrisiko erhöhender Wirkstoffe ist nicht untersucht worden und könnte das Blutungsrisiko erhöhen: unfraktioniertes 2 das Paul-Ehrlich-Insitut meldet 34 an einer Blutung verstorbene deutsche Patienten, bei denen ein kausaler Zusammenhang mit Pradaxa anzunehmen ist Perger: Pradaxa Zsf., work in progress 3 /

11 Heparin, LMWH, Heparinderivate (Fondaparinux, Desidurin), thrombolytische Wirkstoffe, GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, Ticlopidin, Prasugrel, Dextran, Sulfinpyrazon, Rivaroxaban, Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) und Vitamin- K-Antagonisten 2. Gabe von P-Glycoprotein-Inhibitoren: a. Amiodaron (Dosisanpassung nur für venöse Thromboembolieprohylaxe nach elektivem Hüft-oder Kniegelenksersatz: 150 mg einmal täglich), b. Chinidin (Dosisanpassung nur für venöse Thromboembolieprohylaxe nach elektivem Hüft-oder Kniegelenksersatz: 150 mg einmal täglich), c. Verapamil (bei gleichzeitiger Gabe Dosisreduktion in beiden Indikationen), d. Clarithromycin (keine Dosisanpassung) e. Ketoconalzol,Itraconazol, Tacrolimus und Ciclosporin sind kontraindiziert 3. Dronedaron (Antiarrhytmicum): gleichzeitige Anwendung mit Pradaxa wird nicht empfohlen. 4. Posaconazol: gleichzeitige Anwendung mit Pradaxa wird nicht empfohlen. 5. Die gleichzeitige Anwendung von P-Glykoproteininduktoren wie: Rifampicin (z.b. RIFOLDIN ), Carbamazepin, Phenytoin, Proteasehemmer (inkl. Ritonavir) oder Johanniskrautpräparaten (z.b. TRAUMEEL, JARSIN, MEMORIA uvam.) sollte vermieden werden. NB: Katheterspülungen mit unfraktioniertem Heparin aber erlaubt keine pharmakolog. Wechselwirkungen mit NSAR (Dicolfenac) bekannt, aber Blutungsneigung bei Eliminationshalbwertszeit > 12 Stunden ASS-Dosierungen bis 100 mg werden gut vertragen, aber Blutungsneigung Ausscheidung: hauptsächlich renal (zu 85% / 80% unverändert), aufgrund geringer Plasmabindung dialysefähig, 6% per Faeces Überdosierung: bis 2 h na ch Einnahme noch Aktiv(= Tier)kohle nützlich / cave: schnelle Anschlagzeit (0.5-2h nach Einnahme bis max. Spiegel erreicht) Reboundphänomen: darauf gibt es keinen Hinweis Labormonitoring: laut Zulassung generell kein Monitoring (wie z.b. bei Marcoumar) nötig dzt. österr. CE-gekennzeichnet: Hemoclot DTI Test (thrombinabhängiger Gerinnungstest / bereits ho ZL v erfügbar / (noch) nicht für Befundungszwecke zugelassen / nicht ausreichend evidenzbasiert / erwartete Spitzenspiegel (2h nach p.o. Einnahme) von 100/200 mg Dabigatran bei Gesunden: ca. 0.07/0.12 µg/ml bzw. 70/120 µg/l (Stangier J., Br.J. Clin Pharamcol 2007; 64: ) / pe r Konsiliarschein (nur Röhrchen) und per EDV un ter Spezieller Gerinnung/Dosierung wochentags/routinearbeitszeit anforderbar (außerhalb Routinearbeitszeit zentrifugieren und einfrieren lassen) ein aptt-wert > 80 sec. im Talspiegel deutet auf eine Überdosierung hin Perger: Pradaxa Zsf., work in progress 4 /

12 lt. Hersteller erhöhtes Blutungsrisiko bei Überschreiten untenstehender Werte im Talspiegel (through-level), d.h. VOR Einnahme der nächsten Pradaxadosis: o 1 x 220 mg (Orthopädie): > 0,07 µg/ml (Talspiegel, Std nach letztem Pradaxa) o 2 x 150 mg (VHF): > 0,20 µg/ml (Talspiegel, Std nach letztem Pradaxa) eine normale TZ weist auf die Abwesenheit eines klinisch relevanten gerinnungshemmenden Effektes von Da bigatran hin (Unterdosierung bzw. Einnahmefehler/Patientencompliance) PTZ ist NICHT aussagekräftig bez. Blutungsneigung regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktionsparameter (Kreatininclearance) empfehlenswert [bei älteren Pat. (> 75a) und bei Pat. mit eingeschränkter Nierenfunktion mindestens einmal jährlich] Nierenfunktionskontrolle bei V. a. Abnahme oder Verschlechterung der Nierenfunktion (z.b. Hypovolämie, Dehydratation, Komedikation) NB 1: alle o.a. Tests weisen nicht auf den möglichen Umfang des Blutungsrisikos hin NB 2: optimale Abnahmezeitpunkt für Compliance/quantitativen Wirksamkeitsnachweis ist 2 h nach letzter oraler Einnahme (= Spitzenspiegel, maximaler Wirkstoffspiegel) bzw. Talspiegel (= minimaler Wirkstoffspiegel: 10 16h bzw h je nach Einnahmeform), für Hinweis Überdosierung/Blutungsneigung NB 3: f ür eine Interpretation dieser Tests ist es für das bestimmende Labor daher unbedingt nötig auf der Zuweisung anzugeben wann die Blutabnahme war und wann die letzte Dosis eingenommen wurde Gerinnungsanalysen: allgemeine oder spezielle (Faktoren) Gerinnungsanalysen nur nach Absetzen von Dabigatran oder zumindest im Talspiegel abnehmen! / mit steigenden Dabigatran- Konzentrationen von 0,05 bis 0,48 1g/ml (= ng/ml) kommt es im Plasma zur zunehmenden Beeinflussung und Fehlbefundung fast aller Gerinnungsanalysen. Abnahmeoptimum: 2 h na ch der letzten Einnahme (= Spitzenspiegel, peak level) oder kurz vor der nächsten Einnahme (= Talspiegel, through level) dem Labor immer Zeitpunkt der letzten Einnahme und Dosis angeben mit steigender Dabigatrankonzentration werden folgende Gerinnungsparameter verändert 3 : steigend: INR, aptt, Thrombinzeit bis Unmessbarkeit, APC-Resistenz, Protein S Aktivität, AT III (über IIa), Lupusantikoagulanz sinkend: PTZ (in %), Fibrinogen, Faktoren VIII, IX, XI, XII + XIII deutlich, II, V, VII + X etwas schwächer gleichbleibend: von Willebrand Aktivität, AT III (über Xa), Protein C Aktivität und andere immunologische Untersuchungen 3 *Quelle: Statement Neue Orale Antikoagulanzien der ÖGLMKC und der ÖQUASTA, Juni 2011, Perger: Pradaxa Zsf., work in progress 5 /

13 Antidot: keines vorhanden (derzeit in Entwicklung) Hämodialyse und -filtration (dzt. wenig Erfahrung verfügbar / ca. 2/3 der Aktivität entfernt), Diurese fördern 1. PPSB empfohlen 4 ( IE/kg KG im Humanversuch verwendet) 2. FFP möglich 3. off label use Bericht mit Faktor VIIa (NovoSeven ) vorhanden, detto bez. FEIBA experimentelle Belege (1. 3. laut Haney CS, Circulation 2011) Absetzen vor geplanten Eingriffen: bei normaler Nierenfunktion 24h präop., bei eingeschränkter Nierenfunktion bzw. erhöhtem Blutungsrisiko siehe obige Tabelle Bridging: Österreichische Expertenempfehlung für verschiedene Indikationen in Druck Sonstiges: o Kapseln müssen unbedingt unversehrt eingenommen werden (sonst Erhöhung der Bioverfügbarkeit und damit des Blutungsrisikos) o Keine Dosis-Anpassung wegen Körpergewicht notwendig (aber engmaschigere Kontrollen), Nierenfunktion und Komedikation beachten o durch Nahrung nicht beeinflußt o o o o o o o Reduktion der Dabigatrandosis bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko angeraten Dosisanpassung für Patienten älter als 75 Jahre bei der Primärprävention von venösen Thromboembolien (Tagesdosis 150 mg einmal täglich, eingenommen als 2 Kapseln zu 75 mg) und für Patienten älter als 80 Jahre für die Schlaganfallprävention bei Vorhhofflimmern (Tagesdosis auf 220 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich) Engmaschige klinische Überwachung bez. Anämie oder Blutung Nach Entfernen invasiver Katheter (inkl. Epiduralkatheter) mind. 2 Stunden Pause vor Gabe von Pradaxa regelmäßige Kontrolle der Nierenwerte empfohlen, jedoch keine Angaben bez. Häufigkeit (bei Pat. > 75 a und bei bekannter eingeschränkter Nierenfunktion mindestens einmal im Jahr) keine Interaktionen mit Atorvastasin (z.b. SORTIS ), Diclofenac (z.b. VOLTAREN, DICLOBENE ; NEODOLPASSE ) und Digoxin Köpergewicht, Geschlecht, Alkohol- und Nikotinabusus scheinen keinen nennenswerten pharmakokinet. Effekt zu haben o Metabolisierung erfolgt nicht per Cytochrom P 450 o cave: falsche Interpretationen bezüglich APC-Resistenz und Lupus AK möglich ( wie auch für fast alle anderen Gerinnungstests) 4 4 Circulation 2001; 124: (Elise S. Eerenberg: Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin Complex Concentrate) Perger: Pradaxa Zsf., work in progress 6 /

14 o Studien: BISTRO I + II, RE-NOVATE, RE-MODEL, RE-MOBILIZE, RE-LY (Connolly et al, NEJM 2009: Vorhofflimmernstudie: Randomized Evaluation of Long-Term Antikoagulation Therapy ), RECOVER; laufend: RE-SOLVE, RE-MEDY, RE-DEEM NB 1: Fa. Böhringer-Ingelheim hat Ratgeber für Ärzte zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern und Ratgeber für Ärzte zur Primärprävention von venösen Thromboembolien sowie einen Pradaxa-Patientenausweis erstellt NB 2: Die FDA hat nur der höheren Dosis (150 statt 110 mg tgl.) ihre Zustimmung erteilt, da die unwiederbringlichen Defekte eines Insults bzw. systemischer Emboli größere klinische Bedeutung haben als eine Blutung. In der RELY-Studie (Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapy / Pat.) waren die Blutungsepisoden (> 2 Ery.Konz., Hb > 2.0) zw. 110 mg (2.71%), 150 mg (3.11%) und Warfarin (3.36% / dtl. kürzere HWZ als Marcumar) nahezu ident, die 150mg aber deutlich besser im Verhindern von Schlaganfällen und Thromboembolien. CHADS2-Score: Risikofaktor Kongestive Herzinsuffienz* 1 Hypertonie (auch behandelt) 1 Diabetes mellitus 1 Alter > 75 1 Durchgemachter TIA/Schlaganfall 2 * definiert bei NYHA > 2 bzw. EF < 40% Punkte Erklärung zum CHADS-Score (max. 6 Punkte möglich): Die Buchstaben CHADS stehen für die einzelnen Risikofaktoren: C = chronische Herzinsuffienz, H = Hypertonie, A = Alter über 75 Jahre, D = Diabetes mellitus, S = Schlaganfall. Wenn keine Risikofaktoren vorliegen (Score 0), empfehlen die Leitlinien eine Blutverdünnung mit Acetylsalicylsäure. Bei hohem Schlaganfallrisiko (Score größer als 1) sollte dagegen eine Blutverdünnung beispielsweise mit d em Vitamin-K-Antagonist Marcoumar erfolgen. Patienten mit durchgemachtem Schlaganfall haben gleich 2 Punkte (daher CHADS2). Bei Patienten mit mittlerem Risiko (Score 1) liegt die Entscheidung über die Art der antithrombotischen Behandlung im Ermessen des Arztes. Perger: Pradaxa Zsf., work in progress 7 /

15 Krankenhaus Hietzing Wolkersbergenstr Wien mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel Tel Blutbank Fax peter.perger@wienkav.at Leitender Oberarzt Dr. Peter Perger Zusammenfassung über: XARELTO (= Rivaroxaban) / Fa. Bayer) Stand 3 / 2012 Inhalt: Tabletten, zu 10, 15 und 20 mg verfügbar, oral einzunehmen Wirkung: hoch selektiver, direkter Inhibitor von FXa Indikation (1. 3. hat bereits eine österr. Zulassung; 4 folgt ev. im Sommer): 1. Prophylaxe bei Vorhofflimmern 2. Behandlung + Prophylaxe der tiefen Venenthrombose (TVT) und Prophylaxe rez. TVT und Pulmonalembolie 3. zur Prophylaxe venöser Thrombembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektiver Hüft- oder Kniegelenksoperation (Beginn > 6h - 10 post op.) 4. Zulassung für ACS (akutes Coronarsyndrom) Dosis: ad 1.: 20 mg 1 x täglich ad 2.: 2 x 15mg (Tag 1 21, dann 1 x 20 mg) ad 3.: 1 x 10 mg täglich keine Dosisanpassungen wegen Alter, Körpergewicht und Geschlecht nötig Niereninsuffizienz: 1. Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich 2. bei Pat. mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ml/min) Dosisanpassung bei Pkt. 2 erforderlich (auf 15mg). 3. Die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird Xarelto nicht empfohlen Leberinsuffizienz: Xarelto ist bei Patienten mit Lebererkrankungen (einschließlich Child-Pugh B oder C), die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind, kontraindiziert. Therapiedauer: ad : noch offen ad 3. nach HTEP: 5 Wochen nach KTEP: 2 Wochen Perger: Xarelto Kurzzsf., work in progress 1 /

16 Halbwertszeit: durchschnittlich 7 11h, im Alter steigend (11 13h) max. Plasmakonzentration ca. 2-4h nach Einnahme Anwendung mit Vorsicht: bei Krea.Cl. zw ml/min bei Pat. mit erhöhter Blutungsneigung (angeb. u./o. erworbene Blutgerinnungsstörungen, nicht eingestellter schwerer arterieller Hypertonie, aktives oder recentes ulcus, vaskuläre Retinopathie, intracran. Blutung, Gefäßanomalien, kürzlich durchgeführte Operationen am Gehirn, Rückenmark oder Auge nach traumatischer bzw. wiederholter Spinal- oder Epiduralpunktion Bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, welche die Hämostase beeinflussen - wie nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAR, Naproxen) oder Thrombozytenaggregationshemmer ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Gabe von Xarelto und anderen Antikoagulanzien oder antithrombotischen Therapien wurde in klinischen Studien nicht ausreichend untersucht und wird nicht empfohlen, da es zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. bei CYP3A4-Induktoren: Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut Kontraindikationen: Lebererkrankungen (einschließlich Child-Pugh B und C) die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind Klinisch relevante aktive Blutungen einschließlich hämorrhagischer Manifestationen und Blutungsdiathese Läsionen mit einem erhöhten Risiko für klinisch signifikante Blutungen, z.b. Hirninfarkt (hämorrhagisch oder ischämisch bedingt) innerhalb der letzten 6 Monate sowie Patienten mit spontaner Beeinträchtigung der Hämostase Gleichzeitige systemische Behandlung mit starken Inhibitoren von sowohl CYP3A4 (z.b. Ketoconazol, Itra-, Vori-, Posa-) als auch P-gp (z.b. HIV- Protease-Inhibitoren) Schwangerschaft, stillende Frauen Überempfindlichkeit gegen Xarelto oder einen der in der Formulierung enthaltenen Bestandteile Alter < 18 a häufige Nebenwirkungen: Blutungen, Anämie Übelkeit Anstieg der Gamma-GT und Transaminasen mögliche Wechselwirkungen: bei systemischer Einnahme von Azol-Antimykotika (Vfend, Diflucan, Itraconazol, Fungoral, Nizoral, Vobaderm ) Perger: Xarelto Kurzzsf., work in progress 2 /

17 bei Einnahme von Ritonavir (Kaletra, Norvir ) ASS: erhöhte Blutungsneigung (aber unbedingt nötig, s.o.) Heparine, Kumarine: erhöhtes Blutungsrisiko NSAR (einschließlich Cox-2-Hemmer): erhöhte Blutungsneigung andere Thrombozytenaggregationshemmer starke CYP3A4-Induktoren senken Plasmaspiegel (z.b.: Rifoldin, Epanutin, Epilan, Neurotop, Tegretol, Maliasin, Johanniskraut) Ausscheidung: 1/3 des Arzneimittels wird in unveränderter Form über die Niere ausgeschieden 1/3 des Arzneimittels wird metabolisiert (Leber) und als inaktive Metaboliten über die Niere ausgeschieden. 1/3 des Arzneimittels wird metabolisiert (Leber) und als inaktive Metaboliten über die Faeces ausgeschieden. Überdosierung: keine Angaben bzw. Erfahrungen Reboundphänomen: nein Labormonitoring (keine Blutungs- bzw. Thromboseaussage): laut Hersteller kein Gerinnungsmonitoring erforderlich Nachweis: chromogener Anti-Xa-Test (dzt. noch nicht CE-gekennzeichnet) im ho. Zentrallabor verfügbar Prothrombinzeit in sec mit Neoplastin-Plus als Reagenz Gerinnungsanalysen: Anti-Xa-Test (auf Rivaroxaban) im Zentrallabor KHR verfügbar Abnahmeoptimum: 2h nach Einnahme (= Spitzenspiegel) Talspiegel: Bedeutung und Interpretation bezüglich Überdosierung u./o. Blutungsneigung ungewiss mit steigender Rivaroxabankonz. werden folgende Parameter verändert: steigend: INR, aptt, APC-Resistenz, Protein S Aktivität, AT III (über Xa), Lupusantikoagulanz sinkend: PTZ,, Faktoren II, V, VII, VIII, IX, X, XI + XII deutlich gleichbleibend: Thrombinzeit, Fibrinogen, von Willebrand Aktivität, AT III (über IIa), F XIII, Protein C Aktivität Antidot: Ein spezifisches Antidot, das den pharmakodynamischen Eigenschaften von Rivaroxaban entgegenwirkt, ist NICHT verfügbar. Im Falle einer lebensbedrohlichen Blutung kann die Gabe von Prothrombinkomplexen 1 (PPSB, IE/kg KG im Humanversuch verwendet), akt. PPSB (FEIBA IE/kg im Tierversuch) oder rekombinantem Faktor VIIa ( mg/kg im Tierversuch) in Betracht gezogen werden 1 Circulation 2001; 124: (Elise S. Eerenberg: Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin Complex Concentrate) Perger: Xarelto Kurzzsf., work in progress 3 /

18 (wenig klinische Erfahrung) / Xarelto ist NICHT dialysierbar / dosisabhängige Zunahme von Blutungskomplikationen berichtet Absetzen vor geplanten Eingriffen: mind. 24 vor Op abzusetzen Bridging: genauere Anweisungen folgen noch, bis dato empfohlen: Umstellung von VKA: sobald INR < 3.0 (VH.flimm.) bzw. < 2.5 (TVT + PE) darf mit Xarelto 20 mg (bei Kreat.Cl ml/min mit 15 mg) begonnen werden Umstellung auf VKA: Xarelto und VKA bis INR > 2.0 (> 24h post letzter Xareltoeinnahme gemessen) Umstellung von und auf ein parenteralen Arzneimittel: zum Zeitpunkt der nächsten Gabe Sonstiges: fixe Dosis (laut klinischen AStudien): unabhängig von Ernährung, Körpergewicht, Geschlecht und Alter Non-, Hypo-, Hyperresponder: nein ein Epiduralkatheter darf erst frühestens 18h nach letzter Xarelto-Einnahme entfernt werden; die nächste Gabe nicht früher als 6h danach efolgen. Nach einer traumatischen Punktion ist die nächste Gabe um 24h zu verschieben. Studien: RECORD I-IV (H- + KTEP), ATLAS (nach ACS), ROCKET-AF (Patel et al, NEJM 2011 bei VH-Flimm.), MAGELLAN (VTE-Prophylaxe interner Pat.), EINSTEIN (TVT) Einnahme: 10 mg unabhängig von Mahlzeiten, mg mit einer Mahlzeit NB: Child-Pugh-Score (= Stadieneinteilung der Leberzirrhose / Prognoseneinschätzung) Kriterium 1 Punkt 2 Punkte 3 Punkte Serum-Bili (in mg/dl) < > 3. 0 Serum-Albumin (in g/dl) > < 2.8 INR < < 2.2 Aszites im US keiner wenig mittelgradig Hepatische Enzephalopathie keine Stadium I-II Stadium III-IV Überlebenszeit und perioperative Mortalität: in Prozent Stadium A 5 6 Punkte Stadium B 7 9 Punkte Stadium C Punkte 1 Jahr-Überlebensrate Jahre- Überlebensrate Jahre-Überlebensrate Perioperative Mortalität Perger: Xarelto Kurzzsf., work in progress 4 /

19 Krankenhaus Hietzing Wolkersbergenstr Wien mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel Tel Blutbank Fax peter.perger@wienkav.at Leitender Oberarzt Dr. Peter Perger Kurzzusammenfassung über: BRILIQUE (= Ticagrelor / Fa. AstraZeneca) Stand 10 / 2011 Inhalt: Tabletten, zu 90 mg, oral einzunehmen Wirkung: direkt wirkender Thrombozytenaggregationshemmer ( verbessertes Clopidrogel) / ADP-Rezeptoranagonist / interagiert reversibel mit dem Thrombozyten-P2Y 12 ADP-Rezeptor / schneller Wirkeintritt (0.5h) Indikation: Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Erwachsenen mit einem akutem Koronarsyndrom (instabiler AP, NSTEMI, STEMI) sowohl bei medikamentöser Therapie als auch nach perkutaner Koronarintervention oder CABG Dosis: initial Beginn mit 1 x 180 mg (2 x 90mg) > dann 2 x 90 mg täglich immer kombiniert mit ASS ( mg / COX-1-Hemmer) Niereninsuffizienz: keine Dosisanpassung / keine Erfahrung bei Dialysepat. Leberinsuffizienz: keine Dosisanpassung bei leichter Leberfunktionsstörung Therapiedauer: 12 Monate Halbwertszeit: 7-8.5h (72 Stunden nach Absetzen beträgt die verbleibende Hemmung nur mehr ~ 20%) Anwendung mit Vorsicht: erhöhtes Blutungsrisiko (Trauma, Op, Gerinnungsstörungen, gastrointestinale Blutungen) bei Patienten mit bradycarden Ereignissen bzw. Therapie (nur zu Therapiebeginn) Asthma bronchiale / COPD (insbes. zu Therapiebeginn) Hyperuricämie bei glz. Einnahme von SSRI, Digoxin oder Cyclosporin Kontraindikationen: aktive pathologische Blutungen (insbes. GI-Toxizität) intracranielle Blutung in der Anamnese (zeitlich nicht limitiert / ischämische Insulte erlaubt) Dialyse Perger: Brilique Kurzzsf., work in progress 1 /

20 mäßige und schwere Leberfunktionsstörungen < 18 a, Schwangerschaft, Stillzeit Harnsäure-Nephropathie bei glz. Einnahme von > 40 mg Simvastatin (z.b. Zocord ) oder Lovastatin (z.b Mevacor ) Nebenwirkungen: Blutungen (v.a. gastrointestinal, Eingriff-, Einstichstellen) Hämatome, Epistaxis asymptomatische ventrikuläre Pausen (zu Therapiebeginn) Dyspnoe (zu Therapiebeginn) Kreatininerhöhung (selten) Harnsäureerhöhung (selten) Wechselwirkungen: bei glz. Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren [wie Ketoconazol, Fungoral, Nizoral ), Clarithromycin (Klacid ), Nefadozon, Ritonavir (Kaletra, Norvir ) und Atazanvir (Reyataz ] bei glz. Anwendung von CYP3A4-Induktoren [ wie Rifampicin (Ridfoldin ), Dexamethason (Fortecordin ), Phenytoin (Epanutin ), Carbamazepin (Neurotop, Tegretol ) und Phenobarbital (Maliasin )] ASS: erhöhte Blutungsneigung ab > 300 mg (Wirkabschwächung von Ticragelor) Heparin, Kumarine: erhöhtes Blutungsrisiko NSAR (einschließlich Cox-2-Hemmer): erhöhte Blutungsneigung mit bradycardieauslösenden Arzneimittel Ausscheidung: hauptsl. hepatische Metabolisierung (wenig als 1% renal) Überdosierung: noch nichts bekannt, aber: EKG-Monitoring (wegen Bradycardiegefahr) Reboundphänomen: nicht zu erwarten Labornachweis: über die Thrombozytenfunktion "Plavix-Aspirin-Resistenz" per PFA-100 mit P2Y12- spezifischer Zelle und über Multiplate (ADP-Impedanzaggregometrie) aus Lithium- Heparinatblut (grün) nachweisbar (nur in R outinearbeitszeit / übe r EDV Spezielle Gerinnung unter Code 4444 anforderbar) Antidot: kein Antidot bekannt: kann auch neu transfundierte Thrombozyten schädigen / auch Desmopressin nicht wirksam / Tranexamsäure und/oder FVIIa könnten Hämostase verbessern / wahrscheinlich nicht dialysierbar Absetzen vor geplanten Eingriffen: mind. 96 Stunden / laut Fach-Info 7 Tage Bridging: direkter Übergang von Clopidrogel auf Brilique möglich Perger: Brilique Kurzzsf., work in progress 2 /

21 Sonstiges: bei Blutung: angemessen unterstützende Maßnahmen keine Dosisanpassung wegen Alter oder Geschlecht notwendig keine Interaktion zwischen Diabetes und Effekt von Ticragelor regelmäßige Nierefunktionskontrollen (Kreatininanstieg) Blutungsrisiko bei CABG-Op versus Plavix, NON-CABG-Op vs. Plavix (kein erhöhtes Risiko für tödliche oder lebensgefährliche Blutungen vs. Plavix) kein Hinweis auf NON-Responder Zugrundeliegende Studien: PLATO = Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes DISPERSE (Dosisfindungsstudie) DISPERSE II + RESPOND = Myokardinfarktstudien NB: Child-Pugh-Score (= Stadieneinteilung der Leberzirrhose / Prognoseneinschätzung) Kriterium 1 Punkt 2 Punkte 3 Punkte Serum-Bili (in mg/dl) < > 3. 0 Serum-Albumin (in g/dl) > < 2.8 INR < < 2.2 Aszites im US keiner wenig mittelgradig Hepatische Enzephalopathie keine Stadium I-II Stadium III-IV Überlebenszeit und perioperative Mortalität: in Prozent Stadium A 5 6 Punkte Stadium B 7 9 Punkte Stadium C Punkte 1 Jahr-Überlebensrate Jahre- Überlebensrate Jahre-Überlebensrate Perioperative Mortalität Perger: Brilique Kurzzsf., work in progress 3 /