Anhang I WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND BEGRÜNDUNG ZUR ÄNDERUNG DER BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNGEN FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

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1 Anhang I WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND BEGRÜNDUNG ZUR ÄNDERUNG DER BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNGEN FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

2 Wissenschaftliche Schlussfolgerungen Der CHMP ist unter Berücksichtigung des PRAC-Beurteilungsberichts der PSURs für Zoledronsäure (zur Anwendung bei Krebs und bei Frakturen) zu den folgenden wissenschaftlichen Schlussfolgerungen gelangt: Im Hinblick auf das Risiko für das Auftreten einer Osteonekrose des Kieferknochens (ONJ) wird empfohlen, die Produktinformation zu überarbeiten, um den aktuellen Wissensstand in Bezug auf Osteonekrosen im Kieferbereich widerzuspiegeln und die Risikominimierung zu optimieren. Obwohl das Risiko für Osteonekrosen im Kieferbereich bei den verschreibenden Ärzten bekannt sein dürfte, ist darüber hinaus ein erhöhtes Bewusstsein für ein solches Risiko beim Patienten nötig. Daher wird es als notwendig angesehen, eine Patienten-Erinnerungskarte als zusätzliche Risiko-minimierende Maßnahme gegen Osteonekrosen im Kieferbereich einzuführen. Der wörtlichen Formulierung der Erinnerungskarte wurde vom PRAC zugestimmt: Diese Erinnerungskarte enthält wichtige Sicherheitsinformationen, die Sie vor und während der Behandlung von krebsbedingten Erkrankungen mit Zoledronsäure (relevanter Produktname) Injektionen beachten müssen. Ihr Arzt hat empfohlen, dass Sie Zoledronsäure-(relevanter Produktname)Injektionen erhalten, um Komplikationen am Knochen (z. B. Knochenbrüche) durch Knochenmetastasen oder Knochenkrebs <und, wenn angebracht, zusätzlicher Indikationen unter Verwendung der selben Formulierung wie in der zugelassenen Packungsbeilaget> zu verhindern. Eine Nebenwirkung, die Osteonekrose des Kiefers (Knochenschädigung des Kiefers), wurde <Häufigkeit entsprechend der Produktinformation> bei Patienten, die Zoledronsäure-(relevanter Produktname)Injektionen zur Behandlung krebsbedingter Erkrankungen erhielten, beobachtet. Eine Osteonekrose des Kiefers kann auch nach Beendigung der Behandlung auftreten. Um das Risiko der Entwicklung einer Osteonekrose des Kiefers zu verringern, sollten Sie einige Vorsichtsmaßnahmen treffen: Vor Beginn der Behandlung: Bitten Sie Ihren Arzt, Sie vor Behandlungsbeginn über die Osteonekrose des Kiefers aufzuklären. Prüfen Sie zusammen mit Ihrem Arzt, ob vor Beginn der Behandlung mit Zoledronsäure (relevanter Produktname) eine zahnärztliche Untersuchung erforderlich ist. Informieren Sie Ihren Arzt/Pflegepersonal (medizinisches Fachpersonal), wenn Sie Probleme mit Ihrem Mund oder den Zähnen haben. Patienten, die sich einem zahnchirurgischen Eingriff (z. B. Ziehen von Zähnen) unterziehen, die keine regelmäßigen Zahnuntersuchungen durchführen lassen oder eine Zahnfleischerkrankung haben, die Raucher sind, verschiedene Arten von Krebsbehandlungen erhalten oder bereits vorher mit einem Bisphosphonat behandelt wurden (zur Behandlung und Vorbeugung von Knochenerkrankungen), können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Osteonekrose des Kiefers haben. Während der Behandlung: Sie sollten eine gute Mundhygiene aufrecht erhalten. Versichern Sie sich, dass Ihre Zahnprothese richtig sitzt, und lassen Sie regelmäßige Kontrolluntersuchungen durch Ihren Zahnarzt durchführen.

3 Wenn Sie gerade eine Zahnbehandlung erhalten oder ein zahnchirurgischer Eingriff (z. B Ziehen von Zähnen) bevorsteht, informieren Sie Ihren Arzt darüber und teilen Sie Ihrem Zahnarzt mit, dass Sie mit Zoledronsäure (relevanter Produktname) behandelt werden. Setzen Sie sich unverzüglich mit Ihrem Arzt und Zahnarzt in Verbindung, wenn irgendwelche Probleme mit Ihrem Mund oder den Zähnen auftreten, wie sich lockernde Zähne, Schmerzen oder Schwellungen, nicht heilende, wunde Stellen oder wenn Sekret im Mund oder Kieferbereich austritt, weil dies Anzeichen einer Osteonekrose des Kieferknochens sein können. Lesen Sie die Packungsbeilage für weitere Informationen. Im Hinblick auf die verfügbaren Daten zu Zoledronsäure (zur Anwendung bei Krebs und bei Frakturen) hält das PRAC daher Änderungen der Produktinformation und der Bedingungen der Genehmigung für das Inverkehrbringen für erforderlich. Der CHMP stimmt den wissenschaftlichen Schlussfolgerungen des PRAC zu. Gründe für die Empfehlung der Änderung der Bedingungen der Genehmigungen für das Inverkehrbringen Der CHMP ist auf der Grundlage der wissenschaftlichen Schlussfolgerungen für Zoledronsäure (zur Anwendung bei Krebs und bei Frakturen) der Auffassung, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Arzneimittel, die den Wirkstoff Zoledronsäure (zur Anwendung bei Krebs und bei Frakturen) enthalten, vorbehaltlich der vorgeschlagenen Änderungen der Produktinformation, positiv ist. Der CHMP empfiehlt, die Bedingungen der Genehmigungen für das Inverkehrbringen zu ändern.

4 Anhang II Ergänzungen der Produktinformationen national zugelassener Arzneimittel

5 Ergänzungen, die in den relevanten Abschnitten der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aufzunehmen sind Abschnitt 4.2 Der Text sollte wie folgt ergänzt werden: [Bezeichnung des Arzneimittels] darf Patienten nur von Ärzten mit Erfahrung bei der Anwendung von intravenösen Bisphosphonaten verschrieben und verabreicht werden. An Patienten, die mit [Bezeichnung des Arzneimittels] behandelt werden, sollen die Packungsbeilage und die Erinnerungskarte für Patienten ausgehändigt werden. Abschnitt 4.4 Die Warnhinweise zu ONJ sind zu aktualisieren. Der nachfolgend vorgeschlagene Text soll die derzeitigen Warnhinweise zu ONJ ersetzen: Osteonekrosen im Kieferbereich Über Osteonekrosen im Kieferbereich (ONJ) wurde gelegentlich in klinischen Studien und nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die mit [Bezeichnung des Arzneimittels] behandelt wurden. Der Beginn der Behandlung oder eines neuen Behandlungszyklus sollte bei Patienten mit nichtverheilten, offenen Weichteilläsionen im Mund, außer in medizinischen Notfallsituationen, verschoben werden. Eine zahnärztliche Untersuchung mit angemessener präventiver Zahnbehandlung und eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung werden vor der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren empfohlen. Die folgenden Risikofaktoren sollten in Betracht gezogen werden, wenn das individuelle Risiko für das Auftreten einer ONJ bestimmt wird: Potenz des Bisphosphonats (höheres Risiko für hoch potente Substanzen), Art der Anwendung (höheres Risiko bei parenteraler Anwendung) und kumulative Bisphosphonat-Dosis Krebs, Begleiterkrankungen (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektion), Rauchen. Begleitende Therapien: Chemotherapie, Angiogenese-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5), Strahlentherapie an Kopf und Hals, Kortikosteroide. Zahnerkrankungen in der Vorgeschichte, mangelhafte Mundhygiene, periodontale Erkrankung, invasive Zahnbehandlungen (z. B. Zahnextraktionen) und schlecht sitzende Zahnprothese. Während der Behandlung mit [Bezeichnung des Arzneimittels] sollten alle Patienten ermutigt werden, auf eine gute Mundhygiene zu achten, routinemäßige zahnärztliche Kontrolluntersuchungen durchführen zu lassen und sofort über Symptome im Mund, wie Lockerung der Zähne, Schmerzen oder Schwellungen oder das Nichtverheilen von Wunden oder Sekretaustritt zu berichten. Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nur nach sorgfältiger Abwägung durchgeführt und die zeitliche Nähe zur Verabreichung von Zoledronsäure vermieden werden. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose im Kieferbereich auftritt, kann ein dentaler Eingriff zur Verschlechterung des Zustandes führen. Für Patienten, bei denen invasive dentale Eingriffe erforderlich sind, gibt es keine Daten, die darauf hinweisen, ob eine Unterbrechung der Bisphosphonat-Behandlung das Risiko einer Osteonekrose im Kieferbereich vermindert. Der Behandlungsplan für Patienten, die eine Osteonekrose im Kieferbereich entwickeln, sollte in enger Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Kieferchirurgen mit Expertise bei der Behandlung von Kieferosteonekrosen erstellt werden.

6 Eine vorübergehende Unterbrechung der Zoledronsäure-Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden, bis der Zustand behoben ist und die dazu beitragenden Risikofaktoren soweit möglich begrenzt werden können. Abschnitt 4.8 Osteonekrose des Kieferknochens Über Osteonekrosen (vorwiegend im Kieferbereich) wurde in erster Linie bei Tumorpatienten berichtet, die mit Arzneimitteln, welche die Knochenresorption hemmen wie z. B. [Bezeichnung des Arzneimittels], behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4). Viele dieser Patienten erhielten gleichzeitig eine Chemotherapie oder Kortikosteroide und hatten Anzeichen einer lokalen Infektion einschließlich Osteomyelitis. Die Mehrzahl der Berichte bezieht sich auf Tumorpatienten nach Zahnextraktion oder anderen dentalen Eingriffen. Es gibt zahlreiche, dokumentierte Risikofaktoren für Osteonekrosen der Kieferknochen einschließlich einer Tumordiagnose, verschiedener Begleittherapien (z. B. Chemo- oder Radiotherapie, Behandlung mit Kortikosteroiden) sowie gleichzeitig bestehender Erkrankungen (z. B. Anämien, Koagulopathien, Infektionen, vorbestehende Erkrankungen im Mundbereich). Obwohl keine Kausalität festgestellt wurde, wird empfohlen, bei Patienten, die mit Zometa behandelt werden, vorsichtshalber dentale Eingriffe zu vermeiden, da es zu einer verzögerten Genesung kommen kann (siehe Abschnitt 4.4). Ergänzungen, die in den relevanten Abschnitten der Packungsbeilage aufzunehmen sind Die nachfolgenden Abschnitte der Packungsbeilage sind wie folgt zu ändern: 2. Was sollten Sie vor der Anwendung von [Bezeichnung des Arzneimittels] beachten? [ ] Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt vor der Anwendung von [Bezeichnung des Arzneimittels]: - wenn Sie Probleme mit den Nieren haben oder hatten. - wenn Sie Schmerzen, Schwellungen oder Taubheitsgefühl im Kieferbereich, das Gefühl eines schweren Kiefers oder eine Lockerung der Zähne haben oder hatten. Ihr Arzt empfiehlt Ihnen möglicherweise, sich einer zahnärztlichen Untersuchung zu unterziehen, bevor Sie eine Behandlung mit [Bezeichnung des Arzneimittels] beginnen. - wenn Sie eine Zahnbehandlung oder einen zahnchirurgischen Eingriff vor sich haben, sagen Sie Ihrem Zahnarzt, dass Sie mit [Bezeichnung des Arzneimittels] behandelt werden und informieren Sie Ihren Arzt über Ihre Zahnbehandlung. Während Sie mit [Bezeichnung des Arzneimittels] behandelt werden, sollten Sie auf eine gute Mundhygiene (einschließlich regelmäßigem Zähneputzen) achten und regelmäßige zahnärztliche Kontrolluntersuchungen durchführen lassen. Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt und Zahnarzt, wenn bei Ihnen irgendwelche Probleme mit Ihrem Mund und Ihren Zähnen auftreten, wie z. B. Lockerung der Zähne, Schmerzen oder Schwellungen, nichtverheilende Wunden oder ablaufendes Sekret im Mund oder Kieferbereich, da dies Anzeichen einer sogenannten Kieferosteonekrose sein können. Bei Patienten, die begleitend eine Chemotherapie und/oder Strahlentherapie erhalten, die gleichzeitig Steroide einnehmen, die sich gleichzeitig einer zahnchirurgischen Operation unterziehen, die keine regelmäßigen zahnärztlichen Kontrolluntersuchungen durchführen lassen, die Zahnfleischerkrankungen haben, die rauchen, oder die zuvor mit einem Biphosphonat (zur Behandlung oder Vorbeugung von

7 Knochenerkrankungen) behandelt wurden, besteht eventuell ein höheres Risiko für die Entwicklung einer Osteonekrose im Kieferbereich. [ ] 4 Welche Nebenwirkungen sind möglich? Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Patienten betreffen): Schmerzen im Mund, an den Zähnen und/oder am Kiefer, Schwellungen oder nicht-heilende wunde Stellen im Mund oder am Kiefer, ablaufendes Sekret im Mund oder Kieferbereich, Taubheitsgefühl oder das Gefühl eines schweren Kiefers oder Zahnverlust. Dies könnten Anzeichen einer Knochenschädigung im Kiefer (Osteonekrose) sein. Verständigen Sie unverzüglich Ihren Arzt und Zahnarzt, wenn Sie eines dieser Symptome bemerken, während Sie mit [Bezeichnung des Arzneimittels] behandelt werden oder nach Beendigung der Behandlung.

8 Anhang III Bedingungen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen

9 Bedingungen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen Die nationalen Zulassungsbehörden sollen, wenn zutreffend koordiniert durch den Reference Member State, sicherstellen dass die folgenden Bedingungen durch die Zulassungsinhaber erfüllt werden: Zusätzliche Maßnahmen zur Risikominimierung: Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat sicherzustellen, dass eine Erinnerungskarte für Patienten, basierend auf dem zugestimmten Text der wissenschaftlichen Schlussfolgerung, zu Osteonekrose im Kieferbereich implementiert wird.