Behördenmeldungen, neue Anforderungen an klinische Prüfungen

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1 Anforderungen an klinische Prüfungen durch die 12. AMG-Novelle KKS-Düsseldorf 16. Juni 2004 Behördenmeldungen, neue Anforderungen an klinische Prüfungen Frieder Hackenberger BfArM / Fachgebiet Klinische Prüfung / GCP-Inspektionen bfarm.de

2 RL 2001/20/EG Implementierung in das AMG Die 3 Ebenen der Implementierung: 12. Novelle zum AMG, 25 (5), 40 bis 42, 67 Deutscher Bundestag Drucksache 15/2849 vom Bundesrat, Anrufung des Vermittlungsausschusses Drucksache 287/04 vom Rechtsverordnung nach 42 AMG (GCP-VO) ( 1. Entwurf vom , 2. Entwurf 07. Mai 04 ) 3. Bekanntmachung des BfArM zur klinischen Prüfung von Arzneimitteln am Menschen (Entwurf voraussichtlich Ende Juni 04 unter

3 Behördenmeldungen neue Anforderungen an klinische Prüfungen, Wer, Was, Wann, Wem? I. Sponsor Definition Art. 1 (24) AMG Sponsor ist eine natürliche oder juristische Person, die die Verantwortung für die Veranlassung, Organisation und Finanzierung einer klinischen Prüfung bei Menschen übernimmt.

4 Behördenmeldungen neue Anforderungen an klinische Prüfungen, Wer, Was, Wann, Wem? I. Sponsor --> BOB 1. Vor Beginn: (1) Antrag auf Genehmigung einer klinischen Prüfung bei der zuständigen BOB nach 40 (1) AMG sowie nach 7 (1), (4) bis (7) der GCP-VO

5 Behördenmeldungen neue Anforderungen an klinische Prüfungen, Wer, Was, Wann, Wem? I. Sponsor --> BOB 2. Während der Durchführung: (1) Genehmigung nachträglicher ( substantieller ) Änderungen nach 10 (1) und (3) der GCP-VO (2) Maßnahmen des Sponsors oder des Prüfers zum Schutz der betroffenen Personen vor unmittelbarer Gefahr, wenn Umstände die Sicherheit der betroffenen Personen beeinträchtigen können. 11 (1) sowie 13 (4) GCP-VO

6 Behördenmeldungen neue Anforderungen an klinische Prüfungen, Bundesinstitut für Arzneimittel Wer, Was, Wann, Wem? I. Sponsor --> BOB 2. Während der Durchführung: (3) Genehmigung nachträglicher ( substantieller ) Änderungen nach 10 (1) und (3) der GCP-VO. die geeignet sind, sich auf die Sicherheit der betroffenen Personen auszuwirken, die Auslegung der wiss. Dokumente, auf die die Prüfung gestützt wird, oder die wiss. Aussagekraft der Studienergebnisse zu beeinflussen, die Art der Leitung oder Durchführung der Studie wesentlich verändern, die Qualität oder Unbedenklichkeit der Prüfpräparate zu beeinträchtigen, oder bei klinischen Prüfungen mit AM, die genetisch veränderte Organismen enthalten, die Risikobewertung für die Umwelt zu verändern.

7 Behördenmeldungen neue Anforderungen an klinische Prüfungen, Wer, Was, Wann, Wem? I. Sponsor --> BOB 2. Während der Durchführung: (4) Mitteilung aller Verdachtsfälle unerwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen nach 13 (2) und (3) der GCP-VO an die zuständige BOB, unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 7 Tagen Todesfälle 15 Tagen alle anderen SUSARS ( Suspected Unexperted Serious Adverse Reactions`-SUSARS )

8 Behördenmeldungen neue Anforderungen an klinische Prüfungen, Wer, Was, Wann, Wem? I. Sponsor --> BOB 2. Während der Durchführung: (5) Jahresberichte über die Sicherheit der betroffenen Personen: Auflistung aller während der klinischen Prüfung aufgetretenen Nebenwirkungen Bericht über die Sicherheit der betroffenen Personen

9 Behördenmeldungen neue Anforderungen an klinische Prüfungen, Wer, Was, Wann, Wem? I. Sponsor --> BOB 3. Unterbrechung, Abbruch, reguläre Beendigung: Unterrichtung der zuständigen BOB (und der EK) mit Angabe der Gründe innerhalb von 15 Tagen bei Unterbrechung oder Abbruch 90 Tagen bei regulärer Beendigung eines Jahres nach Beendigung Zusammenfassung des Berichtes über die klinische Prüfung, der alle wesentlichen Ergebnisse abdeckt ( 13 (7) und (8) der `GCP-VO`).

10 Behördenmeldungen neue Anforderungen an klinische Prüfungen, Wer, Was, Wann, Wem? I. Sponsor --> zust. Behörde (Länder) --> zust. BOB 67 (1) AMG - Allgemeine Anzeigepflichten Betriebe und Einrichtungen, die AM entwickeln, herstellen, klinisch prüfen haben dies vor Aufnahme der Tätigkeiten der zuständigen Behörde, bei einer klinischen Prüfung bei Menschen auch der zust. BOB anzuzeigen., so sind auch deren Sponsor, sofern vorhanden dessen Vertreter nach 40 (1) Satz 3 Nr. 1 sowie sämtliche Prüfer, soweit erforderlich auch mit Angabe der Hauptprüfer oder Leiter der klinischen Prüfung namentlich zu benennen...., so sind deren Verlauf, Beendigung und Ergebnisse der zust. BOB mitzuteilen, das Nähere wird in der RVO nach 42 bestimmt.

11 Behördenmeldungen neue Anforderungen an klinische Prüfungen, Wer, Was, Wann, Wem? II. Prüfer --> BOB (EK) Während und nach der Durchführung: 12 (3) der `GCP-VO` Im Fall des Todes einer betroffenen Person übermittelt der Prüfer der zuständigen EK, bei multizentrischen Studien auch den beteiligten EKs, sowie der zuständigen BOB alle von diesen zusätzlich angeforderten Auskünfte. Dabei unterbleibt die Übermittlung personenbezogener Daten an die EK.

12 Entwurf 12. Novelle zum AMG Genehmigungsantrag bei der BOB Bundesinstitut für Arzneimittel

13 Entwurf 12. Novelle zum AMG Genehmigungsantrag bei der BOB Bundesinstitut für Arzneimittel 42 (2) AMG Beantragung durch Sponsor bei der zuständigen BOB Der Sponsor hat dabei alle Angaben und Unterlagen vorzulegen, die diese zur Bewertung benötigt, insbesondere Ergebnisse der analytischen Prüfung Ergebnisse der pharmakologischtoxikologischen Prüfung den Prüfplan die klinischen Angaben zum AM einschließlich der Prüferinformation.

14 Entwurf 12. Novelle zum AMG Versagungsgründe Bundesinstitut für Arzneimittel 42 (2) AMG Die Genehmigung darf nur versagt werden, wenn die vorgelegten Unterlagen unvollständig sind die vorgelegten Unterlagen, insbesondere die Angaben zum AM und der Prüfplan einschließlich der Prüferinformation nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen oder die in 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 1, 2 und 6, bei xenogenen Zelltherapeutika auch die in Nr. 8 geregelten Anforderungen nicht erfüllt sind.

15 Anforderungen an den Genehmigungsantrag Qualifizierte Entscheidungen und Einhaltung der kurzen Fristen durch die BOB sind nur möglich, wenn die Anträge formal übersichtlich und hinsichtlich ihrer Struktur weitgehend harmonisiert sind die erforderlichen Informationen, d.h. die Daten zu den entscheidenden Ergebnissen enthalten und diese Daten tabellarisch und soweit sinnvoll grafisch dargestellt sind Bundesinstitut für Arzneimittel

16 Anforderungen an den Genehmigungsantrag Die Anträge sollten den harmonisierten Anforderungen der Leitlinie [CT-04-EN April 2004] entsprechen. Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities, notification of substantial amendments, and declaration of the end of a clinical trial Bundesinstitut für Arzneimittel

17 Anforderungen an den Genehmigungsantrag Vollständiges IMPD Anforderungen sind abhängig von der Art des Arzneimittels dem Entwicklungsstand / der Phase der klinischen Prüfung der Patientenpopulation der Art und Schwere der Erkrankung Art und Dauer der Behandlung Zulassungsstatus des / der Prüfpräparate in der EU Grundsatz: Aufgelistete Untersuchungen sind nie schematisch abzuarbeiten; sind Vorgaben im konkreten Fall aus methodischen, wissenschaftlichen oder ethischen Gründen nicht durchführbar bzw. nicht erforderlich, so ist dieser Sachverhalt zu begründen.

18 Genehmigungsantrag Unterlagen Bundesinstitut für Arzneimittel 7 der RVO nach 42 (3) : (1) Antrag in elektronischer und schriftlicher Form, (2) Unterlagen, die mit dem Antrag bei der EK und der zust. BOB einzureichen sind, (3) Unterlagen, die nur der EK einzureichen sind, (4) Unterlagen, die nur die zust. BOB erhält, (5) Vorlage eines vereinfachten `IMPD`

19 Genehmigungsantrag Unterlagen Bundesinstitut für Arzneimittel Rechtsverordnung nach 42 (2), (4), (5) 1. Vom Sponsor oder seinem Beauftragten unterzeichnetes Begleitschreiben mit Angabe a) des Namens oder der Firma und der Anschrift des Sponsors und, sofern vorhanden, seines in der Europäischen Union niedergelassenen Vertreters, b) der Eudract-Nummer der klinischen Prüfung, c) des Titels der klinischen Prüfung, d) des Prüfplancodes des Sponsors, e) von Hinweisen auf Besonderheiten der betreffenden klinischen Prüfung mit Verweisen auf die Fundstellen der diesbezüglichen Information in den vorgelegten Unterlagen

20 Anforderungen an den Genehmigungsantrag Rechtsverordnung nach 42 (3) Bundesinstitut für Arzneimittel 2. Durchschrift des Bestätigungsschreibens der Eudract-Nummer mit Angabe des Prüfplan-Codes unter dem die klinische Prüfung in dieser Datenbank angemeldet wurde 3. das ausgefüllte Antragsformular (erhältlich über die Home page der EMEA, Vorlage als XML- und als pdf-datei)

21 Anforderungen an den Genehmigungsantrag Rechtsverordnung nach 42 (3) 4. Prüfplan, vom Sponsor und vom Hauptprüfer oder vom Leiter der klinischen Prüfung unterzeichnet, a) auf dem Titelblatt: b) Angabe der Eudract-Nummer, c) des vollständigen Titels und, falls vorhanden, des Arbeitstitels der klinischen Prüfung, d) des Prüfplancodes des Sponsors, e) der Version und des Datums der Autorisierung CPMP/ICH/135/95 NfG on good Clinical Practice, Nr. 6, Clinical Trial Protocol and Protocol Amendments Bundesinstitut für Arzneimittel

22 Anforderungen an den Genehmigungsantrag Bundesinstitut für Arzneimittel Rechtsverordnung nach 42 (3) 5. die Prüferinformation mit Angabe der Version und des Datums der Autorisierung auf dem Titelblatt 6. Herstellungserlaubnis des pharmazeutischen Unternehmers (gemäß 13 AMG) 7. Einfuhrerlaubnis (gemäß 72 AMG), soweit zutreffend 8. vorgesehene Kennzeichnung des/der Prüfpräparates/-e CPMP/ICH/135/95 NfG on good Clinical Practice, Nr. 7 Investigator s Brochure

23 Anforderungen an den Genehmigungsantrag Rechtsverordnung nach 42 (3) 9. `Investigational Medicinal Product Dossier` (Unterlagen über das Prüfräparat) 9.1 vollständiges IMPD a) Unterlagen zur Qualität und Herstellung (erhält nur die zuständige BOB) b) Unterlagen zur pharmakologisch-toxikologischen Prüfung c) Unterlagen über zu früheren Zeitpunkten durchgeführte klinische Prüfungen sowie ggf. vorhandene Erfahrungen aus anderweitigen Anwendungen am Menschen d) Zusammenfassende Nutzen-Risiko-Bewertung Bundesinstitut für Arzneimittel

24 Anforderungen an den Genehmigungsantrag Rechtsverordnung nach 42 (3) 9. Investigational Medicinal Product Dossier (Unterlagen über das Prüfpräparat) Bundesinstitut für Arzneimittel 9.2 vereinfachtes IMPD Für in einem Mitgliedstaat der Europäischen Gemeinschaft bereits zugelassene Prüfpräparate kann unter Einhaltung bestimmter Voraussetzungen ein vereinfachtes Dossier vorgelegt werden (s. Tabelle). Fachinformation (SmPC) ggf. Ergänzungen

25 S: drug subst.data; P: Drug product data A: Appendices of the IMPD; SmPC: SPC Quality Data Non Clinical Data Bundesinstitut für Arzneimittel Clinical Data The IMP has a MA in any EU MS is and used in the trial: - Within the conditions of the SmPC - Outside the conditions of the SmPC - With a change of the drug substance manufacture or manufacturer SmPC SmPC S P A SmPC YES if appropriate NO SmPC YES if appropriate NO Another pharmaceutical form or strengh of the IMP has a MA in any EU Ms and: - The IMP is supplied by the MAH P A YES YES The IMP has a no MA in any EU MS but drug substance is authorised in a MS and: - Is supplied from the same manufacturer - Is supplied from another manufacturer PA SPA YES YES YES YES The IMP has a previous CTA in the MS(s) concerned: - No new data available since CTA - New data availabe since CTA NO NEW DATA NO NEW DATA NO NEW DATA

26 vereinfachtes IMPD Daten Qualität Daten Präklinik Daten Klinik 1. Prüfpräparat in einem Mitgliedstaat der EU zugelassen: a) Anwendung erfolgt innerhalb der Zulassungsbedingungen (Fachinformation oder SmPC) FI / SmPC FI / SmPC FI / SmPC b) Anwendung erfolgt außerhalb der Zulassungsbedingungen FI / SmPC ggf. erforderlich ggf. erforderlich c) Prüfpräparat wurde durch einen anderen Hersteller bereitgestellt d) ein im Prüfpräparat enthaltener arzneilich wirksamer Bestandteil wurde durch einen anderen Hersteller bereitgestellt e) das Prüfpräparat wurde verblindet Daten W P Daten W P Daten W P FI / SmPC FI / SmPC FI / SmPC FI / SmPC FI / SmPC FI / SmPC

27 vereinfachtes IMPD Daten Qualität Daten Präklinik Daten Klinik 2. Vom Prüfpräparat ist eine andere Darreichungsform oder eine andere Stärke in einem Mitgliedstaat der EU zugelassen: Daten P erforderlich erforderlich 3. Das Prüfpräparat hat keine Zulassung in einem Mitgliedstaat der EU, aber der Wirkstoff ist als arzneiich wirksamer Bestandteil in einem Mitgliedstaat der EU zugelassen: a) W wird vom gleichen Hersteller bereitgestellt Daten P erforderlich erforderlich b) W wird von einem anderen Hersteller bereitgestellt Daten W P erforderlich erforderlich

28 vereinfachtes IMPD Daten Qualität Daten Präklinik Daten Klinik 4. Für das Prüfpräparat wurde durch die zust. BOB bereits zu einem früheren Zeitpunkt eine klinische Prüfung genehmigt 2 : a) seit der Genehmigung durch die BOB sind keine neuen Daten verfügbar keine neuen Daten keine neuen Daten keine neuen Daten b) seit der Genehmigung durch die BOB sind keine neuen Daten verfügbar neue Daten neue Daten neue Daten 5. Das Prüfpräparat ist ein Placebo Daten P nicht erfordferlich nicht erfordferlich

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31 Vollständiges IMPD Anforderungen zur pharmazeutischen Qualität Chemisch - pharmazeutische Unterlagen für jedes Prüfpräparat erforderlich Strukturierung der Unterlagen analog CTD, d.h. separate Teile für Wirkstoff und Präparat differenzierte Anforderungen an die Unterlagen zur pharmazeutischen Qualität in Abhängigkeit vom Entwicklungsstand des Prüfarzneimittels (Phase I bis III der klinischen Prüfung)

32 Vollständiges IMPD Anforderungen an die Unterlagen zur Präklinik Bundesinstitut für Arzneimittel Die als Basis für den präklinischen Teil des IMPD erforderlichen Studien sind in relevanten EU- Guidelines vorgegeben Alle Studien sind nach aktuell akzeptablem Stand von state-of-the-art - Protokollen durchzuführen. Das Testmaterial sollte repräsentativ für die vorgesehene klinische Prüfung, und hinsichtlich Verunreinigungen qualitativ und quantitativ ausreichend charakterisiert sein.

33 Vollständiges IMPD Anforderungen an die Unterlagen zur Präklinik I. Dokumentation der für die betreffende klinische Prüfung relevanten Untersuchungen II. Liste aller präklinischen Untersuchungen mit der Prüfsubstanz / dem Prüfpräparat

34 Genehmigungsantrag klinische Prüfung Anforderungen an die Unterlagen zur Präklinik Pharmakologie Pharmakodynamik Phase Ia ED aufsteigend Phase Ib multiple D aufsteigend Phase IIa multiple D aufsteigend Phase IIb multiple D aufsteigend Phase III multiple D 1. primäre Pharmakodynamik (erg. Unters.) (erg. Unters.) (erg. Unters.) (erg. Unters.) 2. sekundäre Pharmakodynamik (erg. Unters.) (erg. Unters.) (erg. Unters.) (erg. Unters.) 3. Sicherheitspharmakologie (erg. Unters.) (erg.unters.) (erg. Unters.) (erg. Unters.) 4. pharmakodynamische Wechselwirkungen () falls Gegenstand d. Studie () falls Gegenstand d. Studie falls Begleittherapie falls Begleittherapie falls Begleittherapi e 5. zus.fassende Bewertung

35 Anforderungen an die Unterlagen zur Präklinik Bundesinstitut für Arzneimittel CPMP/ICH/286/95 mod.: NfG Non-Clinical Safety Studies for Conduct of Human Clin.Trials Toxikologie Phase Ia ED aufsteigend Phase Ib multiple D aufsteigend Phase IIa multiple D aufsteigend Phase IIb multiple D aufsteigend Phase III multiple D 1. Toxizität ED 2. Toxizität wiederholte D 3. Genotoxizität: 3.1 in vitro Männer 3.2 in vivo (Frauen) (Männer) ( Frauen ) ( Frauen) 5. Toxizität auf die Reproduktion / Ausschluss Frauen im generat. Alter / Ausschluss Frauen im generat. Alter Einschluss Frauen im generat. Alter Einschluss Frauen im generat. Alter Einschluss Frauen im generat. Alter 6. Karzinogenität / / / / / 7 lokale Toxizität 5. Bewertung

36 Toxizität bei wiederholter Anwendung Bundesinstitut für Arzneimittel CPMP/ICH/286/95 mod.: NfG Non-Clinical Safety Studies for Conduct of Human Clin.Trials CPMP/ICH/300/95: NfG on Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non-Rodent Toxicity Testing) CPMP/SWP/1042/99 corr.: NfG on Repeated Toxicity Anwendungsdauer am Menschen gemäss Prüfplan Phase I und II Nager Phase I und II Nichtnager Phase III Nager Phase III Nichtnager ED 2 Wochen 2 Wochen / / bis zu 2 Wochen 2 Wochen 2 Wochen 1 Monat 1 Monat bis zu 1 Monat 1 Monat 1 Monat 3 Monate 3 Monate bis zu 3 Monaten 3 Monate 3 Monate 6 Monate 3 Monate > 3 Monate / / 6 Monate mindestens 6 Monate bis zu 6 Monaten 6 Monate mindestens 6 Monate / / > 6 Monate 6 Monate mindestens 6 Monate / /

37 Genotoxizität Tests vor Phase I In-vitro-Tests Genmutationsstudien in Bakterien In-vitro-Studien zur zytogenetischen Bewertung von chromosomalen Schäden in Säugerzellen oder In-vitro-Maus-Lymphom-tk- Assay Im Fall von nicht eindeutigen bzw. positiven Ergebnissen sollten zusätzliche Untersuchungen durchgeführt werden (siehe CPMP/ICH/141/95) Tests vor Phase II Standardbatterie der Genotoxizitätsstudien In-vitro-Studien (s. Tests vor Phase I) In-vivo-Studien zum Nachweis chromosomaler Schäden in hämato-poietischen Zellen im Nagetier

38 Reproduktion CPMP/ICH/286/95 mod. NfG on Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals Toxikologie 5. Toxizität auf die Reproduktion 5.1 Fertilitätsstudien Männer 5.2 Frauen ohne generatives Potential (permanent sterilisiert, postmenopausal) Phase Ia ED aufsteigend Toxizität wiederh. Gabe erfasst Tox. auf männl. Gonaden / Phase Ib multiple D aufsteigend Toxizität wiederh. Gabe erfasst Tox. auf männl.gonaden / Phase IIa multiple D aufsteigend Toxizität wiederh. Gabe erfasst Tox. auf männl.gonaden / Phase IIb multiple D aufsteigend Toxizität wiederh. Gabe erfasst Tox. auf männl.gonaden / Bundesinstitut für Arzneimittel Phase III multiple D Studie männl. Fertilität / 5.3 Frauen im generativen Alter (effektive Geburtenkontrolle, Versagen seltener als 1%/J) Einschluss Frauen im generat. Alter Einschluss Frauen im generat. Alter Einschluss Frauen im generat. Alter Einschluss Frauen im generat. Alter Einschluss Frauen im generat. Alter 5.4 Schwangere? ( Genotox.)? ( Genotox.) ( Genotox.) ( Genotox.) ( Genotox.)

39 Reproduktion Bundesinstitut für Arzneimittel CPMP/ICH/286/95 mod. NfG on Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals Frauen im generativen Alter: Phase I: Fertilität, Studien zur embryonalen Entwicklung, Toxizität auf die reproduktiven Organe (Ergebnisse der Prüfungen zur Toxizität bei wiederholter Anwendung) Genotoxizität in vitro und in vivo Phasen 2 und 3: vollständige Studien zur reproduktiven Toxizität, einschließlich peri- und postnatale Studien, Genotoxizität in vitro und in vivo Frauen mit effektiver kontrazeptiver Kontrolle und sorgfältiger Überwachung: ggf. Einbeziehung in Phase I- und II-Studien auch ohne vollständige Studien zur Reprotoxizität

40 Pharmakokinetik CPMP/ICH/384/95 NfG on Toxicokinetics: A Guidance for Assessing Systemic Exposure in Toxicological Studies Pharmakokinetik ED, wiederh. D Absorption Distribution Metabolisierung Elimination Verteilungsmuster Organe, Gewebe, Körperfüssigkeiten Phase Ia ED aufsteigend orientierend Phase Ib multiple D aufsteigend orientierend Phase IIa multiple D aufsteigend Phase IIb multiple D aufsteigend Phase III multiple D Plasma-Protein- Bindung Toxikokinetik 5. Bewertung

41 Klassifikationen zu klinischen Prüfungen Phasen Schwerpunkte Phase I Humanpharmakologie Phase II deskriptive Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit Phase III konfirmatorische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit Phase IIIb Studien zu neuen Anwendungsgebieten, speziellen Populationen Zulassung Phase IV Therapieoptimierung Sicherheit

42 Klinische Prüfungen an Universitäten/Hochschulen Sponsor Art der klinischen Prüfung Pharmazeut. Industrie Phasen I bis III (IV) Investigator - Humanpharmakologie - Physiologie / Pathophysiologie - spezielle Populationen - Therapieoptimierung

43 Phase I der klinischen Prüfung Bundesinstitut für Arzneimittel In der Regel erforderliche präklinische Untersuchungen vor Beginn der erstmaligen Anwendung eines Prüfpräparates am Menschen: Pharmakodynamik Pharmakokinetik ggf. Toxizität soweit erforderlich für die Begründung des im Prüfplan vorgesehenen Dosisbereiches, der Art und Dauer der Anwendung, der Ein- und Ausschlusskriterien für die Probanden/Patienten und ggf. erforderlicher medizinische Sicherheitsmaßnahmen. Liegen bereits Erfahrungen zur Anwendung des Wirkstoffes/ Prüfpräparates am Menschen vor, sind deren Ergebnisse ebenfalls mit dem Genehmigungsantrag vorzulegen.