Highlights 2011: Chronisch entzündliche Darmerkrankungen. Gerhard Rogler, Zürich

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1 Highlights 2011: Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Gerhard Rogler, Zürich

2 Highlights 2011: Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

3 Highlights 2011: Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Verlauf Malignomrisiko Thromboembolierisiko Therapie des aktiven Crohn Postoperative Remissionserhaltung Therapie der aktiven Colitis ulcerosa

5 Einfluss veränderter Therapiestrategien auf den Verlauf des Morbus Crohn Populationsbasierte Kohorte (n=341) aus Cardiff/UK Immunsuppressiva innerhalb 5 Jahre Mediane Dauer bis Start von Thiopurinen Langfristige Steroidtherapie N=99 Zeitraum N= N=137 11% 28% 45%* 77 Monate 21 Monate 11 Monate 44% 31% 19%* Kumulative OP-Rate 59% 37% 25%* *p=0,001 Ramadas et al. Gut 2010; 59:

6 Einfluss veränderter Therapiestrategien auf den Verlauf des Morbus Crohn Fazit: Frühere zentrumsbasierte Untersuchungen hatten keinen Effekt der geänderten Therapiestrategien auf die Operationsrate zeigen können. Die populationsbasierte Untersuchung aus UK zeigt nun eine Prognoseverbesserung von Patienten mit Morbus Crohn durch den Leitlinien-gerechten Einsatz *p=0,001 von Immunsuppressiva.

8 Aminosalizylate, Thiopurine und kolorektales Karzinomrisko bei CED (CESAME-Kohorte, n=19486) 5-ASA Thiopurine OR, 95% CI OR, 95% CI alle 0,55 0,71 Cases=153, Controls=304 0,34-0,89 0,39-1,27 CRC bei CU 0,52 0,44 N=95 0,29-0,95 0,17-1,17 CRC bei MC 0,62 0,80 N=58 0,27-1,40 0,36-1,79 CRC bei hohem* Risiko 0,46 0,64 N=94 0,24-0,85 0,30-1,38 CRC ohne hohes Risiko 0,75 0,90 N=59 0,34-1,16 0,35-2,30 *Krankheitsdauer >10 Jahre, >50% des Kolons betroffen Carrat et al. DDW 2010; Abstr. 255

9 Risiko für Therapie-assoziierte nicht-intestinale Tumoren Risiko für Nicht-Melanom-Hautkarzinome: CED: IRR 1,64, 95% CI, 1,51 1,78 CED + Thiopurine: OR 3,56, 95% CI, 2,81 4,50 CED + Biologica: OR 4,27, 95% CI, 3,08 5,92 Lymphomrisiko: CESAME-Kohorte: Patienten, 55,5% niemals Thiopurine, 30,1% aktuell Thiopurine, 14,4% zuvor abgesetzt Innerhalb von 3 Jahren 23 neue Fälle einer lymphoproliferativen Erkrankung (1 Morbus Hodgkin, 22 Non-Hodgkin-Lymphome) Inzidenzrate unter Thiopurinen: 0,9/1.000 Patientenjahre (HR 5,28) Lymphomrisiko: Britische populationsbasierte Fallkontrollstudie ( Pat. mit CED) Lymphomrisiko unter Thiopurinen: OR 3,22 Long et al. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2010; 8: Beaugerie et al. Lancet 2009; 374: Armstrong et al. Am. J. Gastroenterol. 2010; 105:

10 Risiko für Therapie-assoziierte nicht-intestinale Tumoren Fazit: Regelmäßige dermatologische Untersuchung, vor allem unter Thiopurinen und anti-tnfs. Erhöhtes Lymphomrisiko unter Thiopurinen, absolutes Risiko allerdings gering, daher kein Grund für Einschränkung der Therapieindikation.

12 Thromboembolierisiko Thromboembolierisiko: UK Kohortenstudie: Pat. mit CED, Kontrollen. 139 Patienten und 565 Kontrollpersonen mit venösem thromboembolischem Ereignis. Bei CED HR 3,4 (95% CI 2,7-4,3), absolutes Risiko 2,6/1.000 Personenjahre. Bei akutem Schub absolutes Risko 9/1.000 Personenjahre. Risiko für Thromboembolierezidive bei vorausgegangenem thromboembolischem Ereignis innerhalb von 5 Jahren nach Absetzen der Antikoagulation. Rezidivrisiko bei Pat. mit CED 33,4% (95% CI, 21,8 45,0), bei Kontrollpatienten 21,7% (95% CI, 18,8 24,6), p = 0,01. Grainge et al. Lancet 2010; 375: Novacek et al. Gastroenterology 2010; 139:

13 Thromboembolierisiko Fazit: Erhöhte Aufmerksamkeit für thromboembolische Ereignisse bei Patienten mit CED, vor allem im Schub. Langfristige Antikoagulation von Patienten mit CED und stattgehabtem thromboembolischem Ereignis. Grainge et al. Lancet 2010; 375: Novacek et al. Gastroenterology 2010; 139:

16 Budesonid (9 mg/d) vs Mesalazin (4,5 g/d) bei akutem leicht bis mäßig aktivem Morbus Crohn Klinische Remission (CDAI < 150) nach 8 Wo p = non-inferiority 95%CI [-7.77%; 14.73%] PP p = non-inferiority 95%CI [-3.19%; 17.97%] ITT % of patients 80% 60% 40% 20% 72,4% 68,9% 69,5% 62,1% 0% BUD (n=134) 5-ASA (n=119) BUD (n=154) 5-ASA (n=153) Tromm et al. Gastroenterology 2011; 140:

17 Budesonid (9 mg/d) vs Mesalazin (4,5 g/d) bei akutem leicht bis mäßig aktivem Morbus Crohn Remissionsrate in ITT-Gruppe in Abhängigkeit vom Ausgangs-CDAI 80% 70,5% p = non-inferiority 95%CI [-7.77%; 14.73%] 66,7% 65,6% p = non-inferiority 95%CI [-3.19%; 17.97%] % of patients 60% 40% 20% PP ITT 48,7% 0% BUD (n=122) 5-ASA (n=114) BUD (n=32) 5-ASA (n=39) CDAI < 300 CDAI > 300 Tromm et al. Gastroenterology 2011; 140:

18 Budesonid (9 mg/d) vs Mesalazin (4,5 g/d) bei akutem leicht bis mäßig aktivem Morbus Crohn Fazit: Stellenwert von Mesalazin beim M. Crohn nach wie vor in der Diskussion. Bedeutung bei leichter bis mässig schwerer Erkrankung Tromm et al. Gastroenterology 2011; 140:

19 Aza vs IFX vs Aza + IFX bei M. Crohn (Sonic- Studie) Steroidfreie Remission nach 26 Wochen (%) Steroidfreie Remission nach 50 Wochen (%) P=0,009 P<0,001 44% 30% P=0,022 57% AZA IFX AZA + IFX Sign. Sign. Sign. 44% 46% 35% 24% 30% 16% AZA IFX AZA + IFX Colombel et al. NEJM 2010; 362: 22-34

20 Prognostischer Wert der Mukosaheilung Nachbeobachtung von 46 Patienten der Top-Down- versus Step-up- Studie (D'Haens et al. Lancet 2008; 371: ) 133 Patienten mit neu diagnostiziertem, nicht vorbehandeltem M. Crohn: initial drei Infusionen IFX in Wo 0, 2 und 6 plus Erhaltungstherapie mit AZA oder konventionelle Glucocorticoid-Stoßtherapie mit Eskalation. Remission in Jahr 3 und 4 (%) Nach 2 Jahren: Mukosaheilung, n= % 18 Keine Mukosaheilung, n=22 0 Ohne Steroide Ohne Steroide, Ohne anti-tnfs Baert et al. Gastroenterology 2010; 138:

21 Einfluss der Erkrankungsdauer auf Mukosaheilungsrate und deep remission bei MC Mukosaheilung Wo 12 (%) deep remission Wo 52 (%) % 30% 0 < 2 J. 2-5 J. > 5 J. Erkrankungsdauer 0 < 2 J. 2-5 J. > 5 J. Erkrankungsdauer Adalimumab Induktionstherapie, Placebo Erhaltungstherapie Adalimumab Induktionstherapie und Erhaltungstherapie Sandborn et al. JCC 2010; 4: S36 Colombel et al. Gut 2010; 59 (Suppl III) A 80

22 Risikofaktoren für komplizierten Verlauf des Morbus Crohn Junges Alter bei Erstdiagnose und/oder Ileokolischer Befall und/oder Perianale Läsionen plus Steroidbedarf bei erstem Schub Hohes Risiko für komplizierten Verlauf innerhalb von 5 Jahren. Van Assche et al. 2nd ECCO Consensus JCC 2010; 4:8-27

23 Sandborn et al. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2010; 8: Schoepfer et al. IBD 2010; 16: Allez et al. APT 2010; 31: Was tun nach Versagen eines anti-tnf-ak? Certolizumab Pegol (CZP) nach sekundärem Versagen von IFX: Nach 6 Wochen: Response 62%, Remission 39% Nach 26 Wochen: Response 40%/37%, Remission 29%/30% (q 4/2 Wo) Certolizumab offen bei 50 Patienten: Vorbehandlung: Steroide (100%), IS (96%), IFX (78%), ADA (50%) Nach 6 Wochen: Response 54%, Remission 40% Dritter anti-tnf-ak nach Versagen von 2 anderen: 67 Patienten mit CZP (n=40) oder ADA (n=27) als 3. anti-tnf AK Nach 6 Wochen: Response 61% Nach 20 Wochen: Response 51% Ende der Nachbeobachtung: Failure bei 54% (ca. 2/3 Versagen, 1/3 Unverträglichkeit)

24 Was tun nach Versagen eines anti-tnf-ak? Certolizumab Pegol (CZP) nach sekundärem Versagen von IFX (29): Nach 6 Wochen: Response 62%, Remission 39% Nach 26 Wochen: Response Fazit: 40%/37%, Remission 29%/30% (q 4/2 Wo) Certolizumab offen bei 50 Patienten (30): Vorbehandlung: Steroide (100%), IS (96%), IFX (78%), ADA (50%) Nach langfristig 6 Wochen: auf Response einen 54%, anderen Remission anti-tnf-ak 40% an. Nach Versagen eines anti-tnf-ak sprechen ca. 50% Dritter anti-tnf-ak nach Versagen von 2 anderen (31): 67 Patienten mit CZP (n=40) oder ADA (n=27) als 3. anti-tnf AK Nach 6 Wochen: Response 61% Nach 20 Wochen: Response Versagen. 51% Ende der Nachbeobachtung: Failure bei 54% (ca. 2/3 Versagen, 1/3 Unverträglichkeit) Wirksamkeit von ADA nach IFX-Versagen bekannt (GAIN), aber auch Berichte über Wirksamkeit von IFX nach ADA- Selbst nach Versagen von 2 anti-tnf-ak sprechen ca. 50% auf einen dritten anti-tnf-ak an.

25 Adalimumab nach Infliximab-Versagen bei Crohn-Fisteln Choice-Studie: Adalimumab (160/80 mg Wo 0/2, dann 40 mg jede 2. Woche; bei Nicht-Ansprechen nach Woche 8 jede Woche). 673 Patienten mit Infliximabversagen, davon 17%. primäre Non-Responder. 88 Patienten mit Fisteln. Komplette Fistelheilung bei 34/88 (39%). Lichtiger et al. APT 2010; 32:

26 Fibrinkleber zur Behandlung von Crohn-Fisteln Multizentrische offene randomisierte kontrollierte Studie mit 77 Patienten mit fistelndem perianalem Morbus Crohn: Beriplast/Trasylol vs Beobachtung nach initialer Behandlung, z.b. durch Fadendrainage. Medikamente außer anti-tnfs und Calcineurininhibitoren erlaubt. Applikation von Fibrinkleber über von außen in den Fisteltrakt vorgeschobenen Katheter. Applikation unter Sichtkontrolle von innen (Austreten von Fibrinkleber aus der inneren Fistelöffnung, dann Rückzug des Katheters unter kontinuierlicher Injektion). Fistelheilung (%) % Woche 4 einf. F. kompl. F. Woche 8 Beobachtung Fibrinkleber OR 3,2 (95% CI 1,1-9,8) p=0,04 Grimaud et al. Gastroenterology 2010; 138:

27 Kommt die anti-il12/23-therapie (Ustekinumab)? Multizentrische doppelblind randomisierte kontrollierte Studie; 132 Patienten mit Placebo, 131 mit 1 mg/kg AST, 132 mit 3 mg/kg UST, 131 mit 6 mg UST CDAI 220 bis 450 Vorheriges anti-tnf Therapieversagen Response: Δ CDAI 100 Sandborn et al. DDW 2011; A 592

28 Kommt die anti-il12/23-therapie (Ustekinumab)? Fazit: Nein!

29 Kommt die anti TNF Impfung? Die Behandlung mit anti-tnf AK wird durch allergische Reaktionen und neutralisierende Antikörper erschwert Eine aktive Immunisierung gegen TNF erzeugt eine polyklonale Immunantwort und vermeidet diese Probleme Die Auswirkungen einer aktiven Immunisierung gegen TNF mit einem TNFa-Kinoid wurde bei 21 Crohn Patienten (CDAI ) untersucht: TNF-K (60, 180 oder 360 mcg) wurde i.m. am Tag 0, 7 und 28 verabreicht. Ergebnisse: Keine schweren Nebenwirkungen, polyklonale AK traten bei 8 von 9 Patienten in den höheren Dosierungruppen auf % der Patienten hatten ein Therapieansprechen (Δ CDAI-70) zwischen Woche 4 und 12. Eine Remission wurde an den Wochen 4, 8 und 12 von 36%, 50% und 45% der Patienten erreicht.

30 Kommt die anti TNF Impfung? Fazit: Mal sehen!

32 Thiopurine zur postop. Remissionserhaltung Metaanalyse von 4 klinischen Studien mit Aza (n=4) oder 6MP (n=1) vs Placebo oder 5-ASA: Mittlere Differenz (95% CI) Klinisches Rezidiv nach 1 Jahr 8% (1-15%) 13 Klinisches Rezidiv nach 2 Jahren 13% (2-24%) 8 Stop wegen Nebenwirkungen 17,2% vs. 9,8% (p=0,021) 1 Jahr Aza (2-2,5 mg/kg) vs 5-ASA (4 g) (doppelblind, doppeldummy) zur postoperativen Rezidivprophylaxe: Aza 5-ASA Versagen 9/41 (22,0%) 4/37 (10,8%) Klinisches Rezidiv 0/41 4/37 Stop wegen Nebenwirkungen 9/41 0/37 NNT Peyrin-Biroulet et al. Am. J. Gastroenterol. 2009; 104: Reinisch et al. Gut 2010; 59:

33 Thiopurine zur postop. Remissionserhaltung Metaanalyse von 4 klinischen Studien mit Aza (n=4) oder 6MP (n=1) vs Placebo oder 5-ASA (37): Fazit: Azathioprin wirksam zur postop. Rezidivprophylaxe aber ca. 20% Therapieabbrüche wegen Nebenwirkungen NNT ziemlich hoch (ca. 10) Gibt es wirksamere Substanzen?

34 Anti-TNFs zur postop. Remissionserhaltung Prospektive randomisierte Studie mit Infliximab vs. Placebo: Ergebnis nach 1 Jahr Rezidivfrei IFX (n=15) Placebo (n=12) endoskopisch ca. 80% ca. 20% klinisch 86% 67% Pilotstudie mit 12 konsekutiven Patienten: Niedrige Infliximab-Dosis (3 mg/kg Körpergewicht/8 Wo) erhält endoskopische und klinische postoperative Remission. Yoshida et al. DDW 2010; Abstr. W1285 Sorrentino et al. Clin. Gastroenterol. Hepatol 2010; 59:

35 Anti-TNFs zur postop. Remissionserhaltung 26 Patienten mit endoskopischem Rezidiv im neoterminalen Ileum unter 3 g Mesalazin/Tag nach 6 Monaten. In den folgenden 6 Monaten: Mesalazin (3 g/tag) vs Azathioprin (50 mg/tag) vs Infliximab (5 mg/kg alle 8 Wochen für 6 Monate) (41) 5-ASA Aza IFX Besserung endoskop. Läsionen 0% 38% 75% Klinisches Rezidiv 70% 38% 0% Pilotstudie mit Adalimumab (160/80 mg Woche 0, 2, dann 40 mg jede 2. Woche) zur postoperativen Rezidivprophylaxe: Endoskopisches Rezidiv nach 1 Jahr: 2/20 klinisches Rezidiv nach 1 Jahr: 0/20 Yamamoto et al. IBD 2009; 15: Fernandez-Blanco et al. DDW 2010; Abstr. W1291

36 Anti-TNFs zur postop. Remissionserhaltung Fazit: Pilotstudien zeigen gute Wirksamkeit von anti-tnfs zur postoperativen Rezidivprophylaxe des Morbus Crohn aber große kontrollierte Studien fehlen, insbesondere zur Frage der optimalen Dosierung

39 6. ECCO-Meeting, Dublin 02/2011: CSA vs IFX bei schwerer i.v.-steroid-refraktärer CU (Laharie et al. best abstract 12) CSA 2 mg/kg/d* i.v. bis d 7, p.o. bis d 98 N=55 IFX 5 mg/kg* Wo 0,2,6 N=56 Failure 60% 54% (komplexer Endpunkt) Response Tag 7 85,4% 85,7% Kolektomie Tag 98 18% 21% SAEs (meist CU-bezogen) 15% 25% *ab Tag 8 plus Aza 2,5 mg/kg KG, Steroidreduktion

40 6. ECCO-Meeting, Dublin 02/2011: CSA vs IFX bei schwerer i.v.-steroid-refraktärer CU (Laharie et al. best abstract 12) Fazit: Der direkte Vergleich zeigt, dass Cyclosporin A und Infliximab bei der schweren steroidrefraktären Colitis ulcerosa kurzfristig gleichwertig sind.

41 6. ECCO-Meeting, Dublin 02/2011: IFX vs Aza vs IFX + Aza bei CU (UC-SUCCESS Studie) (Pnanaccione et al. best abstract 13) Mäßig/schwere steroidrefraktäre CU, keine Biologika, Aza-naiv oder Stop >3 Mo: IFX+Plac. (n=77), Aza+Plac.* (n=76), IFX+Aza (n=78) (*IFX bei Nonresponse in Wo 8) Steroidfreie Remission (%) * Response (%) * * IFX AZA IFX+AZA * sign. besser als Aza 0 IFX AZA IFX+AZA

42 6. ECCO-Meeting, Dublin 02/2011: IFX vs Aza vs IFX + Aza bei CU (UC-SUCCESS Studie) (Pnanaccione et al. best abstract 13) Fazit: Infliximab plus Azathioprin > Infliximab > Azathioprin.

43 MMX Budesonid bei Colitis

44 MMX Budesonid bei Colitis Fazit: MMX Budesonid könnte die systemische Steroidgabe bei Colitis ulcerosa ersetzen

45 Highlights 2011: Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Fazit: Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!!