Gastro Standards: Chronisch entzündliche Darmerkrankungen. G. Novacek

Transkript

1 Gastro Standards: Chronisch entzündliche Darmerkrankungen G. Novacek

2 Einteilung Morbus Crohn Colitis ulcerosa IBDU (IBD unclassified)

3 Symptome Diarrhoe Blut (bes. CU) Bauchschmerz Gewichtsverlust Müdigkeit Gelenkbeschwerden perianale Fisteln oder Abszesse (MC) Stenosesymptomatik bis Ileus (MC)

4 Inzidenz

5 Geographische Verteilung

6 CED Epidemiologie: M. Crohn: Prävalenz ca. 322 in Europa, 319 in Nordamerika, große geographische Variation; Häufigkeit weiter im Steigen! CU: Prävalenz ca. 550 in Europa, 249 in Nordamerika; weiter im Steigen In Österreich min CED Pat Pathogenese/Ätiologie: multifaktoriell, letztlich unbekannt

7 M. Crohn: Umweltfaktor Rauchen Cosnes J, et al. Gastroenterology 2001

8 Morbus Crohn

9 Entzündung

10 Obstruktion/Stenose

11 Fistel/Absze ss Zu anderer Darmschlinge oder zu einem benachbarten Organ

12 Schaden am Darm nimmt ohne Therapie zu Probleme: Diagnostic delay Zögerliche Therapie Begrenzte Wirksamkeit der Therapie

13 Zögerliche Therapie?

14 Operationsrisiko bei Morbus Crohn 100 Patienten (%) Operationsrisiko etwas geringer, aber noch immer relevant Jahre nach Diagnose Mekhjian HS et al. Gastroenterol 1979;77:

15 Ileocolonoskopie Morbus Crohn des Dünndarms Schwerer Morbus Crohn des Colons

16 Montreal-Klassifikation: M. Crohn

17 Colitis ulcerosa

18 Endoskopie bei Colitis ulcerosa

19 Montreal-Klassifikation: CU

20 Diagnostik Labor (CRP, Blutbild, Eisenstatus,...) Fäkales Calprotectin Koloskopie (inklusive Intubation terminales Ileum!) mit Biopsien Stuhlkulturen Enteroklysma MRT Gastroskopie (nur bei Symptomen!) Eventuell MRT kleines Becken

21 Extraintestinale Manifestationen Iritis, Uveitis Arthritis M. Bechterew Aphtöse Stomatitis Erythema nodosum, Pyoderma gangränosum PSC Thrombosen

22 Colon-CA bei CU und colonischem M. Crohn Regelmäßig Surveillance Coloskopien!

23 Therapieziele Purinanaloge, Biologika

24 Therapiepyramide des Morbus Crohn Biologika: - TNF-alpha-Blocker - Infliximab - Adalimumab - Vedolizumab - Ustekinumab OP AZA/6-MP/MTX Biologika Kortikosteroide Budesonid Aminosalizylate

25 Biologika: - TNF-alpha-Blocker - Infliximab - Adalimumab - Golimumab Therapiepyramide der Colitis ulcerosa OP CyA/IFX - Vedolizumab i.v. Steroide Biologika AZA/6-MP Kortikosteroide Probiotika Aminosalizylate

26 5 ASA für die CU Oral Akute Phase 4g/d Remissionserhaltung 2g/d Topisch Suppositorien Rektalschaum Klysmen

27 Budesonid Für leicht bis moderat aktiven Crohn Dosis 9 mg, Reduktion monatlich um 3 mg Maximal 3 Monate mit Ausschleichen Kontrolle 4 6 Wochen nach Beginn Cave: kann auch systemische Nebenwirkungen haben! Daher sicherheitshalber Calcium und Vitamin D dazu

28 Prednisolon Nie als Dauertherapie! Dosierung: Beginn mit 50mg bis zu 1mg/kg Stufenweise wöchentliche Reduktion Dauer (2) 3 Monate Kalzium + VitD

29 Immunsuppressiva Azathioprin und 6 Mercaptopurin AZA 2 2.5mg/kg; 6 MP 1 1.5mg/kg Laborkontrolle nach 1, 4 und 8 Wo; dann alle 2 3 Mo Infektionen, Pankreatitis, Leukopenie, NMSC, Ly,.. Als Reserve bei Unverträglichkeit: Methotrexat s.c.!, 48 Stunden später Folsäure 5mg 3 Monate 25mg 1x/Woche, dann 15mg Laborkontrollen alle 2 Monate, klinisch alle 6 Monate Cave: strikte Verhütung!!, Schwangerschaft erst 6 Monate nach Absetzen!!

30 TNF-alpha-Blocker bei Morbus Crohn

31 Doppelte Immunsuppression (Azathioprin und Infliximab) bei Morbus Crohn Colombel JF, et al. NEJM 2010

32 Mukosale Heilungs Raten auf Biologika nach der Induktionsphase in TNF alpha Blocker naiven Pat mit CU ACT 1 & ACT2(Wk 8) 1 ULTRA 1 (Wk 8) 2 ULTRA 2 (Wk 8) 3 PURSUIT (Wk 6) 4 GEMINI 1 (Wk 6) TNF-naïve ** ** 60 TNF-naïve n.s TNF-naïve subgroup * TNF-naïve ** Overall Population # ** 0 Mucosal Healing PBO (n= 121) IFX 5 mg/kg (n= 121) PBO (n=123) IFX 5 mg/kg (n=121) Mucosal Healing PBO (n= 130) ADA 160/80 (n= 130) Mucosal Healing PBO (n= 145) ADA 160/80 (n= 150) Mucosal Healing PBO (n= 251) GLM 200/100 (n= 253) Mucosal Healing PBO (n= 149) VDZ 300 mg (n=225) *p<0.05 ** p Zur Verfügung gestellt von Närr G

33

34 Einwanderung der Lymphozyten

35 Vedolizumab als Induktions und Erhaltungstherapie der Colitis ulcerosa Monoklonaler AK gegen α4β7 Integrin Fehlendes Ansprechen: Cortison, AZA/6 MP und/oder IFX Induktion Plazebo vs. VDZ 300mg i.v. zu Woche 0 und 2 Erhaltungstherapie (VDZ Responder zu Woche 6) Plazebo vs VDZ 300mg i.v. alle 4 Wochen VDZ 300mg i.v. alle 8 Wochen Feagan BG, et al. N Engl J Med 2013

36 Induction Phase: Prior Anti TNFα Exposure: Outcomes at week Patients With Prior Anti-TNFα Exposure (n=168) PBO VDZ Patients Without Anti-TNFα Exposure (n=206) Patients, % Mean % (95% CI) VDZ vs PBO Clinical Response Clinical Remission Clinical Response Clinical Remission 14.3 (0.4, 28.2) 4.3 ( 10.9, 19.4) 26.8 (13.7, 39.9) 16.5 (2.4, 30.2) PBO, placebo; TNF, tumor necrosis factor; VDZ, vedolizumab Rutgeerts P, et al. UEGW 2012

37 Maintenance Phase: Prior Anti TNFα Use Outcomes at Week 52 Maintenance ITT Population Patients, % Patients With Prior Anti-TNFα Use Patients Without Anti-TNFα Use (n=149) (n=224) 65.3 VDZ/PBO 56.2 VDZ Q8W VDZ Q4W Mean % (95% CI) VDZ Q8W: VDZ Q4W: Clinical Remission 25.4 (5.1, 43.8) 29.7 (10.3, 47.7) Durable Clinical Response 24.9 (7.1, 42.6) 27.0 (9.4, 44.6) Clinical Remission 26.8 (12.4, 41.2) 29.0 (14.6, 43.3) Durable Clinical Response 38.7 (24.0, 53.4) 29.6 (14.6, 44.6) PBO, placebo; TNF, tumor necrosis factor; VDZ, vedolizumab.

38 Wirkmechanismus von Ustekinumab IL-12 IL-23 Vereinfachte Darstellung IL: Interleukin NK: Natürliche Killerzelle Zur Verfügung gestellt von Janssen

39 Zulassungsstudien für Ustekinumab bei M. Crohn UNITI-1: Nach Versagen von Anti-TNFα-Therapie UNITI-2: Nach Versagen einer konventionellen Therapie IM-UNITI: Responder* aus UNITI-1 und UNITI-2 *Responder: CDAI-100-Ansprechen in Woche 8 (Rückgang des CDAI um 100 oder mehr Punkte) Feagan BG et al. N Engl J Med 2016;375: Zur Verfügung gestellt von Janssen

40 UNITI 1: Primärer Endpunkt Ansprechen* in Woche 6 (Patienten nach Anti TNFα Versagen) 50 Anteil der Patienten [%] ,5% 34,3% 33,7% p=0,002 p=0,003 0 Placebo** (n=247) 130 mg (n=245) ~6 mg/kg (n=249) Ustekinumab *CDAI-100-Ansprechen: Rückgang des CDAI um 100 oder mehr Punkte **Placebo bedeutet hier: Patienten unter Standardmedikation Feagan BG et al. N Engl J Med 2016;375: Zur Verfügung gestellt von Janssen

41 UNITI 2: Ansprech* und Remissionsraten** im Verlauf von 8 Wochen Patienten nach Versagen einer konventionellen Therapie ,8 + 21,5 32,5 + 55,5 57, ,7 47,4 p=0, ,7 32, p=0,003 23,0 + 15,8 11,5 40,2 34,9 + 28,7 + 30,6 19,6 17, Ansprechraten* Remissionsraten** Placebo (Standardmedikation) UST 130 mg UST ~6 mg/kg *CDAI-100-Ansprechen: Rückgang des CDAI um 100 oder mehr Punkte; Alle p-werte <0,05 **Remission: CDAI <150; Alle p-werte <0,05, außer 130 mg-gruppe in Woche 3 + p<0,05 nominell signifikant Feagan BG et al. N Engl J Med 2016;375: Zur Verfügung gestellt von Janssen

42 IM UNITI Primärer Endpunkt: Remission* in Woche Anteil der Patienten [%] ,9% Placebo s.c.** (n=131) p=0,002 48,8% p=0, mg s.c. q12w (n=129) p=0,003 53,1% p=0, mg s.c. q8w (n=128) Ustekinumab * CDAI <150; s.c.:subkutan, q8w: alle 8 Wochen, q12w: alle 12 Wochen ** Placebo bedeutet hier: Patienten, die unter der UST i.v. Induktionstherapie das klinische Ansprechen erreicht hatten und in der Erhaltungsstudie auf Placebo s.c. randomisiert wurden. Feagan BG et al. N Engl J Med 2016;375: Bei allen Patienten war eine Standardmedikation möglich. Zur Verfügung gestellt von Janssen

43 Tofacitinib für die Induktions und Erhaltungstherapie bei Colitis ulcerosa Januskinase (1,3) Inhibitor Sandborn W, et al. NEJM 2017

44 Tofacitinib für die Induktions und Erhaltungstherapie bei Colitis ulcerosa Sandborn W, et al. NEJM 2017

45 Tofacitinib bei CU: Sicherheitsprofil zu Woche 52 n, (%) PBO (n=198) Tofa 5mg (BID) Tofa 10mg (BID) (n=197) Therapie assoziierte UAW 149 (75.3) 143 (72.2) 156 (79.6) Therapie assoziierte schwere UAW 13 (6.6) 10 (5.1) 11 (5.6) Infektionen 48 (24.2) 71 (35.9) 78 (39.8) Herpes Zoster 1 (0.5) 3 (1.5) 10 (5.1) Schwere Infektionen 2 (1.0) 2 (1.0) 1 (0.5) Malignität, excl. NMSC 1 (0.5) 0 (0.0) 0 (0.0) NMSC 1 (0.5) 0 (0.0) 3 (1.5) Therapieabbruch wegen UAW 37 (18.7) 18 (9.1) 19 (9.7) Sandborn et al. ECCO OP032.

46 Verlaufskontrolle und Therapiesteuerung Klinisch (CCR) Labor inkl. Calprotectin Medikamentenspiegel Endoskopie Bildgebung (US, MRI/CT)

47 Effect of tight control mangement on Crohn s disease (CALM): a multicentre, randomised controlled phase 3 trial Colombel JF, et al. Lancet 2017

48 Effect of tight control mangement on Crohn s disease (CALM): a multicentre, randomised controlled phase 3 trial Mukosale Heilung (CDEIS<4) und keine tiefen Ulcera Daher auch CRP und fäkales Calprotectin beachten und zur Therapiegestaltung heranziehen! Colombel JF, et al. Lancet 2017

49 Effect of tight control mangement on Crohn s disease (CALM): a multicentre, randomised controlled phase 3 trial Colombel JF, et al. Lancet 2017

50 Zusammenfassung Oft bei CED eine IS/Biologika Therapie erforderlich Derzeit keine Heilung möglich Therapieoptionen nehmen zu Derzeit kaum Head to Head Vergleiche Optimierung der Therapie durch gute Verlaufskontrolle