Edoxaban Neue Therapieoption zur Antikoagulation

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1 Symposium im Rahmen der DGK-Herbsttagung 2015 Edoxaban Neue Therapieoption zur Antikoagulation Berlin (27. Oktober 2015) Eine neue Therapieoption zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen embolischen Ereignissen (SEE) bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern (nvvhf) ist der Faktor-Xa-Inhibitor LIXIANA (Edoxaban) aus der Substanzklasse der Nicht-VKA oralen Antikoagulanzien (NOAK).1 Im Rahmen des wissenschaftlichen Symposiums NOAK 4.0 Neue Therapieoptionen auf der Herbsttagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) wurden unter dem Vorsitz von Prof. Dr. Christoph Bode, Freiburg, und Prof. Dr. Rupert Bauersachs, Darmstadt, die Erkenntnisse zu Edoxaban aus der Zulassungsstudie ENGAGE AF-TIMI 48 in das Umfeld bestehender Therapieoptionen und aktueller Leitlinienempfehlungen eingeordnet. Um Schlaganfällen bei Patienten mit nvvhf vorzubeugen, sollte gemäß der aktuellen Leitlinie der European Society of Cardiology (ESC) eine Antikoagulation bei einem CHA2DS2-VASc-Score von eins erwogen werden ab einem Wert von zwei ist sie zwingend erforderlich.2 Prof. Dr. Stephan Willems, Hamburg, veranschaulichte die Bedeutung des Risiko-Scores: Pro CHA2DS2-VASc-Punkt erhöhe sich das Schlaganfallrisiko um etwa 2 %. Möglich ist eine Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) oder einem der Nicht-VKA oralen Antikoagulanzien (NOAKs), wie dem im Juni 2015 zugelassenen Faktor-Xa-Inhibitor Edoxaban. Für den Großteil der Patienten präferiert 1 / 11

2 die ESC-Leitlinie die orale Antikoagulation mit einem NOAK, erklärte Willems. In den relevanten Zulassungsstudien haben alle NOAKs den primären Wirksamkeitsendpunkt die Nicht-Unterlegenheit hinsichtlich der Prävention von Schlaganfällen/SEE gegenüber Warfarin erreicht.3,4,5,6 Zudem bieten NOAKs im Vergleich zu VKA ein höheres Maß an Sicherheit, insbesondere bezogen auf intrakranielle Blutungen. Ein weiterer wichtiger Aspekt ist die vereinfachte Anwendung. Willems erinnerte in diesem Zusammenhang daran, dass die INR-Einstellung während der Therapie mit einem VKA bei einem Großteil der Patienten nicht adäquat ist. Hingegen sei bei NOAKs keine routinemäßige Gerinnungskontrolle erforderlich. Studie ENGAGE AF-TIMI 48 belegt Wirksamkeit von Edoxaban... 2 / 11

3 Die Phase-III-Studie ENGAGE AF-TIMI 48 ist mit Patienten die bislang größte Zulassungs-studie zur Schlaganfallprophylaxe bei Patienten mit nvvhf. In dieser Studie wurde die Nicht-Unterlegenheit von Edoxaban gegenüber Warfarin belegt: Die jährliche Inzidenz für Schlaganfälle und SEE lag unter Therapie mit einmal täglich 60 mg Edoxaban bei 1,18 % im Vergleich zu 1,50 % unter Warfarin (Hazard Ratio [HR] = 0,79; 97,5 %-Konfidenzinterval [KI] = 0,63-0,99; p < 0,001).3 Gleichzeitig erwies sich Edoxaban im Vergleich zu Warfarin als sicherer: Die Rate schwerer Blutungen, als primärer Sicherheitsendpunkt definiert, war um 20 % reduziert (2,75 % vs. 3,43 % pro Jahr; HR = 0,80; 95 %-KI = 0,71-0,91; p < 0,001). Die in die Studie eingeschlossenen Patienten waren auf drei Behandlungsarme randomisiert und erhielten entweder einmal täglich 60 mg Edoxaban, einmal täglich 30 mg Edoxaban oder Warfarin (Ziel-INR: 2,0-3,0). Die Edoxaban-Dosis wurde in beiden experimentellen Gruppen halbiert, wenn die Kreatinin-Clearance (CrCl) bei ml/min lag, das Körpergewicht 60 kg betrug oder eine Komedikation mit einem starken P-Glykoprotein-Inhibitor erfolgte.3... auch bei Patienten unter Dosisreduktion... 3 / 11

4 Patienten, bei denen aufgrund bestimmter klinischer Faktoren eine reduzierte Edoxaban-Dosis angezeigt war, hatten wegen dieser Faktoren generell ein höheres Risiko für Schlaganfälle und auch für Blutungsereignisse, erklärte Prof. Dr. Joachim Ehrlich, Wiesbaden. Im Vergleich zum entsprechenden Patientenkollektiv der Warfarin-Gruppe waren dosisreduzierte Patienten, die Edoxaban 30 mg einmal täglich erhielten, in einem vergleichbaren Ausmaß vor Schlaganfällen geschützt wie Patienten ohne Dosisreduktion. Die relative Reduktion des Risikos für schwere Blutungen war in dieser Patientengruppe sogar größer (Edoxaban 60 mg vs. Warfarin: HR = 0,88; Edoxaban 30 mg vs. Warfarin: HR = 0,63; P-Interaktion für Edoxaban = 0,02).7... und bei älteren Patienten Etwa 40 % der Patienten in der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 waren 75 Jahre alt oder älter. Der Balanceakt zwischen der Vermeidung eines akuten ischämischen Ereignisses durch Gabe von Antikoagulanzien und dem dadurch ebenfalls erhöhten Blutungsrisiko gestaltet sich nach den Worten von Ehrlich, bei älteren Patienten besonders schwierig. Bei 4 / 11

5 ihnen ist sowohl das Risiko für ein ischämisches Ereignis als auch das Risiko für eine Blutungskomplikation deutlich höher. Zu berücksichtigen sei dabei, dass die Nierenfunktion im Alter abnehme und häufig Begleitmedikationen notwendig würden. Daher lagen in der Studie bei älteren Patienten häufiger Kriterien für eine Reduktion der Edoxaban-Dosis vor: Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielt etwa ein Viertel der Patienten eine reduzierte Edoxaban-Dosis in der Gruppe der älteren Patienten ( 75 Jahre) lag der Anteil bei 41 %. In einer Subgruppenanalyse von ENGAGE AF-TIMI 48 bestätigte sich die Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban 60 mg auch für die Gruppe der älteren Patienten. Das absolute Risiko für schwere Blutungen war bei Patienten, die mit Edoxaban behandelt wurden, im Vergleich zu Warfarin reduziert, was sich in einem höheren klinischen Nettonutzen (Kombination aus Schlaganfall/SEE, schwere Blutungen oder Tod jeglicher Ursache) für ältere Patienten widerspiegelte.8 Je älter die Patienten waren, desto mehr haben Sie von Edoxaban profitiert, so das Fazit von Ehrlich. Therapieoptionen jenseits der Antikoagulation 5 / 11

6 Als alternative Therapie zu einer Antikoagulation stellte Prof. Dr. Wilhelm Haverkamp, Berlin, den Verschluss des linken Vorhofohrs sowie die Kontrolle des Sinus-Rhythmus durch Katheterablation oder Antiarrhythmika vor. Der Vorhofohr-Verschluss komme dann in Frage, wenn Kontraindikationen für eine orale Antikoagulation bestünden. Zu berücksichtigen sei, dass in der Anfangsphase nicht gänzlich auf eine Antikoagulation verzichtet werden könne, da bis zum Abschluss der Endothelialisierung aufgrund der thrombogenen Oberfläche des eingesetzten Verschluss-Device ein höheres Thromboserisiko bestehe. Eine Katheterablation wird im klinischen Alltag meist bei denjenigen Patienten durchgeführt, die einen niedrigen CHA2DS2-VASc-Score haben. Unabhängig vom Erfolg der Ablation besteht auch hier weiterhin Bedarf an einer oralen Antikoagulation. Dieser basiert auf dem individuellen Thromboembolie- und Blutungsrisiko nach den entsprechenden Risiko-Scores, so Haverkamp. Über LIXIANA (Edoxaban) 6 / 11

7 LIXIANA (Edoxaban) ist in der Europäischen Union seit Juni 2015 für die Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen embolischen Ereignissen (SEE) bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (nvvhf) und mindestens einem Risikofaktor zugelassen. Zu den Risikofaktoren zählen kongestive Herzinsuffizienz, Hypertonie, fortgeschrittenes Alter von 75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) in der Vorgeschichte. Darüber hinaus ist Edoxaban für die Behandlung venöser Thromboembolien (VTE; tiefe Venenthrombosen [TVT] und Lungenembolien [LE]) sowie zur Prophylaxe rezidivierender VTE bei erwachsenen Patienten indiziert.1 Die Standarddosierung von Edoxaban beträgt einmal täglich 60 mg für alle zugelassenen Indikationen (bei VTE nach initialer Anwendung eines parenteralen Antikoagulanz über min. fünf Tage). Patienten, die gleichzeitig mit den P-Glykoprotein-Inhibitoren Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin oder Ketoconazol behandelt werden, sowie Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ml/min) oder einem Körpergewicht 60 kg erhalten eine reduzierte Edoxaban-Dosis von 30 mg einmal täglich.1 7 / 11

8 Über die Studie ENGAGE AF-TIMI 48 ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective anticoagulation with Factor XA Next GEneration in Atrial Fibrillation) war eine weltweite, randomisierte, doppelblinde und Double-Dummy-Studie der Phase 3 mit drei Behandlungsarmen. Die Studie verglich bei insgesamt Patienten mit nicht-valvulär bedingtem Vorhofflimmern (nvvhf) und mittlerem bis hohem Risiko für thromboembolische Ereignisse die einmal tägliche Gabe von Edoxaban mit Warfarin. Sie wurde in Studienzentren in 46 Ländern durchgeführt. In der Studie wurden ein Hochdosis-Regime (60 mg Edoxaban mit Dosisreduktion auf 30 mg) und ein Niedrigdosis-Regime (30 mg Edoxaban mit Dosisreduktion auf 15 mg) mit Warfarin verglichen. Die mediane Beobachtungszeit betrug 2,8 Jahre. Eine reduzierte Dosis er-hielten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) von 30 bis 50 ml/min, einem Körpergewicht 60 kg oder einer Komedikation mit starken P-Glykoprotein-Inhibitoren. ENGAGE AF-TIMI 48 ist die bislang größte und längste Studie zu einem Nicht-VKA oralen Antikoagulanz bei nvvhf-patienten.3 Die Ergebnisse wurden im Rahmen der wissenschaftlichen Jahrestagung 2013 der American Heart Association (AHA) in Dallas präsentiert und im New England Journal of Medicine veröffentlicht. 8 / 11

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10 Referenzen 1. Fachinformation LIXIANA, Stand Juni Camm AJ et al focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2012; 33: Giugliano R et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369(22): Connolly SJ et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: Patel MR et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: Ruff CT et al. Relationship between Edoxaban Dose, Anti-Factor Xa Activity, and Outcomes in the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial. Lancet 2015; 385: Kato ET et al. Efficacy and Safety of Edoxaban for the Management of Elderly Patients With Atrial Fibrillation: Engage AF-TIMI 48. Circulation. 2014; 130: Abstract / 11

11 Quelle: Daiichi Sankyo, (tb). 11 / 11