23/2. Psychiatrie, Psychotherapie, Public Mental Health und Sozialpsychiatrie. Wissenschaftliches Organ der pro mente austria, ÖAG, ÖGBE, ÖGKJP, ÖSG

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1 Postvertriebsstück Entgelt bezahlt B F Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle Bajuwarenring 4 D Deisenhofen Oberhaching Psychiatrie, Psychotherapie, Public Mental Health und Sozialpsychiatrie Wissenschaftliches Organ der pro mente austria, ÖAG, ÖGBE, ÖGKJP, ÖSG This journal is indexed in Current Contents / Science Citation Index / MEDLINE / Clinical Practice and EMBASE/Excerpta Medical Abstract Journals and PSYNDEX Antipsychotika und Hyperprolaktinämie Funktionelle Magnetresonanztomographie Bild der Psychotherapie Depression Psychoedukation & Lebensqualität Pathophysiologie des Bewusstseins Antidepressiva & Sexualität ISSN /2

2 Band 23 Nummer Volume 23 Number Übersicht Antipsychotika und Hyperprolaktinämie: Pathophysiologie, klinische Bedeutung, Abklärung und Therapie A. Riecher-Rössler, Ch. Schmid, St. Bleuer, M. Birkhäuser 71 Review Antipsychotics and hyperpolactinaemia: Pathophysiology, clinical relevance, diagnosis and therapy A. Riecher-Rössler, Ch. Schmid, St. Bleuer, M. Birkhäuser Psychiatrie, Psychotherapie, Public Mental Health und Sozialpsychiatrie Beitrag der funktionellen Magnetresonanztomographie zum Verständnis psychiatrischer Störungen Y. Höller, M. Kronbichler, A. Zeller, St. Klein, H. Hinterhuber, St. Golaszewski, G. Ladurner Originalarbeit Das Bild der Psychotherapie(n) ein Vergleich zwischen angehenden Psychotherapeuten und Laien H. Löffler-Stastka, V. Blüml, E. Ponocny-Seliger, E. Jandl-Jager, A. Ruhs, M. Springer-Kremser Contribute of functional magnetic resonance imaging to the understanding of psychiatric disorders Y. Höller, M. Kronbichler, A. Zeller, St. Klein, H. Hinterhuber, St. Golaszewski, G. Ladurner Original The image of psychotherapies a comparison between prospective therapists and laypersons H. Löffler-Stastka, V. Blüml, E. Ponocny-Seliger, E. Jandl-Jager, A. Ruhs, M. Springer-Kremser Zeitungsgründer Franz Gestenbrand, Innsbruck Hartmann Hinterhuber, Innsbruck Kornelius Kryspin-Exner Redaktion Hartmann Hinterhuber, Innsbruck Ullrich Meise, Innsbruck 2 09 Psychoedukation und Lebensqualität bei depressiven Erkrankungen Ergebnisse einer Grazer Evaluationsstudie B. Kreiner, A. Baranyi, A. Stepan, H.-B. Rothenhäusler Kritisches Essay Funktionelle Pathophysiologie des Bewusstseins K. A. Jellinger The effect of psychoeducation on quality of life in depressive disorders Results of an evaluation study in Graz B. Kreiner, A. Baranyi, A. Stepan, H.-B. Rothenhäusler Critical Essay Functional pathophysiology of consciousness K. A. Jellinger Wissenschaftliches Organ pro mente austria Dachverband der Sozialpsychiatrischen Gesellschaften Österreichische Alzheimer Gesellschaft Österreichische Gesellschaft für Bipolare Erkrankungen Österreichische Gesellschaft für Kinder- und Jugendpsychiatrie Österreichische Schizophreniegesellschaft Bericht Depression und Antidepressiva: Auswirkungen auf die Sexualität J. F. Kinzl 134 Bericht Major depressive disorder, antidepressants and sexual dysfuntion J. F. Kinzl Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle http//:www.dustri.de ISSN I

3 Zeitungsgründer Franz Gerstenbrand, Innsbruck Hartmann Hinterhuber, Innsbruck Kornelius Kryspin-Exner Herausgeber Hartmann Hinterhuber, Innsbruck Ullrich Meise, Innsbruck (geschäftsführend) Johannes Wancata, Wien Wissenschaftlicher Beirat Hans Förstl, München Andreas Heinz, Berlin Wulf Rössler, Zürich Christian Bancher, Horn Ernst Berger, Wien Karl Dantendorfer, Wien Max Friedrich, Wien Armand Hausmann, Innsbruck Hans Rittmannsberger, Linz Christian Simhandl, Neunkirchen Reinhold Schmidt, Graz Werner Schöny, Linz Erweiterter wissenschaftlicher Beirat Josef Aldenhoff, Kiel Michaela Amering, Wien Jules Angst, Zürich Wilfried Biebl, Innsbruck Redaktionsadresse Peter Falkai, Göttingen Wolfgang Gaebel, Düsseldorf Verena Günther, Innsbruck Reinhard Haller, Frastanz Ulrich Hegerl, Leipzig Isabella Heuser, Berlin Florian Holsboer, München Christian Humpel, Innsbruck Kurt Jellinger, Wien Hans Peter Kapfhammer, Graz Siegfried Kasper, Wien Heinz Katschnig, Wien Ilse Kryspin-Exner, Wien Wolfgang Maier, Bonn Karl Mann, Mannheim Josef Marksteiner, Klagenfurt Hans-Jürgen Möller, München Heidi Möller, Kassel Franz Müller-Spahn, Basel Thomas Penzel, Berlin Walter Pieringer, Graz Anita Riecher-Rössler, Basel Peter Riederer, Würzburg Wolfgang Rutz, Uppsala Hans-Joachim Salize, Mannheim Alois Saria, Innsbruck Norman Sartorius, Genf Heinrich Sauer, Jena Gerhard Schüssler, Innsbruck Ingrid Sibitz, Wien Gernot Sonneck, Wien Marianne Springer-Kremser, Wien Thomas Stompe, Wien Gabriela Stoppe, Basel Hubert Sulzenbacher, Innsbruck Hans Georg Zapotoczky, Graz Univ.-Prof. Dr. Ullrich Meise, Universitätsklinik für Psychiatrie Innsbruck, Anichstraße 35, A-6020 Innsbruck, Telefon: , Fax: , Produktion in Lizenz durch VIP-Verlag Integrative Psychiatrie Innsbruck Anton-Rauch-Straße 8 c, A-6020 Innsbruck, Tel. +43 (0) 664 / Psychiatrie, Psychotherapie, Public Mental Health und Sozialpsychiatrie Zeitungsgründer Franz Gestenbrand, Innsbruck Hartmann Hinterhuber, Innsbruck Kornelius Kryspin-Exner Redaktion Hartmann Hinterhuber, Innsbruck Ullrich Meise, Innsbruck Wissenschaftliches Organ pro mente austria Dachverband der Sozialpsychiatrischen Gesellschaften Österreichische Alzheimer Gesellschaft Österreichische Gesellschaft für Bipolare Erkrankungen Österreichische Gesellschaft für Kinder- und Jugendpsychiatrie Österreichische Schizophreniegesellschaft Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle, Postfach 1351, 2009 Jörg Feistle. D München-Deisenhofen, Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle. Tel. +49 (0) , Telefax +49 (0) ISSN Regulary indexed in Current Contents/Science Citation Index/MEDLINE/Clinical Practice and EMBASE/Excerpta Medical Abstract Journals and PSYNDEX Mit der Annahme des Manuskriptes und seiner Veröffentlichung durch den Verlag geht das Verlagsrecht für alle Sprachen und Länder einschließlich des Rechts der photomechanischen Wiedergabe oder einer sonstigen Vervielfältigung an den Verlag über. benutzt werden dürften. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen wird vom Verlag keine Gewähr übernommen. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers. Die Neuropsychiatrie erscheint vierteljährlich. Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in dieser Zeitschrift berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, daß solche Namen im Sinne der Warenzeichenund Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann Bezugspreis jährlich 84,. Preis des Einzelheftes 23, zusätzlich 6, Versandgebühr, inkl. Mehrwertsteuer. Einbanddecken sind lieferbar. Bezug durch jede Buchhandlung oder direkt beim Verlag. Die Bezugsdauer verlängert sich jeweils um 1 Jahr, wenn nicht eine Abbestellung bis 4 Wochen vor Jahresende erfolgt. Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle http//:www.dustri.de ISSN IVI

4 Hinweise für AutorInnen: Sämtliche Manuskripte unterliegen der wissenschaftlichen und redaktionellen Begutachtung durch Schriftleitung und Reviewer. Allgemeines: Bitte die Texte unformatiert im Flattersatz (Ausnahme: Überschrift und Zwischenüberschriften, Hervorhebungen) und keine Trennungen verwenden! Manuskripte verfasst im Word sind am besten per an die Redaktion (Adresse siehe unten) zu übermitteln. Sie können auch elektronisch auf CD oder Diskette an die Redaktionsadresse gesandt werden. Die Zahl der Abbildungen und Tabellen sollte sich auf maximal 5 beschränken. Manuskriptgestaltung: Länge der Arbeiten: - Übersichtsarbeiten: bis ca Zeichen inkl. Leerzeichen - Originalarbeiten: bis ca Zeichen inkl. Leerzeichen - Kasuistiken, Berichte, Editorials: bis ca Zeichen inkl. Leerzeichen Titelseite: (erste Manuskriptseite) - Titel der Arbeit: - Namen der Autoren (vollständiger Vorname vorangestellt) - Klinik(en) oder Institution(en), an denen die Autoren tätig sind - Anschrift des federführenden Autors (inkl. -Adresse) Zusammenfassung: (zweite Manuskriptseite) - Sollte 15 Schreibmaschinenzeilen nicht übersteigen - Gliederung nach: Anliegen; Methode; Ergebnisse; Schlussfolgerungen; - Schlüsselwörter (mindestens 3) gesondert angeben Titel und Abstract in englischer Sprache (3. Manuskriptseite) - Kann ausführlicher als die deutsche Zusammenfassung sein - Gliederung nach: Objective; Methods; Results; Conclusions - Keywords: (mindestens 3) gesondert angeben Text: (ab 4. Manuskriptseite) Für wissenschaftliche Texte Gliederung wenn möglich in Einleitung, Material und Methode, Ergebnisse, Diskussion, evtl. Schlussfolgerungen, evtl. Danksagung, evtl. Interessenskonflikt Literaturverzeichnis: (mit eigener Manuskriptseite beginnen) - Literaturangaben sollen auf etwas 20 grundlegende Werke und Übersichtsarbeiten beschränkt werden. Das Literaturverzeichnis soll nach Autoren alphabetisch geordnet werden und fortlaufend mit arabischen Zahlen, die in [eckige Klammern] gestellt sind, nummeriert sein. - Im Text die Verweiszahlen in [eckiger Klammer] an der entsprechenden Stelle einfügen. Beispiele: Arbeiten, die in Zeitschriften erschienen sind: [1] Rittmannsberger H., Sonnleitner W., Kölbl J., Schöny W.: Plan und Wirklichkeit in der psychiatrischen Versorgung. Ergebnisse der Linzer Wohnplatzerhebung. Neuropsychiatr 15, 5-9 (2001). (Abkürzung Neuropsychiatr) Bücher: [2] Hinterhuber H., Fleischhacker W.: Lehrbuch der Psychiatrie. Thieme, Stuttgart Beiträge in Büchern: [3] Albers M.: Kosten und Nutzen der tagesklinischen Behandlung. In: Eikelmann B., Reker T., Albers M.: Die psychiatrische Tagesklinik. Thieme, Stuttgart Abbildungen und Tabellen: (jeweils auf eigener Manuskriptseite - Jede Abbildung und jede Tabelle sollte mit einer kurzen Legende versehen sein. - Verwendete Abkürzungen und Zeichen sollten erklärt werden. - Die Platzierung von Abbildungen und Tabellen sollte im Text durch eine Anmerkung markiert werden ( etwa hier Abbildung 1 einfügen ). - Abbildungen und Grafiken sollten als separate Dateien gespeichert werden und nicht in den Text eingebunden werden! - Folgende Dateiformate können verwendet werden: Für Farb-/Graustufenabbildungen:.tiff,.jpg, (Auflösung: 300 dpi); für Grafiken/Strichabbildungen (Auflösung: 800 dpi) Psychiatrie, Psychotherapie, Public Mental Health und Sozialpsychiatrie Zeitungsgründer Franz Gestenbrand, Innsbruck Hartmann Hinterhuber, Innsbruck Kornelius Kryspin-Exner Redaktion Hartmann Hinterhuber, Innsbruck Ullrich Meise, Innsbruck Wissenschaftliches Organ pro mente austria Dachverband der Sozialpsychiatrischen Gesellschaften Österreichische Alzheimer Gesellschaft Österreichische Gesellschaft für Bipolare Erkrankungen Österreichische Gesellschaft für Kinder- und Jugendpsychiatrie Österreichische Schizophreniegesellschaft Ethische Aspekte: Vergewissern Sie sich bitte, dass bei allen Untersuchungen, in die Patienten involviert sind, die Grundsätze der zuständigen Ethikkommissionen oder der Deklarationen von Helsinki 1975 (1983) beachtet worden sind. Besteht ein Interessenskonflikt gemäß den Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors, muss dieser gesondert am Ende des Artikels ausgewiesen werden. Korrekturabzüge: Nach Anfertigung des Satzes erhält der verantwortliche Autor einen Fahnenabzug des Artikels elektronisch als pdf-datei übermittelt. Die auf Druckfehler und sachliche Fehler durchgesehenen Korrekturfahnen sollten auf dem Postweg an die Verlagsadresse zurückgesandt werden. Manuskript-Einreichung: Redaktion: Univ.-Prof. Dr. Ullrich Meise, Universitätsklinik für Psychiatrie, Medizinische Universität Innsbruck, Anichstraße 35, A-6020 Innsbruck, Telefon: , Fax: , Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle http//:www.dustri.de ISSN VI

5 Übersicht Review Neuropsychiatrie, Band 23, Nr. 2/2009, S Antipsychotika und Hyperprolaktinämie: Pathophysiologie, klinische Bedeutung, Abklärung und Therapie Konsensuspapier einer interdisziplinären Expertengruppe Anita Riecher-Rössler 1, Christoph Schmid 2, Stefan Bleuer 3 und Martin Birkhäuser 4 1 Psychiatrische Poliklinik, Universitätsspital Basel 2 Universitätsspital Zürich, Departement Innere Medizin, Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Klinische Ernährung 3 Psychiatriezentrum, Fachklinik für Psychiatrie, Münsingen 4 Abteilung für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Universitäts-Frauenklinik, Inselspital, Bern Schlüsselwörter: Prolaktin Hyperprolaktinämie Neuroleptika Hypogonadismus Antipsychotika Keywords: prolactin hyperprolactinaemia antipsychotics hypogonadism antipsychotics Antipsychotika und Hyperprolaktinämie: Pathophysiologie, klinische Bedeutung, Abklärung und Therapie Hyperprolaktinämie ist eine häufige, oft vernachlässigte unerwünschte Wirkung herkömmlicher, aber auch vieler neuerer, so genannt atypischer Neuroleptika, wie Amisulpirid, Risperidon oder Ziprasidon. Potentielle Folgen sind neben einer Galaktorrhoe eine Suppression der hypothalamisch-hypophysären-gonadalen Achse mit Hypogonadismus, sexueller Dysfunktion, Infertilität, bei prämenopausalen Frauen zudem 2009 Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle ISSN Zyklusstörungen und Amenorrhoe. Mögliche Langzeitfolgen sind insbesondere Osteopenie und Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko. Eine Hyperprolaktinämie erfordert eine aufwändige Differenzialdiagnose, wenn sie nicht eindeutig durch ein prolaktin-erhöhendes Neuroleptikum verursacht wurde. Idealerweise sollte deshalb schon vor Einstellung auf ein entsprechendes Neuroleptikum eine Prolaktinbestimmung erfolgen. Auch sollte bei allen Patienten vor Einstellung auf ein entsprechendes Neuroleptikum - und in regelmässigen Abständen auch danach - eine Anamnese im Hinblick auf die genannten möglichen klinischen Zeichen der Hyperprolaktinämie durchgeführt werden. Eine eindeutig Neuroleptika-induzierte Hyperprolaktinämie ohne klinische Symptome erfordert lediglich regelmässige Kontrollen der Knochendichte. Treten dagegen klinische Symptome auf, so kann die Umstellung auf ein prolaktin-neutrales Neuroleptikum indiziert sein. Dabei ist wegen der sich dann häufig normalisierenden Fertilität unbedingt über das erhöhte Schwangerschaftsrisiko zu informieren und gegebenenfalls eine Kontrazeptionsberatung durchzuführen. Ist eine Umstellung nicht möglich, so sollte bei Frauen eine Östrogensubstitution erfolgen; auch bei Männern mit Hypogonadismus ist eine Hormonsubstitution (mit Testosteron) in der Regel indiziert. Insgesamt sollte die Hyperprolaktinämie bei psychiatrischen Patienten künftig stärkere Beachtung finden. Antipsychotics and hyperpolactinaemia: Pathophysiology, clinical relevance, diagnosis and therapy Hyperprolactinaemia is a frequent but often neglected side effect of typical, but also of many atypical antipsychotics such as amisulpiride, risperidone or ziprasidone. Besides galactorrhoea, potential consequences are suppression of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis with hypogonadism, sexual dysfunction, infertility and in women also irregularities of the menstrual cycle and amenorrhoea. Potential long term consequences are mainly osteopenia and osteoporosis with an enhanced risk of fractures. Hyperprolactinaemia, if not clearly caused by a prolactin inducing antipsychotic, should always be thoroughly investigated. Ideally, prol-

6 Riecher-Rössler, Schmid, Bleuer, Birkhäuser 72 actin should be measured before starting a patient on a new antipsychotic. Furthermore, before neuroleptic treatment is begun, and also in regular intervals after that, patients should be asked about potential clinical signs of hyperprolactinaemia. Hyperprolactinaemia which is clearly due to antipsychotics but without clinical symptoms only requires regular controls of bone mineral density. However, if clinical symptoms occur, switching to a prolactin sparing antipsychotic may be necessary. In these cases fertility is often regained and the women concerned have to be informed about the enhanced risk of pregnancy and counselled regarding contraception. If switching is not possible, estradiol has to be substituted in women. Also in men with hypogonadism hormonesubstitution (with testosterone) is usually indicated. Generally hyperprolactinaemia in psychiatric patients should be taken more seriously in the future. 1. Einleitung Zur Behandlung psychotischer Symptomatik stehen inzwischen zahlreiche Antipsychotika zur Verfügung, die sich neben ihrer unterschiedlichen Wirksamkeit vor allem in ihrem Nebenwirkungsspektrum unterscheiden. Der Kliniker lässt sich bei seinen Überlegungen, auf welches Antipsychotikum er einen Patienten einstellen soll, zunehmend durch das Nebenwirkungsprofil der jeweiligen Substanz leiten. Herkömmliche typische Neuroleptika werden u.a. wegen der häufig ausgeprägten extrapyramidal-motorischen Nebenwirkungen nicht mehr gerne eingesetzt. Aber auch unter den neueren atypischen Antipsychotika gibt es unerwünschte Wirkungen, die die Indikation bei bestimmten Patientengruppen einschränken, wie etwa das oft erhöhte Risiko für Übergewicht und Diabetes. Ein erhöhtes Risiko für plötzlichen Herztod scheint allen Antipsychotika gemeinsam zu sein [56]. In neuerer Zeit wird neben der metabolischen Problematik insbesondere auch die unerwünschte Wirkung der Prolaktinerhöhung diskutiert [16; 20-22; 25; 45; 61-63]. Hyperprolaktinämie kann offensichtlich bei allen herkömmlichen typischen Neuroleptika, aber auch bei einigen atypischen Antipsychotika der so genannten zweiten Generation auftreten, insbesondere bei Amisulpirid, aber auch bei Risperidon, Ziprasidon und vorübergehend auch bei Olanzapin (Übersicht bei [37]). Zahlreiche Folgen der Hyperprolaktinämie werden diskutiert bei Frauen u.a. Amenorrhoe und Zyklusstörungen, bei Männern erektile Dysfunktion und Ejakulationsstörungen sowie Störungen der Spermatogenese, bei beiden Geschlechtern Libidoverlust, Orgasmusstörungen, Infertilität, emotionale Labilität und Depression, Galaktorrhoe und Brustvergrösserung und als Langzeitfolgen auch Osteopenie und Osteoporose und fraglich eine Erhöhung des Mammakarzinom-Risikos. Die meisten dieser klinischen Veränderungen mit Ausnahme der Galaktorrhoe und allenfalls der Brustvergrösserung sind dabei nicht eine direkte Auswirkung der erhöhten Prolaktinsekretion, sondern ein Folge des Hyperprolaktinämie-induzierten zentralen Hypogonadismus. Klinisch stellt sich allerdings die Frage, wie häufig eine Hyperprolaktinämie tatsächlich zu relevanten Symptomen führt - sei es kurzfristig oder langfristig. Neben der Hyperprolaktinämie selbst spielen hier auch andere Faktoren mit, wie zum Beispiel eine familiäre Osteoporose-Prädisposition. Ferner ist umstritten, ob und inwiefern auch eine asymptomatische Hyperprolaktinämie Konsequenzen haben soll. Schliesslich ist nicht ganz klar, inwiefern die bei Psychosepatienten beobachtete Hyperprolaktinämie tatsächlich immer und ausschliesslich eine Folge der antipsychotischen Behandlung ist, und inwieweit sie auf andere Ursachen zurückgehen kann, wie zum Beispiel eine chronische Stresssituation. Die zentrale Frage bleibt somit für den Kliniker, welches Vorgehen bei einer Hyperprolaktinämie gewählt werden soll: Wie ist das genaue Vorgehen bei der Abklärung? Was ist differentialdiagnostisch zu beachten? Wie ist das klinische Management und das therapeutische Vorgehen? Wann rechtfertigt es sich, die Dosis des Antipsychotikums zu reduzieren? Wann sollte das Antipsychotikum gewechselt werden? Wann ist das Wechseln kontraindiziert? Welche anderen therapeutischen Möglichkeiten gibt es zur symptomatischen Behandlung und/ oder zur Vermeidung von Langzeitfolgen? Diese Fragen sollen in der Folge auf der Basis eines Experten-Konsensus beantwortet werden, der sowohl auf psychiatrischen als auch auf pharmakologischen und endokrinologischen Überlegungen basiert. 2. Hyperprolaktinämie und Antipsychotika: Pathophysiologie, klinische Bedeutung, Abklärung und Therapie 2.1. Prolaktin Physiologie Prolaktin ist ein dem Wachstumshormon nahe verwandtes Polypeptidhormon, das in den lactotrophen Zellen des Hypophysenvorderlappens produziert und pulsatil sezerniert wird. Die Hauptfunktion des Prolaktins besteht darin, die Laktation zu induzieren. Die Kontrolle der Prolaktinproduktion und -sekretion ist äusserst komplex. Zahlreiche Substanzen hemmen oder stimulieren die Produktion bzw.

7 Antipsychotika und Hyperprolaktinämie: Pathophysiologie, klinische Bedeutung, Abklärung und Therapie 73 Sekretion. Dabei dominiert die Hemmung durch Dopamin, welches u.a. in Neuronen des Hypothalamus gebildet und schliesslich via Portalgefässe zum Hypophysenvorderlappen gelangt, wo es via Dopamin-2-Rezeptoren auf die prolaktinproduzierenden Zellen wirkt. Dopamin wird deshalb auch Prolaktin-inhibierender Faktor, PIF genannt. Einen spezifischen Prolaktin-stimulierenden Faktor gibt es beim Menschen nicht. Dagegen können TRH und in geringerem Masse Serotonin die Prolaktinsekretion stimulieren, wie dies die Begleithyperprolaktinämie bei primärer Hypothyreose zeigt. Auch Östrogene können im Sinne eines positiven Feedbacks die Prolaktinsynthese stimulieren [47], weshalb in der Zyklusmitte die Prolaktinwerte physiologischerweise höher sind als zu Zyklusbeginn. Im Tierversuch können Östrogene in pharmakologischer Dosierung auch indirekt über ihre antidopaminergen Eigenschaften prolaktinstimulierend wirken [3; 33]. Als Hyperprolaktinämie werden Prolaktin-Spiegel bezeichnet, welche die Referenzwerte des bestimmenden Labors übersteigen, und bei denen keine Makroprolaktinämie vorliegt. Bei prämenopausalen Frauen liegt die obere Limite des Referenzbereichs bei den meisten heute in Routinelabors eingesetzten Bestimmungsmethoden bei ca. 25 μg/l (entsprechend 530 mu/l) [35; 38], bei postmenopausalen Frauen, also nach etwa dem 50. Lebensjahr, etwas tiefer und bei Männern bei ca 20 μg/l. Prolaktin zeigt ausgeprägte zirkadiane Schwankungen mit einem Maximum ca. 4 Stunden nach dem Einschlafen (160%) und einem Minimum ca. 6 Stunden nach dem Erwachen (40% des 24-Stunden Mittelwerts) [13]. Vorübergehende milde bis mittelstarke Erhöhungen des Prolaktinspiegels gibt es auch nach Mahlzeiten, nach sexueller Aktivität sowie durch Stress. Bei Frauen steigt der Prolaktinspiegel in ovulatorischen Zyklen parallel zum Serum-Estradiol, dem wichtigsten Östrogen, dank dessen positivem *) vereinfachtes Schema, erstellt in Anlehnung an Taubert und Kuhl (1995) sowie Greenspan und Gardner (2004) [17; 73], Abbildung 1: Regelkreise Psyche Ovarien Mammae Feed-Back bis zum Eisprung an und liegt zu diesem Zeitpunkt höher als in der anschliessenden Gelbkörperphase. Während der Schwangerschaft erhöht sich der Serumprolaktinspiegel auf das 10-20fache der Werte wie sie für die frühe Follikelphase gelten. Bei nicht-stillenden Frauen fällt das Serum-Prolaktin innerhalb von etwa 3 Wochen nach der Entbindung wieder auf die Ausgangswerte ab, bei stillenden Frauen führt hingegen jeder Saugakt zu einem erneuten Prolaktinanstieg, sodass die Prolaktinwerte erst nach dem Abstillen in den üblichen Normbereich gelangen. Aufgrund der pulsatilen Sekretion und der zahlreichen oben erwähnten physiologischen Einflussfaktoren sind auch beim Gesunden die Prolaktinwerte stark variabel, d.h. erhöhte Prolaktinwerte können auch bei gesunden Individuen gefunden werden. Deshalb soll wenn immer möglich eine Blutentnahme zu Prolaktinbestimmung morgens nüchtern durchgeführt werden Hyperprolaktinämie: Ursachen und Differentialdiagnose Zahlreiche physiologische (siehe oben), aber auch pathologische Ursachen können zu einer Hyperprolaktinämie führen (siehe Tabelle 1). In Frage kommen insbesondere Erkrankungen der Hypophyse, wie Tumoren des Hypophysen-Vorderlappens sowie andere ZNS-Erkrankungen. Das Prolaktin ist bei Patienten mit Prolaktinom in der Regel stark erhöht, wobei zwischen Mikro (Durchmesser < 1cm)- und Makroprolaktinomen (Durchmesser 1 cm) unterschieden wird; bei letzteren beträgt der Serumprolaktinwert in der Regel > 200 µg/l. Makroprolaktinome können durch Kompression des Chiasma opticum zu Gesichtsfeldausfällen und durch Verdrängung der Resthypophyse zu Hypophyseninsuffizienz führen. Mässige Erhöhungen finden sich bei verschiedenen supra-, para- und intrasellären Tumoren (inklusive bei endokrin inaktiven Hypophysenadenomen), aber auch bei primärer Hypothyreose, Niereninsuffizienz oder anderen Erkrankungen (siehe Tabelle 1). Gelegentlich lässt sich trotz persistent erhöhtem Prolaktin mit den heutigen Abklärungsmethoden keinerlei Ursache nachweisen ( idiopathische Hyperprolaktinämie ). Bei der Frau ist idiopathische

8 Riecher-Rössler, Schmid, Bleuer, Birkhäuser 74 Antipsychotika auf die Prolaktin-Sekretion zu erklären sei. Es wird angenommen, dass diese differentiellen Effekte in der unterschiedlichen molekularen Architektur, der verschiedenen Spezifität für dopaminerge Rezeptoren und in der unterschiedlichen Affinität für die D2 Rezeptoren begründet sind [30; 51]. Eine antipsychotische Medikation führt vor allem dann zu erhöhten Prolaktinwerten, wenn eine starke Affinität des Neuroleptikums zu den D-2-Rezeptoren der prolaktin-sezerphysiologisch oder krankheitsbedingt medikamentös bedingt Stress (Sport, Infarkt, Infekt etc) Brust-(inkl. -Wand) Stimulation (Piercing, Mastitis, Herpes zoster, Trauma etc.) Konventionelle Antipsychotika (z.b. Haloperidol) Viele atypische Antipsychotika (z.b. Amisulpirid) Schwangerschaft (inkl. Schein-)/Stillzeit Hypothyreose Niereninsuffizienz Antidepressiva trizyklische Antidepressiva Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer Monoaminoxidasehemmer ZNS-Erkrankungen Hypothalamische Tumoren und Metastasen; Kraniopharyngeome, ZNS-Germinome, Meningeome, Chordome etc Histiozytose, Sarkoidose Entzündliche Erkrankungen, HIV etc. Disseminierte Autoimmunerkrankungen Vaskuläre Erkrankungen Status nach kranialer Bestrahlung Posttraumatisch (Hypophysenstielläsion) Erkrankungen der Hypophyse Prolaktinome (Mikro- und Makroadenome) Akromegalie (mit Co-Sekretion von Prolaktin) Endokrin inaktive Makro- und Mikroadenome Empty sella, (Rathke-)Zysten etc. Andere Substanzen Antiemetika Reserpin α-methyldopa d-fenfluramin Kokain, Opiate Verapamil Cimetidin Östrogene; Orale Antikonzeptiva Antirheumatika Nikotin Marihuana etc. Ergänzt und adaptiert nach Halbreich 2003 [23] Tabelle 1: Differentialdiagnose der Hyperprolaktinämie Hyperprolaktinämie die häufigste Diagnose bei geringer bis mässiger Prolaktinerhöhung. Eine weitere häufige Ursache der Hyperprolaktinämie ist die Einnahme von Medikamenten, speziell von Präparaten, die als Dopaminantagonisten wirken. Dazu gehören die meisten Antipsychotika (siehe unten), aber auch etliche andere Medikamente, wie etwa jene, die als Antiemetika oder zur Beeinflussung der gastrointestinalen Motilität eingesetzt werden (Metoclopramid), daneben andere Psychopharmaka. So können selten auch Antidepressiva mit serotonerger Aktivität wie die SSRI oder trizyklische Antidepressiva, aber auch MAO-Hemmer, eine leichte Prolaktinerhöhung bewirken [10; 19], daneben auch ältere hochdosierte orale Kontrazeptiva etc. (siehe Tabelle 1). 2.3.Antipsychotika und Hyperprolaktinämie Es gibt mehrere Hypothesen dazu, wie der unterschiedliche Einfluss der

9 Antipsychotika und Hyperprolaktinämie: Pathophysiologie, klinische Bedeutung, Abklärung und Therapie 75 Antipsychotikum Wirkung EPS/TD1) Prolaktin 1. Generation (z. B. Haloperidol, Chlorpromazin) 2. Generation (z. B. Amisulpirid, Risperidon, Zotepin, Ziprasidon?) Beschränkt auf Positivsymptome Positiv- und Negativsymptome Stark Dosisabhängig Erhöhend Erhöhend 3. Generation Breites Spektrum Gering Neutral Modifiziert nach Maguire 2002 [37] 1) (EPS/TD: Extrapyramidale-motorische Störung / Tardive Dyskinesie) Tabelle 2: Neue Nomenklatur der Antipsychotika nierenden Zellen besteht [30; 51]. Entsprechend wurde bei allen herkömmlichen klassischen Antipsychotika der 1. Generation (z.b. Haloperidol, Chlorpromazin) eine deutliche Prolaktinerhöhung festgestellt. Aber auch bei den neueren sogenannten atypischen Antipsychotika der 2. Generation ist zum Teil eine mehr oder weniger deutliche Prolaktinerhöhung festzustellen [37]. Dies trifft insbesondere auf Amisulprid zu, in geringerem Ausmasse aber auch auf Risperidon, Ziprasidon und bei Beginn der Behandlung auch auf Olanzapin. Nur wenige Antipsychotika führen zu keiner Prolaktinerhöhung, so Clozapin, Quetiapin und Aripiprazol (Übersicht bei [37]). Diese letztgenannten Antipsychotika wurden deshalb auch schon als Antipsychotika der 3. Generation bezeichnet [37] (siehe Tabelle 2). Hyperprolaktinämie bei herkömmlichen Antipsychotika und vielen neuen Atypika ist häufig unter herkömmlichen Antipsychotika finden sich Prävalenzraten von 30-40% bei Männern und von 60-75% bei Frauen [31; 71]. Für Risperidon werden sogar Prävalenzraten bis 88% angegeben [31]. Eine neuere Studie zeigt auch bei Ersterkrankten insbesondere für Amisulpirid eine sehr hohe Prävalenzrate [28]. Wie oben bereits erwähnt, erhöhen Clozapin [31; 43] und Quetiapin [4; 70] den Prolaktinspiegel nicht. Olanzapin wird im Allgemeinen auch als wenig prolaktinerhöhend betrachtet, obwohl eine geringe Hyperprolaktinämie bei höheren Dosen oder zu Beginn der Behandlung möglich ist [12; 74]. Risperidon [52] und vor allem Amisulpirid [18; 50; 68; 78] verursachen deutliche Prolaktinerhöhungen. Auch Zotepin [49] scheint in der Langzeitbehandlung zu einer Prolaktinerhöhung führen zu können, während bei Ziprasidon nur eine vorübergehende Erhöhung beobachtet wurde [15; 44]. Hyperprolaktinämie bei unmedizierten Patienten mit Schizophrenie? Möglicherweise zeigen Psychosekranke zum Teil auch schon vor Antipsychotikagabe erhöhte Prolaktinwerte. So ergaben eigene Studien Hinweise auf eine Hyperprolaktinämie bei ersterkrankten Psychosepatienten und prodromalen Patienten schon ohne Antipsychotikabehandlung [58]. Auch eine gonadale Dysfunktion schon vor antipsychotischer Behandlung konnte gezeigt werden (s.u.). Dies ist nicht weiter erstaunlich, da akute und chronische Stresssituationen auch bei nicht-psychotischen Menschen zu Hyperprolaktinämie führen können. Andere Studien fanden bei unmedizierten Psychose-Patienten keine Prolaktinerhöhungen [54; 55]. Risikogruppen für eine antipsychotikabedingte Hyperprolaktinämie Bestimmte Patientengruppen neigen im besonderen Masse dazu, unter Antipsychotika eine Hyperprolaktinämie zu entwickeln. So wurde immer wieder gezeigt, dass Frauen unter einer antipsychotischen Langzeittherapie ein signifikant grösseres Risiko haben, eine Hyperprolaktinämie zu entwickeln, als Männer [34]. Möglicherweise sind dabei jüngere Frauen in der reproduktiven Altersgruppe sowie Frauen in der Postpartalzeit sensibler als postmenopausale Frauen [20], dies wahrscheinlich aufgrund des positiven Feed-Backs von Östrogenen auf die Prolaktinsekretion. Auch Kinder und Adoleszente sind womöglich besonders sensibel [81] Mögliche Folgen der Hyperprolaktinämie Beeinflussung der hypothalamo-hypophysär-gonadalen Achse Hohe Prolaktinspiegel hemmen die hypothalamisch-hypophysär-gonadale Achse auf verschiedenen Ebenen. So hemmt Prolaktin die Ausschüttung von GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) durch den hypothalamischen Nucleus arcuatus und vermindert durch die Veränderung des pulsatilen Rhythmus der GnRH- Freisetzung die Gonadotropinsekretion der Hypophyse. Dies führt zu einer Hemmung der gonadalen Hormonproduktion und damit einer Reduktion, also des Östrogenspiegels bei Frauen und des Testosteronspiegels bei Männern, was zu zahlreichen klinischen Symptomen führen kann: Klinische Folgen Bei den verschiedenen klinischen Folgen der Hyperprolaktinämie ist zwischen den Folgen bei Frauen und Männern sowie zwischen Kurz- und Langzeitfolgen zu unterscheiden. Tabelle 3 und 4 geben einen Überblick.

10 Riecher-Rössler, Schmid, Bleuer, Birkhäuser 76 Galaktorrhoe, Brustvergrösserung Gonadale Suppression Libidoverlust, Orgasmusstörung Zyklusunregelmässigkeiten, Amenorrhoe Anovulation, Infertilität Oestrogenmangel mit frühen Folgen: - urogenitale Symptome, Dysparaneurie - Depression, Angst - Emotionale Labilität, Rückfallrisiko für Psychose? späten Folgen: - Osteopenie, Osteoporose, erhöhtes Frakturrisiko - Hautalterung - kardiovaskuläre Risiken - kognitive Störungen/ Alzheimer-Demenz? Eventuell minimale Erhöhung des Brustkrebsrisikos Tabelle 3: Direkte und indirekte mögliche Folgen der Hyperprolaktinämie bei Frauen Galaktorrhoe/Gynäkomastie Spermatogenese, Infertilität gonadale Suppression Testosteronmangel Libidoverlust Erektile Dysfunktion, Ejakulationsstörung Depression Energiemangel, Müdigkeit Muskelschwäche Anämie dünne, trockene Haut Osteopenie/Osteoporose kardiovaskuläres Risiko (?) Tabelle 4: Direkte und indirekte mögliche Folgen der Hyperprolaktinämie bei Männern Einige Symptome, wie etwa die Galaktorrhoe, resultieren aus einer direkten Aktion des Prolaktins auf das Zellgewebe, wobei der basale Oestrogenspiegel mit eine entscheidende Rolle spielt, andere Symptome wie etwa die Amenorrhoe resultieren aus dem Prolaktin-induzierten hypothalamischen Hypogonadismus und dem daraus resultierenden Sexualhormondefizit (vergleiche Abbildung 1). Die sexuelle Dysfunktion ist weniger ein direkter Effekt der Hyperprolaktinämie als eine Folge des Hyperprolaktinämie-bedingten Hypogonadismus. Eine wichtige Frage wäre, wie häufig eine antipsychotikainduzierte Hyperprolaktinämie Symptome auslöst. Angaben zur Prävalenz dieser symptomatischen Hyperprolaktinämie sind nur begrenzt vorhanden. Galaktorrhoe Galaktorrhoe kann als Folge der Hyperprolaktinämie bei beiden Geschlechtern entstehen. Galaktorrhoe ist allerdings von einer basalen Oestrogenwirkung abhängig und deshalb bei Frauen häufiger als bei Männern [20]. Deshalb ist die Prävalenz einer Galaktorrhoe auch bei postmenopausalen Frauen deutlich geringer [32]. Unter herkömmlichen Antipsychotika findet sich bei 10-50% aller Patienten eine Galaktorrhoe. Zyklusanomalien Bei Frauen kann die Hyperprolaktinämie durch die gonadale Suppression zu Zyklusunregelmässigkeiten und Amenorrhoe führen. Jedoch gibt es keine direkte Korrelation zwischen Prolaktinspiegeln und Zyklusanomalien: während bei manchen Frauen sich eine Amenorrhoe erst bei Prolaktinspiegeln über μg/l [38] entwickelt, ist dies bei anderen schon bei sehr viel niedrigeren Prolaktinspiegeln der Fall. Frauen unter herkömmlichen Antipsychotika zeigen in 26-78% der Fälle Zyklusanomalien [20]. Unter Risperidon lag die Rate unter 48% [31]. Infertilität Durch die gonadale Suppression kommt es häufig zu einer Infertilität, wobei eine Oligo-Amenorrhoe alleine kein sicherer Indikator für eine verminderte Fertilität ist [8; 11]. D.h., dass bei fehlendem Kinderwunsch eine zuverlässige Kontrazeption obligat ist, auch wenn die Frau unregelmässige Zyklen hat. Insbesondere aber bei Umstellung eines prolaktin-erhöhenden auf ein prolaktinneutrales Neuroleptikum besteht ein sehr hohes Risiko einer ungewollten Schwangerschaft, da sich durch die Umstellung der Zyklus häufig normalisiert und wieder ein Eisprung erfolgt. Geschlechtshormonmangel Häufig kommt es durch die gonadale Suppression zu einem Oestrogen- und Testosteronmangel. In einer Studie von Kinnon et al. [31] zeigten 32% der Frauen mit einer antipsychotikainduzierten Hyperprolaktinämie einen erniedrigten Östrogenspiegel, wie er sonst nur bei Frauen mit sekundärer hypothalamischer Amenorrhoe anderer Ursache (z. Bsp. Anorexie, Spitzensport) und bei postmenopausalen Frauen gemessen wird. Smith et al. [71] stellten fest, dass unter konventionellen Antipsychotika 50% aller Frauen hypogonadal waren. Sie fanden eine signifikante negative Korrelation zwischen Prolaktinspiegeln und Sexualhormonspiegeln. Beim Mann führt eine Hyperprolaktinämie zu einer Abnahme der Testosteronproduktion und der Libido. Unter herkömmlichen Antipsychotika und dem einzigen bisher untersuchten Atypikum Risperidon war die Hyperprolaktinämie bei Männern mit einem signifikant niedrigeren Testosteronspiegel assoziiert [31]. Howes et al. [27] untersuchten kürzlich 103 Schizophreniekranke. Sie fanden bei 79% der jungen prämenopausalen Frauen Hypooestrogenismus und bei 92% erniedrigte Progesteronwerte. 28% der Männer zeigten erniedrigte Testosteronwerte. Es gab jedoch keinen signifikanten Zusammenhang zwischen diesen Werten und den Prolaktinwerten. Allerdings ist zu bedenken, dass der Hypogonadismus nicht unbedingt eine Folge der antipsychotikainduzierten Hyperprolaktinämie sein muss, sondern zum Teil auch eine Folge der Erkrankung selbst bzw. erkrankungsassoziierter Faktoren sein könnte. So gab es schon lange Beobachtungen einer chronischen gonadalen

11 Antipsychotika und Hyperprolaktinämie: Pathophysiologie, klinische Bedeutung, Abklärung und Therapie 77 Hypofunktion und eines Hypooestrogenismus bei Frauen mit Schizophrenie [60; 65]. Schon Kraepelin 1909 und Kretschmer 1921 haben berichtet, dass schizophreniekranke Frauen physische Zeichen und andere anatomische Abnormalitäten aufwiesen, die auf eine insuffiziente Funktion der Sexualdrüsen im Sinne eines Hypoöstrogenismus hinwiesen. In den 30-er Jahren gab es dann erste Studien zu Östrogenspiegeln in Blut und Urin, die diese Beobachtung bestätigten (vgl. [65]). Zu jener Zeit gab es noch keine Antipsychotikatherapie, d.h. die beobachteten Anomalien können nicht als Medikamentennebenwirkungen interpretiert werden. Auch neuere Studien sprechen dafür, dass Hypogonadismus bei Schizophreniekranken auch unabhängig von Antipsychotikaeinwirkung entstehen kann. So fanden Prentice und Deakin [53] bei schizophreniekranken Frauen keinen Zusammenhang zwischen Zyklusunregelmässigkeit und Antipsychotikadosis oder Serumprolaktinkonzentration. In einer eigenen Studie [60] an 32 schizophrenen Patientinnen fanden wir keine Assoziation zwischen der Antipsychotikadosis und Östrogenspiegeln oder Ovulation. In einer anderen Studie untersuchten wir 44 ersthospitalisierte Frauen mit Schizophrenie im Vergleich zu 33 altersparallelisierten gesunden Frauen bezüglich verschiedener Indikatoren für einen Hypogonadismus [63]. Die Frauen mit Schizophrenie gaben eine spätere Menarche und gehäuft schon frühere Zyklusunregelmässigkeiten, Hirsutismus und Haarausfall als die Gesunden an, was auf einen Oestrogenmangel hinweist. Auch hatten sie tendenziell mehr Infertilitäts-Probleme schon vor Beginn der Erkrankung gehabt. All dies sind mögliche Hinweise auf eine schon vorbestehende chronische gonadale Hypofunktion, welche vermutlich durch eine vorbestehende hypothalamische Blockade ausgelöst wird. Bergemann et al [6] fand bei 31 Patientinnen erwartungsgemäss signifikant höhere Prolaktinserumspiegel unter herkömmlichen Antipsychotika als unter Clozapin und Olanzapin. Jedoch zeigten alle drei Gruppen - auch die Clozapingruppe ohne Hyperprolaktinämie - deutlich erniedrigte Serumestradiolspiegel. Das heisst, dass bei schizophreniekranken Frauen auch unabhängig von einer Hyperprolaktinämie ein Hypogonadismus mit Östrogenmangel bestehen kann, entsprechend der Hypothese eines primären (ebenfalls hypogonadotropen) Hypoöstrogenismus bei Schizophrenie [65]. Ob dies analog auch für Männer gilt, ist zur Zeit offen. Sexuelle Dysfunktion Eine sexuelle Dysfunktion wird von ca. 40% aller Patienten mit Psychose beklagt [76]. Howes et al. [27] fanden in ihrer schon oben erwähnten Studie bei schizophreniekranken Frauen 15 mal häufiger, bei schizophreniekranken Männern vier mal häufiger eine sexuelle Dysfunktion als bei Kontrollpersonen aus der Hausarztpraxis. Es scheint nach Gewichtszunahme diejenige unerwünschte Wirkung zu sein, welche die Patienten am meisten beeinträchtigt und ist sicherlich auch ein häufiger Grund für Non- Compliance. Die sexuelle Dysfunktion bei Patienten mit Schizophrenie kann natürlich sehr viele Gründe haben, die vorbestehend sind und mit der Erkrankung selbst oder krankheitsassoziierten Faktoren wie sozialer Isolation zu tun haben. Somit ist die antipsychotikainduzierte Hyperprolaktinämie wahrscheinlich nur eine von vielen Ursachen. Smith et al. [71] konnten zeigen, dass bei Männern mit Hyperprolaktinämie der Prolaktinspiegel positiv korreliert mit erektiler Dysfunktion und negativ mit der Qualität des Orgasmus. Bei Frauen korrelierte er negativ mit Libido und Erregung. Die Patientinnen in der Studie hatten herkömmliche Antipsychotika eingenommen. Allerdings handelt es sich hier wiederum möglicherweise nicht nur um eine direkte Folge der Hyperprolaktinämie, sondern auch um eine indirekte Folge des Hypogonadismus, da bei Frauen mit idiopathischer Hyperprolaktinämie unter Oestrogensubstitution kein Libidoverlust eintritt. Unter Clozapin scheint es geringere Raten sexueller Dysfunktion zu geben als unter anderen Antipsychotika [1; 80]. Die Studienlage zu atypischen Antipsychotika ist jedoch begrenzt. Adipositas, Diabetes Hyperprolaktinämie scheint generell assoziiert mit (insbesondere viszeraler) Adipositas. Wie eingangs erwähnt, gehören Adipositas und Typ 2 Diabetes zu den häufigeren der schwerwiegenden Nebenwirkungen zahlreicher neuerer atypischer Antipsychotika wie Clozapin, Olanzapin, Risperidon und Quetiapine. Die Gewichtszunahme ist dabei wohl nicht Folge der Hyperprolaktinämie sondern Folge der Dopamin-D-2-Rezeptor-vermittelten Wirkung auf hypothalamische Zentren; als Ausdruck (als Marker ) des verminderten dopaminergen Tonus werden dann oft aber auch erhöhte Prolaktinwerte gefunden. Kardiovaskuläre Risiken Die möglichen kardiovaskulären Risiken sind vermutlich nicht Folge der Hyperprolaktinämie selbst, sondern Folge des Oestrogenmangels, der u.a. zu einer Endothelschädigung führen kann [64]. Urogenitale Symptome/Hautalterung Auch hier gilt, dass nicht die Hyperprolaktinämie selbst zu urogenitalen Symptomen und Hautveränderungen führt, sondern dass dies sekundär eine Folge des Oestrogenmangels ist. Osteopenie und Osteoporose Unter Antipsychotika wurde verschiedentlich eine reduzierte Knochendichte gefunden [2; 24; 41; 42], wobei die Studien bezüglich des Kausalzusammenhanges bisher nicht ganz klar sind. So wird die Knochendichte von verschiedenen krankheitsimma-

12 Riecher-Rössler, Schmid, Bleuer, Birkhäuser 78 nenten und krankheitsassoziierten Faktoren beeinflusst, der physischen Aktivität, der Ernährung, dem Rauchen, der Kalzium- und Vitamin D- Versorgung, aber insbesondere auch dem Oestrogen- und Testosteronspiegel. Von möglichen Folgen auf die Knochendichte ist vor allem dann auszugehen, wenn ein Geschlechtshormonmangel besteht. Eine reduzierte Knochendichte und Osteoporose ist bei psychisch Kranken insbesondere deshalb zu befürchten, da sich bei ihnen meist mehrere Risikofaktoren kombinieren, und da die antipsychotische Behandlung mit Hyperprolaktinämie meist schon in jungen Jahren beginnt und sich über mehrere Jahrzehnte erstreckt. Eine Osteoporose erhöht das Frakturrisiko. Mammakarzinom-Risiko Tierversuche weisen darauf hin, dass eine Hyperprolaktinämie die Inzidenz von Brusttumoren bei Mäusen erhöhen könnte [77]. Beim Menschen gibt es hierzu widersprüchliche Angaben [20], wobei keine Daten zum Mammakarzinom-Risiko bei Frauen mit idiopathischer Hyperprolaktinämie vorliegen. Eine grosse epidemiologische Studie fand jedoch Hinweise auf ein leicht, aber signifikant erhöhtes Mammakarzinom-Risiko durch antipsychotische Dopaminrezeptorantagonisten [75]. Die Kausalität bleibt allerdings unklar, zumal Mammakarzinome immer multifaktoriell entstehen. Möglicherweise spielt hier die Hyperprolaktinämie nicht die entscheidende Rolle, sondern vielmehr die Adipositas, die Hyperinsulinämie und andere von der Medikation und dem Prolaktin unabhängige, assoziierte Risikofaktoren. Das Vorgehen bei Frauen mit vorbestehendem Mammakarzinom ist im Einzelfall immer mit dem behandelnden Onkologen abzusprechen. Es könnte möglicherweise selten prolaktinsensitive Mammakarzinome geben, bei denen prolaktinerhöhende Antipsychotika vermieden werden sollten. Psychische Symptome Depression, Angst und Feindseligkeit wurden bei Frauen mit Amenorrhoe und Hyperprolaktinämie häufiger gefunden als bei Frauen mit normalen Prolaktinspiegeln und Zyklen [57; 72]. Dabei handelt es sich wahrscheinlich um einen indirekten Effekt über die Erniedrigung des Estradiols. Gerade bezüglich des Estradiolmangels ist in den letzten Jahren zunehmend deutlich geworden, welch negative Effekte dieser auf das psychische Befinden haben kann. So gibt es Hinweise darauf, dass ein Estradiolabfall bzw. ein Defizit ein Risikofaktor ist für Depression, Psychose, suizidales Verhalten oder kognitive Störungen (Übersicht bei [64; 66]). Kognition Wichtig in Zusammenhang mit der Schizophrenie ist insbesondere auch die Frage, ob das sekundäre Oestrogendefizit die kognitiven Funktionen negativ beeinflusst. Oestrogenrezeptoren finden sich im ganzen Gehirn, speziell gehäuft jedoch vor allem im frontobasalen Kortex. Der frontobasale Kortex ist der hauptsächliche cholinerge Innervator des Hippocampus. Das cholinerge Neurotransmittersystem ist wichtig für die Regulation des Gedächtnisses und des Lernens, während der Hippocampus wichtig ist für die Vermittlung kognitiver Funktionen. In Tiermodellen wurden verschiedene Mechanismen identifiziert, wie Östrogene kognitive Funktionen zu beeinflussen vermögen: Nachgewiesen wurde eine direkte oestrogen-bedingte Aktivierung des cholinergen Systems [36; 48] sowie eine indirekte oestrogen-bedingte Aktivierung des Glutamat-Systems Glutamat ist ebenfalls beteiligt beim Lernen und Gedächtnis [14], eine oestrogen-bedingte neuronale Stimulation [26], und Neuroprotektion [40]. In grossen Interventions-Studien bei postmenopausalen Frauen zeigten konjugierte Oestrogene keine signifikanten Wirkungen auf die Kognition [29; 39]; wenn günstige Effekte gefunden wurden [9; 59] so waren diese diskret. Die Wirkung von 17-β Estradiol auf die Kognition wurde bisher nicht gezielt überprüft, obwohl dies erfolgversprechender wäre, da v. a. für das 17-β Estradiol Effekte im Gehirn nachgewiesen sind. Auch war in den oft zitierten Studien der Abstand zwischen Eintritt der Menopause und Beginn der Oestrogensubstitution ausgesprochen lang, das window of opportunity wurde möglicherweise verpasst [7; 64; 69; 82] Abklärung Grundlegend ist die Erhebung einer umfassenden Anamnese (siehe später), insbesondere auch bezüglich körperlichen Erkrankungen, und die Erhebung eines differenzierten Status. Zeigt eine Patientin oder ein Patient unter Antipsychotikagabe eines oder einige der oben genannten Symptome, die durch eine Hyperprolaktinämie bedingt sein könnten, so sollte der Prolaktinspiegel untersucht werden. Die Blutentnahme hat idealerweise morgens nüchtern zu erfolgen, nach 30-minütigem ruhigem Liegen, nicht später als 9.30 Uhr, ohne vorheriges Rauchen und ohne vorherige Einwirkung irgendwelcher Stressoren. Bei Frauen ist die Blutentnahme wenn immer möglich am 1. bis 5. Zyklustag durchzuführen und der Zyklustag bei der Entnahme ist zu notieren. Ist der Prolaktinwert einmalig erhöht, so sollte dies zunächst durch eine erneute Blutentnahme bestätigt, bei der o.g. Idealbedingungen einzuhalten sind. Gleichzeitig sollte überprüft werden, ob nicht Makroprolaktin das Messergebnis beeinflusst (siehe oben). Kommt die Hyperprolaktinämie nur durch eine Makroprolaktinämie (Vorhandensein eines big oder big-big -Prolaktins) zustande, sind keine weiteren Massnahmen erforderlich. Bestätigt sich aber eine eigentliche Prolaktin-Erhöhung, so sind differentialdiagnostische Überlegungen

13 Antipsychotika und Hyperprolaktinämie: Pathophysiologie, klinische Bedeutung, Abklärung und Therapie 79 anzustellen (siehe oben). Für einen Zusammenhang mit der Antipsychotikagabe spricht insbesondere, wenn die Symptome nach Ansetzen der Antipsychotika begonnen haben [79], jedoch können die Symptome auch noch nach längerer Zeit einsetzen. Daher ist es dringend zu empfehlen, schon vor Beginn einer antipsychotischen Medikation eine genaue Anamnese bezüglich Zyklus, Sexualfunktion etc. durchzuführen. Vor einer Gabe von potentiell prolaktinerhöhenden Antipsychotika ist auch eine Prolaktinmessung zu empfehlen, um einen zuverlässigen Ausgangswert vor Therapiebeginn zu besitzen. Diagnostisch wegweisend schliesslich ist ein Absetz- oder Auslassversuch. Bei Patienten mit oraler Antipsychotikaeinnahme reicht im Allgemeinen schon ein Absetzen des Antipsychotikums für 72 Stunden. Wenn der Prolaktinspiegel daraufhin fällt, ist klar, dass die Hyperprolaktinämie durch das Antipsychotikum bedingt war [20]. Dies ist jedoch bei Depotgabe nicht machbar, da das Prolaktin über Monate erhöht sein kann [20] Therapie und Management Falls die Hyperprolaktinämie tatsächlich medikamentös bedingt ist und klinische Symptome vorhanden sind (siehe oben), so kann zunächst versucht werden, die Dosis des Antipsychotikums zu reduzieren. Dabei besteht jedoch ein erhöhtes Rückfallrisiko. Alternativ oder wenn die Dosisreduktion nicht zu einer Normalisierung des Prolaktinspiegels führt kann das Antipsychotikum auf ein prolaktinneutrales Antipsychotikum umgestellt werden. Dasselbe gilt, wenn zwar noch keine aktuellen Symptome vorhanden sind, jedoch ein erhöhtes Risiko für mögliche Langzeitfolgen besteht (z.b. Osteoporose in der Eigen- oder Familienanamnese) (Abbildung 2). Abbildung 2: Guidelines Prolaktinmanagement Vorgehen bei Hyperprolaktinämie Wird eine Umstellung bei Frauen durchgeführt, so ist sie unbedingt nochmals über das Risiko einer unerwünschten Schwangerschaft aufzuklären, und bei Bedarf vor der Umstellung eine zuverlässige Kontrazeption zu beginnen. So kann es bei Umstellung auf ein prolaktinneutrales Antipsychotikum ohne Hyperprolaktinämie durch eine Normalisierung des Zyklus zu einer Wiederherstellung der Fertilität mit ungeplanter Schwangerschaft kommen. Eine ungeplante Schwangerschaft sollte aber gerade bei psychosekranken Frauen unbedingt vermieden werden, zum einen wegen der potentiellen Teratogenität von Antipsychotika, wenn diese bei unerkannter Schwangerschaft im 1. Trimenon weiter eingenommen werden. Zum anderen ist auch aus krankheitsbedingten psychosozialen Gründen eine Schwangerschaft bei einer schizophreniekranken Frau immer besonders sorgfältig zu planen oder ggf. auch zu verhüten. Deshalb sollte bei Umstellung von prolaktinerhöhenden auf prolaktinneutrale Antipsychotika immer eine eingehende Kontrazeptionsberatung durch den Gynäkologen erfolgen, wobei auch die Problematik der Compliance miteinbezogen werden muss. Oft ist eine Antipsychotika-Umstellung jedoch nicht indiziert so etwa bei hohem Rückfallrisiko und/ oder früheren misslungenen Umstellungsversuchen. Auch müssen viele Patienten wegen schlechter Medikamentencompliance auf ein Depotan-

14 Riecher-Rössler, Schmid, Bleuer, Birkhäuser 80 tipsychotikum eingestellt werden. Depotantipsychotika haben darüber hinaus den Vorteil, dass im Vergleich zur oralen Applikationsform eine kleinere Substanzmenge für die gleiche klinische Wirksamkeit erforderlich ist. Für Risperidon Consta konnte auch gezeigt werden, dass eine Umstellung vom oralen Risperidon zu einer Reduktion der Prolaktinspiegel führt [5]. Persistieren Hyperprolaktinämie und klinische Symptome, so sollte (alternativ) die Substitution der Geschlechts- Hormone erwogen werden. Die Oestrogen-Substitution bei Frauen ist allgemein akzeptiert. Dies gilt leider weniger für die Testosteron-Substitution bei Männern: ein chronischer Testosteronmangel (Werte unterhalb des Referenzbereiches des bestimmenden Labors) führt bei Männern neben dem klinisch fassbaren Libido- Verlust und anderen Symptomen zu einer Osteoporose (siehe Tabelle 4). Eine Substitution ist bei beiden Geschlechtern insbesondere dann zu empfehlen, wenn der Hyperprolaktinämie-induzierte Hypogonadismus über länger als 6 Monate anhält, unabhängig davon, ob subjektive Beschwerden vorliegen. Bei Männern wird am besten ein intramuskuläres Testosteron-Depot- Präparat eingesetzt. Bei Frauen gelten zur Substitution die gleichen Regeln wie bei Vorliegen einer hypothalamischen Amenorrhoe anderer Ursache. Ausgenommen bei Frauen nach Hysterektomie muss immer eine Oestrogen-Gestagen-Kombination verwendet werden (zyklisch oder kontinuierlich-kombiniert), bei der die Oestrogenkomponente entsprechend der individuellen Bedürfnisse 1-2 mg Estradiol/Tag (per os) oder μg/tag (transdermal) betragen sollte. In der Regel ist eine Bestimmung der Estradiol-Spiegel (ausser zur Kontrolle der Compliance) nicht hilfreich. Anstelle der Oestrogensubstitution kann bei Bedarf auch eine kontrazeptive Pille verabreicht werden, sofern keine Kontraindikationen, wie z.b. Neigung zur Thromboembolie, ein behandeltes Mammakarzinom oder andere Oestrogenempfindliche Tumoren vorliegen. Eine zusätzliche Androgensubstitution empfiehlt sich bei jungen Frauen nur nach beidseitiger Ovarektomie und konsekutiver vorzeitiger Menopause. Durch eine Oestrogen-Substitution werden allerdings Symptome, die direkt durch die Hyperprolaktinämie bedingt sind, wie z.b. die Galaktorrhoe, nicht gebessert. Gerade bei noch jungen Frauen sollte ein Oestrogendefizit unbedingt ersetzt werden, um die genannten negativen Langzeitfolgen zu verhindern dies in enger Kooperation mit einer Gynäkologin/einem Gynäkologen und unter Berücksichtigung der Kontraindikationen. Bei Frauen ab ca. 45 Jahren können durch die Peri- und Postmenopause zum Teil ähnliche Symptome wie durch eine Hyperprolaktinämie entstehen. Hat die Frau Beschwerden, so ist oft nicht zu entscheiden, ob diese auf den natürlichen Abfall der gonadalen Hormone zurückgehen oder auf die Hyperprolaktinämie. Allerdings können die klassischen vasomotorischen Beschwerden, insbesondere Wallungen, nicht durch eine Hyperprolaktinämie bedingt sein, so dass dadurch in der Regel eine Differentialdiagnose zum klimakterischen Syndrom möglich wird. Die Sicherung der Diagnose gelingt durch den Nachweis eines erhöhten Serum-FSH- Wertes bei gleichzeitig tief-normalem Serum-Estradiol. In jedem Fall kann auch hier mit einer Hormonersatztherapie eine symptomatische Verbesserung erreicht werden. Auch hier wird (ausser nach Hysterektomie) das 17ß- Estradiol immer in Kombination mit Gestagenen gegeben. Sollte das prolaktinerhöhende Antipsychotikum beibehalten werden, so ist eine regelmässige klinische Anamnese und Untersuchung bezüglich der oben genannten Symptome und Langzeitfolgen durchzuführen. Der Prolaktinspiegel sollte im ersten Jahr möglichst 3-monatlich, dann jährlich gemessen werden [46]. Besteht die Hyperprolaktinämie über mehr als 12 Monate oder eine sekundäre Amenorrhoe (unabhängig von den Prolaktinspiegeln) mehr als 6 Monate, so muss eine Untersuchung der Knochendichte erfolgen [67] und bei Fortbestehen der Amenorrhoe regelmässig (ca. alle 2 Jahre) kontrolliert werden. Patientinnen mit einer Osteopenie oder gar Osteoporose sollten vom Spezialisten weiter betreut werden, damit allenfalls zusätzliche Grundkrankheiten ausgeschlossen und modifizierbare Risikofaktoren (Vitamin D-Mangel, Rauchen etc.) nach Möglichkeit eliminiert werden können. Falls eine Substitution der Oestrogene kontraindiziert scheint, ist eine Bisphosphonattherapie in Erwägung zu ziehen. Von manchen Autoren wird bei Hyperprolaktinämie unter Antipsychotika die Gabe eines Dopaminrezeptoragonisten (Bromocriptin oder Cabergolin) empfohlen. Diese bei idiopathischer Hyperprolaktinämie gängige Behandlung ist jedoch unserer Ansicht nach nicht empfehlenswert für psychosekranke Patienten, weil Dopaminrezeptoragonisten auch die antipsychotische Wirkung der Antipsychotika antagonisieren und damit einen psychotischen Rückfall auslösen und/oder eine Erhöhung der Antipsychotikadosis notwendig machen können. 3. Schlussfolgerung Die neuroendokrine Problematik auch der neuen Antipsychotika ist heute allgemein bekannt. Eine Hyperprolaktinämie kann symptomatisch oder asymptomatisch verlaufen. Symptome, gerade im sexuellen Bereich, werden von den betroffenen Personen oft schambedingt verschwiegen, von Klinikern vermutlich zu oft tabuisiert und bleiben deshalb unbeachtet. Da sowohl kurz als auch lang dauernde Hyperprolaktinämien bei Männern und Frauen schwerwiegende körperliche und z.t. psy-

15 Antipsychotika und Hyperprolaktinämie: Pathophysiologie, klinische Bedeutung, Abklärung und Therapie 81 chische Folgen haben können, verletzt die oben erwähnte Tabuisierung das Prinzip primum nil nocere. Nur die Erhebung einer differenzierten Anamnese und eine umfassende körperliche Untersuchung ermöglichen, eine Hyperprolaktinämie lege artis zu beurteilen und die notwendigen Entscheidungen zu treffen. Um dies zu unterstützen hat die Expertengruppe neben der Publikation Algorithmen und andere Hilfsmittel ausgearbeitet, die dem Kliniker im Alltag die Entscheide erleichtern sollen. Es sei ganz speziell darauf hingewiesen, dass psychosekranke Frauen mit antipsychotischer Langzeittherapie oft schon in jungem Alter eine iatrogene hypothalamische Amenorrhoe aufweisen. Eine Oestrogensubstitution ist bei jungen Frauen mit hypothalamischem Hypogonadismus bis zum normalen Menopausenalter von ca. 51 Jahren praktisch immer zu befürworten. Diese sollte bei bestehendem Risiko für eine unerwünschte Schwangerschaft durch eine sichere Kontrazeption ersetzt oder ergänzt werden. Auch beim Mann sollte ein hypothalamischer Hypogonadismus wegen seiner häufig unterschätzten Kurzund Langzeitfolgen substituiert werden. Interessenskonflikt Es bestehen keine Interessenskonflikte. Literatur [1] Aizenberg D., Modai I., Landa A., Gil- Ad I., Weizman A.: Comparison of sexual dysfunction in male schizophrenic patients maintained on treatment with classical antipsychotics versus clozapine. J Clin Psychiatry 62, (2001). [2] Akande B., Wieck A., Haddad P.: Bone mineral density in premenopausal women with antipsychotic-induced hyperprolactinaemia. Eur Neuropsychopharmacol 12, (2002). [3] Arita J., Kimura F.: Direct inhibitory effect of long term estradiol treatment on dopamine synthesis in tuberoinfundibular dopaminergic neurons: in vitro studies using hypothalamic slices. Endocrinology 121, (1987). 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18 Übersicht Review Neuropsychiatrie, Band 23, Nr. 2/2009, S Beitrag der funktionellen Magnetresonanztomographie zum Verständnis psychiatrischer Störungen Yvonne Höller 1, Martin Kronbichler 1, 2, Angelika Zeller 1, Stefanie Klein 1, Hartmann Hinterhuber 3, Stefan Golaszewski 1,4 und Gunther Ladurner 1 1 Christian-Doppler-Klinik, Neurologie, Salzburg 2 Fachbereich Psychologie, Universität Salzburg 3 Univ.-Klinik für Psychiatrie, Medizinische Universität Innsbruck 4 fmri-labor, Univ.-Klinik für Psychatrie, Medizinische Universität Innsbruck Schlüsselwörter: Bildgebung fmrt Untersuchungsmethoden Psychiatrie Keywords: Imaging fmrt examination techniques psychiatry Beitrag der funktionellen Magnetresonanztomographie zum Verständnis Psychiatrischer Störungen Die Forschung mit funktioneller Magnetresonanztomographie (fmrt) bei psychiatrischen Störungen birgt wertvolle Informationen für die Erforschung psychologischer und medikamentöser Therapien sowie störungsspezifischer Defizite. Die Potenziale liegen dabei in der Identifizierung von Hirnaktivitätsunterschieden zwischen klinischen, subklinischen und gesunden Personen bei speziellen Aktivierungsparadigmen. Die Methodik solcher Untersuchungen beruht auf Versuchsplänen, welche es erlauben, eine mittlere Aktivierung bei verschiedenen Bedingungen zu berechnen Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle ISSN Methodische Schwierigkeiten, die es insbesondere erfordern, die Wahl der Stichprobe z.b. hinsichtlich Komorbiditäten und Medikamentation besonders sorgfältig zu treffen und aufwändige statistische Verrechnungen sind nach wie vor problematische Begleiter dieses Forschungsansatzes. Für die Untersuchung von therapeutischen Interventionen ist insbesondere der Placeboeffekt zu berücksichtigen. Trotzdem stellt sich die fmrt als viel versprechender Weg dar. Für die breite Anwendung in Zukunft wäre es sinnvoll, standardisierte Methoden zu bilden, anhand welcher eine valide Funktionsdiagnostik möglich wird. Die Integration von fmrt mit anderen verschiedenen Messtechnologien und die Verbindung mit genetischer Forschung bereichern den Erkenntniswert dieser Wissenschaft. Contribute of functional magnetic resonance imaging to the understanding of psychiatric disorders Functional magnetic resonance imaging (fmri) has been shown to be a very useful tool to do research on psychiatric disorders, validating psychotherapeutical interventions, medication as well as disorder-specific deficits. The field of fmri-research is examining the potential of identifying differences of activity between brains of clinical, subclinical and healthy subjects. The design of such research is drawn to evaluate the average activation to different conditions. We remark that there are still some methodological problems to face, i.e. choosing the sample with special considerations on comorbidity and medication, accounting individual differences in brain activation, complex statistical calculations etc. When evaluating therapeutical interventions it is necessary to take the placebo-effect into account. However, fmri is a highly promising research method. For future application of fmri in clinical practice it would be worth building standard paradigms. Then, valid diagnostics of impaired functionality may be possible. Furthermore, fmri should be combined with other neurodiagnostical technologies and with genetics. The cooperation of different fields in brain research with fmri may provide further knowledge about psychiatric disorders.

19 Beitrag der funktionellen Magnetresonanztomographie zum Verständnis psychiatrischer Störungen Einführung 1.1 Die funktionelle Magnetresonanztomographie Die funktionelle Magnetresonanztomographie (fmrt) ist eine Erweiterung der magnetischen Kernspinresonanz. Mit der Entdeckung des Blood-Oxygenation-Level-Dependent (BOLD) -Effekts 1990 [18,19] wurde es möglich, funktionelle Abläufe im Gehirn mit einer räumlichen Auflösung im Millimeterbereich und einer zeitlichen Auflösung im Sekundenbereich bildlich nachzuweisen. Das Prinzip beruht darauf, dass die aufgabenspezifische Aktivierung von Gehirnregionen zu einer Erhöhung des regionalen cerebralen Blutflusses (rcbf) führt. Dadurch kommt es zu einem erhöhten Antransport von Sauerstoff (O2) in die betreffende Hirnregion, wobei aber das O2-Angebot den O2- Bedarf übersteigt und sich die lokale O2-Konzentration erhöht. Das heißt, dass in den aktiven Zentren nun mehr oxygeniertes (Oxy-Hb, HbO2) relativ zum desoxygenierten Hämoglobin (Desoxy-Hb, Hb) vorhanden ist. Die veränderten lokalen magnetischen Verhältnisse sind messbar, da oxygeniertes und desoxygeniertes Blut unterschiedliche magnetische Eigenschaften hat. Das diamagnetische, mit O2 beladene Oxy-Hb lässt die Feldlinien des makroskopischen Magnetfeldes im MR-Scanner unbeeinflusst. Das Desoxy-Hb bewirkt aufgrund seiner paramagnetischen Eigenschaft lokal kleine Magnetfeldinhomogenitäten. Durch das veränderte Verhältnis von HbO2 zu Hb dephasieren die Protonenspins langsamer, was anhand der T2*-Zeit gemessen wird: Sie ist länger, wenn mehr HbO2 im Verhältnis zum Hb vorhanden ist. Somit kommt es in speziell T2*-gewichteten Sequenzen zu einem Signalanstieg. Bei der fmrt-untersuchung werden im Abstand von wenigen Sekunden Messungen vorgenommen, wodurch eine zeitliche Folge solcher Bilder auch Scans genannt entsteht. Die Funktionalität dieser Untersuchung beruht auf einer gewissen Form der Stimulation. Man zielt dabei darauf ab, bestimmte Gehirnregionen durch entsprechende Reize zu aktivieren. So wird während der Messung wiederholt ein Reiz gesetzt. Durch die Wiederholung des Reizes entstehen wechselnde Phasen der Ruhe und Aktivierung. Die interessanten Signalanstiege, die nach der Reizdarbietung erfolgen, werden als ereigniskorrelierte Epochen den Aufgaben entsprechend zusammengefasst und ausgewertet. Die MRT-Untersuchung wird in der Neurologie, Neurotraumatologie sowie Neurochirurgie meist routinemäßig durchgeführt. fmrt-untersuchungen können im Anschluss an die strukturelle MR-Diagnostik, also zum selben Termin, durchgeführt werden. Dazu werden lediglich geeignete Reize, z.b. Projektionen auf eine Leinwand, ein MR-kompatibler Kopfhörer für akustische Darbietungen und dergleichen, benötigt. Abgesehen von den Kosten des teuren MR-Tomographen und seiner Instandhaltung ist eine fmrt Untersuchung also relativ einfach durchführbar. Viel schwieriger gestaltet sich die Auswertung der Daten, was mit Hilfe komplexer Software und spezieller, statistischer Prozeduren von geschulten Personen durchgeführt werden muss. 1.2 Forschungsansätze von fmrt und Psychiatrie: psychologische und medikamentöse Therapien, neuropsychologische Modelle fmrt hat sich in den letzten Jahren zu einem viel versprechenden Instrument für die Hirnfunktionsdiagnostik in der Psychiatrie, Neurologie, Neurorehabilitation, der Neurochirurgie, der Schmerzdiagnostik sowie in der neurophysiologischen Grundlagenforschung, insbesondere zur Erforschung der neuronalen Plastizität entwickelt. Um eine spezifische Aktivierung hervorzurufen, muss zunächst ein geeignetes Aktivierungsparadigma gewählt werden. Durch Tippen mit den Fingern können z.b. die motorische Hirnrinde, durch Lichtblitze die Sehrinde, durch akustische Reize die Hörrinde, durch vibrotaktile Reize die somatosensorische Hirnrinde oder durch Gedächtnisaufgaben die Gehirnregionen für höhere kognitive Leistungen aktiviert werden. Dementsprechend werden psychiatrische Symptome untersucht, indem sie provoziert werden wie z.b. durch die Darbietung ekelerregender oder angsteinflößender Bilder. Eine andere Methode ist es, den Probanden Aufgaben zu stellen. So kann die modellhafte Vorstellung aus der Theorie geprüft werden, indem die Probanden Entscheidungen treffen müssen oder Situationen beurteilen. Die Reize bzw. Aufgaben werden akustisch über Kopfhörer dargeboten oder auf eine Leinwand projiziert, die der Proband im MR-Tomographen über einen an der Kopfspule befestigten Spiegel sehen kann. Die Reaktionszeiten, die Richtigkeit der Reaktionen usw. werden während der fmrt-untersuchung aufgezeichnet und mit den fmrt- Daten gespeichert und abgestimmt. Die Reize werden bei der Untersuchung wiederholt gesetzt, wodurch das oben beschriebene ereigniskorrelierte Design gekennzeichnet ist. Die relevanten Unterschiede werden erhoben, indem man für jeden Untersuchten zwei Bedingungen vergleicht (within-subject-design) oder die Gehirnaktivierungen der psychiatrischen Patienten jenen der gesunden Kontrollprobanden gegenübergestellt (between-subjects-design). Im Ablauf der Untersuchung werden die Bedingungen als unterschiedliche Reizungen definiert und in zufälliger Reihenfolge durchgeführt. Dieses Vorgehen soll gewährleisten, dass keine verzerrenden Adaptations-, Habituations- oder Lerneffekte auftreten. Durch funktionelle Hirnbildgebungsstudien mit mehreren Messzeitpunkten lassen sich die Veränderungen der Reorganisationsmuster im Laufe psychiatrischer Therapien und neurolo-

20 Höller et al. 86 gischer Rehabilitation untersuchen. In den letzten Jahren trat zunehmend der Einsatz pharmakologischer und psychotherapeutischer Interventionen in das Blickfeld der fmrt-methodik. Sie kann durch vorher-nachher oder verlaufsbegleitende, wiederholte Messungen dabei helfen, Therapiemöglichkeiten zu evaluieren, zu optimieren und die Wirkmechanismen der jeweiligen Intervention aufzuklären. 2. Probleme von fmrt Studien bei psychiatrischen Patienten 2.1 Medikation Psychiatrische Patienten werden in den meisten Fällen medikamentös behandelt. Da eine Medikamenteneinnahme die Aktivierbarkeit des Gehirns, also auch die BOLD-Reaktion und somit die fmrt Ergebnisse beeinflusst [2,17,22] wird die Medikation oft als Ausschlusskriterium für fmrt Studien betrachtet oder soll zumindest als möglicherweise konfundierender Faktor berichtet werden [31]. Unterschiedliche Dosierungen können zu verwirrenden Ergebnissen führen [10,17]. Außerdem können verschiedene Medikamente unterschiedliche Veränderungen des BOLD-Signals hervorrufen, ohne die Leistung zu beeinflussen. Beispielsweise fanden Schlagenhauf et al. (2008) bei einem n-back Paradigma eine deutlich höhere Aktivierung in der 0-back Stufe im dorsolateralen präfrontalen Cortex, wenn schizophrene Patienten mit Olanzapin behandelt wurden, als wenn sie traditionelle Antipsychotika bekamen [25]. Haloperidol wirkt hingegen dämpfend auf das BOLD-Signal: Brassen et al. (2003) untersuchten während einer visuell-auditiven Stimulation mit einer Kontrollaufgabe, in der die Studienteilnehmer einen dargebotenen Buchstaben wiedergeben mussten, die Wirkung von Haloperidol-Injektion [5]. Im mittleren okzipitalen Gyrus nahm die Aktivität durch die Medikation ab, im lingualen Gyrus nahm sie zu nach 24h hatte sich dieser Effekt wieder zurückgebildet. Der Unterschied zwischen traditionellen Neuroleptika und atypischen Antipsychotika zeigt sich auch in der motorischen Aktivierbarkeit [6]: Braus et al. (1999) fanden in einer Studie mit Fingerbewegungen eine deutliche Reduzierung des BOLD- Signals in beiden sensorimotorischen Arealen und dem supplementären Motorareal bei schizophrenen Patienten unter Behandlung mit typischen Neuroleptika. Die Patientengruppe mit atypischen Antipsychotika zeigte die Reduktion nur im supplementären Motorareal. Escitalopram, ein Antidepressivum, scheint ebenfalls mit dem Arbeitsgedächtnis zusammenhängende Veränderungen hervorzurufen: Rose et al. (2006) fanden in einer Untersuchung an gesunden Personen (mit vs. ohne Medikation) in einem n-back Paradigma einen Zusammenhang zwischen den vom Schwierigkeitsgrad abhängigen Aktivierungen und der Medikation [22]: Es fanden sich zwar kleine, aber dennoch detektierbare, entsprechend dem Schwierigkeitsgrad erhöhte Aktivierungen im linken Thalamus, rechten Nucleus caudatus und anterioren cingulären Cortex (ACC) sowie niedrigere Aktivierungen im linken inferioren frontalen Gyrus. Offenbar gibt es auch Interaktionen zwischen verschiedenen Medikamenten und Paradigmen hinsichtlich der induzierten Veränderungen in der Aktivierung verschiedener Gehirnareale. Bell et al. (2005) untersuchten die Wirkungen von Lithium, Valproat und Dextroamphetamin anhand einer Arbeitsgedächtnisaufgabe, in der sich die gesunden Probanden Nummern merken und diese dann wieder erkennen mussten, einer Wortfindungsaufgabe, in der Wörter zu einem vorgegebenen Anfangsbuchstaben gefunden werden mussten sowie anhand einer räumlichen Aufmerksamkeitsaufgabe, in der auf einen am Bildschirm erscheinenden Kreis so schnell wie möglich reagiert werden musste [3,4]. In der einen Studie [4] zeigte sich, dass Lithium bei der Arbeitsgedächtnisaufgabe die Reaktivität im rechten inferioren parietalen Lappen und dem rechten präzentralen Gyrus verminderte. Valproat hingegen induzierte beim räumlichen Aufmerksamkeitsparadigma eine deutliche Abnahme der Aktivierung im linken Gyrus lingualis. Im Wortgenerierungsparadigma zeigte sich bei der Behandlung mit Lithium sowie mit Valproat eine Abnahme des BOLD-Signals. Bei Lithium zeigte sich dieser Effekt im rechten inferioren parietalen Gyrus und dem rechten superioren parietalen Gyrus, bei Valproat im supplementären Motorareal. Die andere Studie [3] fand heraus, dass die höhere Aktivierbarkeit durch Dextroamphetamin von den Medikamenten Lithium und Valproat gewissermaßen ausgeglichen wird. Es gilt also in der wissenschaftlichen Untersuchung von psychiatrischen Störungen mit fmrt immer die Medikation zu berücksichtigen. Hierfür bieten sich in Anbetracht der Resultate von Effekten auf das BOLD-Signal mehrere Möglichkeiten, diese Einflüsse zu kontrollieren. Zum ersten können zur Untersuchung entweder unbehandelte [11,12] oder aber konsequent mit denselben Medikamenten behandelte Patienten für Studienzwecke herangezogen werden. Andernfalls sollte die Medikation, genauso wie das Geschlecht [30] oder das Alter berichtet werden und in der statistischen Aufbereitung auf mögliche konfundierende Einflüsse hin, z.b. mit Partialanalysen, untersucht werden. In der wissenschaftlichen Aufbereitung von Studien in Fachartikeln ist es empfehlenswert, den möglichen Einfluss der gegebenen Medikation zu berichten, evt. unter Angabe facheinschlägiger Studien zur Substanz und diesbezüglich bekannter Effekte auf das BOLD- Signal.

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