Vorhofflimmern: update 2012 Prof. Dr. Martin W. Bergmann ASKLEPIOS Klinik St. Georg Hamburg/Germany

Transkript

1 Vorhofflimmern: update 2012 Prof. Dr. Martin W. Bergmann ASKLEPIOS Klinik St. Georg Hamburg/Germany 1

2 Überblick Definition Vorhofflimmern Indikation Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern Überblick der Möglichkeiten Dabigatran:RE-LY, Rivaroxaban:ROCKET-AF, Apixaban:ARISTOTLE Daten zum Vorhofohr-verschluß (PROTECT-AF) aktuelle Indikations-stellung AK St. Georg, Kardiologie 2

3 Vorhofflimmern: Definition 3

4 Die VHF-Prävalenz nimmt mit dem Alter zu 9 8 VHF- Prävalenz (%) Allgemeinbevölkerung > 60 Jahre > 80 Jahre Alter Go AS et al. JAMA 2001; 285:

5 Natürlicher Verlauf des Vorhofflimmerns 5

6 6

7 Pathophysiologie des VHF Theorie der Trigger LPVs * LAA RPVs MA * Schmidt B et al. (J Card Electrophys 2006; 11: 334-9) Haissaguerre M et al (N Eng J Med 1998; 339: ) 7

8 Interventionelle Therapieoption Pulmonalvenenisolation 8

9 Empfehlungen DGK und AKS Indikationen zur Katheterablation Patienten mit Herzinsuffizienz und VHF Neu aufgetretenes VHF Symptomverschlechterung Mangelhafter Frequenzkontrolle Lange persistierendes VHF + neue CHF anderer Ursache Oligosymptomatik Gute Frequenzkontrolle persistierendes VHF + neue CHF?? Heart Rhythm Jun;4(6):

10 Vorhofflimmern: Rolle der Ablation 10

12 VHF ist ein unabhängiger Risikofaktor für Schlaganfall Patienten mit VHF haben ein fast 5-fach erhöhtes Schlaganfallrisiko 1 1 von 6 Patienten mit Schlaganfall leidet an VHF 2 Der mit VHF assoziierte ischämische Schlaganfall ist typischerweise schwerwiegender als ein Schlaganfall anderer Ätiologie 3 Das Schlaganfallrisiko persistiert auch bei Patienten mit asymptomatischem VHF 4 1. Wolf PA et al. Stroke 1991;22: Fuster V et al. Circulation 2006;114: Dulli DA et al. Neuroepidemiology 2003;22: Page RL et al. Circulation 2003;107:

13 CHA2DS2-VASc Risikoabschätzung 13

14 Schlaganfall-häufigkeit weiblich & >75 Jahre & art. Hypertonie 14

15 Risikoadaptierte Thromboembolieprophylaxe CHA2DS2-Vasc Score 0 1 Therapie Keine Therapie ASS 300mg/d oder INR 2-3* 2 INR 2-3 ACC/AHA/ESC Guidelines (EHJ 2006;27: ) 15

16 Enger therapeutischer Bereich von VKAs Ziel-INR (2,0-3,0) Die gerinnungshemmende Wirkung von VKAs ist optimal, wenn die therapeutische Dosierung innerhalb eines sehr engen Bereichs gehalten wird Ischämischer Schlaganfall Intrakranielle Blutung mod. nach Fuster V et al. Eur Heart J Med 2006; 27: INR = International Normalised Ratio 16

17 HAS-BLED Blutungsscore 17 Score 3: Hochrisiko-patient

18 Euro Heart Survey 1-Jahres Follow-up: Patienten mit VHF Antithrombotische Therapie 100 Patienten (%) Therapie nach 1 Jahr keine antithrombotische Medikation TAH OAK + TAH OAK OAK (n=2200) OAK + TAH (n=291) TAH (n=854) keine antithromb. Medikation (n=255) Baselinemedikation OAK = orale Antikoagulation; TAH = Thrombozytenaggregationshemmer; VHF = Vorhofflimmern Nieuwlaat R et al. EHJ 2008; 29:

19 Medikation vor 1. ischämischem Schlaganfall bei VHF Register des Canadian Stroke Network: 597 Patienten mit erstem akutem ischämischem Schlaganfall bei bekannntem VHF Antithrombotische Medikation bei Krankenhausaufnahme keine Antithrombotika Warfarin INR Therapie mit 2 TAH Warfarin INR <2.0 VHF = Vorhofflimmern TIA = transitorisch-ischämische Attacke TAH = Thrombozytenaggregationshemmer Therapie mit 1 TAH Stroke 2009; 40:

21 Ansatzpunkte neue Antikoagulatien Gerinnungskaskade Faktor X extrinsische Aktivierung Rivaroxaban Faktor Xa intrinsische Aktivierung Rivaroxaban, Apixaban hemmt den freien Faktor Xa den Faktor Xa im Prothrombinasekomplex die Faktor-Xa-Aktivität im Thrombus Faktor II (Prothrombin) Faktor IIa (Thrombin) Dabigatran hemmt Thrombin Fibrinogen 21 Fibrin 21

22 Studiendesign Vorhofflimmern mit 1 Risikofaktor Keine Kontraindikationen Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag n=6000 R Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag n=6000 Warfarin 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2,0-3,0) n=6000 Primäres Ziel: Nachweis einer Nichtunterlegenheit von Dabigatranetexilat gegenüber Warfarin (INR 2,0-3,0) Behandlungsdauer: mindestens 12 Monate Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen 22

23 Baseline-Daten Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag Warfarin Randomisiert Durchschnittsalter (Jahre) 71,4 71,5 71,6 Männer (%) 64,3 63,2 63,3 CHADS 2 -Score (im Mittel) 0-1 (%) 2 (%) 3-6 (%) 2,1 32,6 34,7 32,7 2,2 32,2 35,2 32,6 2,1 30,9 37,0 32,1 Früherer Schlaganfall/TIA (%) 19,9 20,3 19,8 Früherer Myokardinfarkt (%) 16,8 16,9 16,1 Art. Hypertonie (%) 78,8 78,9 78,9 Diabetes mellitus (%) 23,4 23,1 23,4 Herzinsuffizienz (%) 32,2 31,8 31,9 ASS bei Studienbeginn (%) 40,0 38,7 40,6 Warfarin-naiv (%) 50,1 50,2 48,6 Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen 23

24 Ergebnisse: Primärer Endpunkt [Schlaganfall oder systemische Embolie] Test auf Nichtunterlegenheit Überlegenheit Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag vs. Warfarin Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag vs. Warfarin p-wert <0,001 <0,001 p-wert 0,30 <0,001 Nichtunterlegenheits- Grenze = 1,46 Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: Connolly SJ et al. N Eng J Med 2010; 363: ,50 0,75 1,00 1,25 1,50 HR (95 % CI) Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen 24

25 Ergebnisse: Primärer Endpunkt [Schlaganfall oder systemische Embolie] * = Nicht-Unterlegenheit ** = Überlegenheit 1,8 RR 0,90 (95 % KI: 0,74 1,10) p<0,001* RR 0,65 (95 % KI: 0,52 0,81) p<0,001** % pro Jahr 1,5 1,2 0,9 0,6 1,54 1,11-35 % 1,71 0,3 0 D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin n = 183 / 6015 n = 134 / 6076 n = 202 / 6022 Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: Connolly SJ et al. N Eng J Med 2010; 363: Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen 25

26 Primärer Endpunkt: Kaplan-Meier-Darstellung 0,05 Kumulative Hazardrate 0,04 0,03 0,02 0,01 Warfarin Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag 0,0 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Jahre Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen 26

27 Weiterer Wirksamkeitsendpunkt: Gesamtmortalität RR 0,91 (95 % CI: 0,80 1,03) p=0,13 RR 0,88 (95 % CI: 0,77 1,00) p=0,051 % pro Jahr ,75 3,64 4, D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin n = 446 / 6015 n = 438 / 6076 n = 487 / 6022 Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: Connolly SJ et al. N Eng J Med 2010; 363: Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen 27

28 Wichtigster Sicherheitsendpunkt: Schwere Blutungen % pro Jahr 3,5 3 2,5 2 1,5 RR 0,80 (95 % CI: 0,70 0,93) p=0, % 2,87 RR 0,93 (95 % CI: 0,81 1,07) p=0,32 3,57 3,32 1 0,5 0 D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin n = 342 / 6015 n = 399 / 6076 n = 421 / 6022 Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: Connolly SJ et al. N Eng J Med 2010; 363: Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen 28

29 Weiterer Sicherheitsendpunkt: Intrakranielle Blutungen 90 RR 0,30 (95 % CI: 0,19 0,45) p<0,001 RR 0,41 (95 % CI: 0,28 0,60) p<0,001 Anzahl der Ereignisse [0,23 %/J] - 70 % 38 [0,32 %/J] - 59 % 90 [0,76 %/J] 0 D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: Connolly SJ et al. N Eng J Med 2010; 363: Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen 29

30 Schlussfolgerung Dabigatranetexilat zeigte eine Überlegenheit gegenüber Warfarin in der Verhinderung von Schlaganfällen (150 mg 2x/Tag) und Blutungen (110 mg 2x/Tag): 150 mg 2x/Tag signifikant bessere Wirksamkeit bei vergleichbarer Rate schwerer Blutungen 110 mg 2x/Tag vergleichbare Wirksamkeit bei signifikanter Reduktion schwerer Blutungen Dabigatranetexilat (150 mg 2x/Tag) führte zu einer signifikanten Reduktion der vaskulären Mortalität Die antikoagulativen Wirkungen von Dabigatranetexilat gingen mit einer Warfarin vergleichbaren Leberverträglichkeit einher Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen 30

31 Hintergrund Rivaroxaban TF/VIIa Direct, specific, competitive factor Xa inhibitor X IX Half-life 5-13 hours Clearance : 1/3 direct renal excretion 2/3 metabolism via CYP 450 enzymes VIIIa Va Xa IXa Rivaroxaban Oral, once daily dosing without need for coagulation monitoring II Studied in >25,000 patients in post-op, DVT, PE and ACS patients Fibrinogen IIa Fibrin Adapted from Weitz et al, 2005;

32 Studiendesign: Rocket AF Atrial Fibrillation Risk Factors CHF Hypertension At least 2 or 3 Age 75 required* Diabetes OR Stroke, TIA or Systemic embolus Rivaroxaban 20 mg daily 15 mg for Cr Cl ml/min Randomize Double Blind / Double Dummy (n ~ 14,000) Warfarin INR target ( inclusive) Monthly Monitoring Adherence to standard of care guidelines Primary Endpoint: Stroke or non-cns Systemic Embolism * Enrollment of patients without prior Stroke, TIA or systemic embolism and only 2 factors capped at 10% 32

33 Patienten-daten Rivaroxaban (N=7081) Warfarin (N=7090) CHADS 2 Score (mean) 2 (%) 3 (%) 4 (%) 5 (%) 6 (%) Prior VKA Use (%) Congestive Heart Failure (%) Hypertension (%) Diabetes Mellitus (%) Prior Stroke/TIA/Embolism (%) Prior Myocardial Infarction (%) Based on Intention-to-Treat Population 33

34 primärer Endpunkt: Effektivität Stroke and non-cns Embolism Event Rate Rivaroxaban Warfarin Warfarin Cumulative event rate (%) Rivaroxaban HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-value Non-Inferiority: <0.001 Days from Randomization No. at risk: Rivaroxaban Warfarin Event Rates are per 100 patient-years Based on Protocol Compliant on Treatment Population 34

35 Schlaganfall & periphere Embolien On Treatment N= 14,143 ITT N= 14,171 Rivaroxaban Event Rate Warfarin Event Rate HR (95% CI) 0.79 (0.65,0.95) 0.88 (0.74,1.03) P-value Rivaroxaban better Warfarin better Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment or Intention-to-Treat thru Site Notification populations 35

36 ARISTOTLE Apixaban for Reduction In Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation Randomisiert, doppelblind, double dummy (n= ) Apixaban 5 mg oral, 2x täglich (2,5 mg BID bei definierten Patienten*) Warfarin (Zielwert INR 2-3) Warfarin/Warfarin Placebo angepasst mittels INR/fingierten INR mittels eines kodierten point-of-care Tests Primärer Endpunkt: Schlaganfall oder arterielle Embolie Hierarchische Testung: Non-inferiority für den primären Endpunkt, Superiority für den Primären Endpunkt, Schwere Blutungen, Tod * Patienten, die mind. 2 folgender Kriterien erfüllten: Alter > 79, Gewicht < 60 kg, Serumkreatinin > 1,5 mg/dl 27 Modifiziert nach Granger C.B. et al. NEJM

37 ARISTOTLE Primärer Endpunkt Schlaganfall (ischämisch oder hämorrhagisch) oder Thrombembolie Warfarin Apixaban 21% RRR 1 HR 0,79 (95% CI, 0,66-0,95); P (non-inferiority)<0, Anzahl Patienten Monate Apixaban Warfarin Modifiziert nach Granger C.B. et al. NEJM

38 ARISTOTLE Schwere Blutungen (ISTH Definition) Warfarin Apixaban 31% RRR 1 Anzahl Patienten 0 HR 0,69 (95% CI, 0,60-0,80); P<0, Monate Apixaban Warfarin Modifiziert nach Granger C.B. et al. NEJM

40 linkes Vorhofohr als Thrombus-quelle bei VHFli Mitralklappe Thrombus Vorhof-ohr (LAA) 40

41 Darstellung des linken Vorhofohres Kardio-CT Röntgen-darstellung 41

42 Watchman device PET fabric Barbs 42

43 Darstellung des linken Vorhofohres Broccoli-type LAA nach Watchman 43

44 PROTECT-AF: CAP Ergebnisse 4-Jahres Ergebnisse: Ereignis-freies Überleben device control Cohort 1 Year Event Rate (95% CI) 2 Year Event Rate (95% CI) 3 Year Event Rate (95% CI) 4 Year Event Rate (95% CI) WATCHMAN 3.7 (1.9, 5.4) 6.1 (3.7, 8.6) 6.6 (4.0, 9.2) 8.4 (4.1, 12.6) Control 4.3 (1.7, 6.9) 8.1 (4.4, 11.9) 13.5 (6.4, 20.6) 13.5 (6.4, 20.6) March,

45 Zusammenfassung PROTECT-AF Verschluß des Vorhofohres mittels Watchman-device ist non-inferior zur oralen Antikoagulation bei VHFli nach 4 Jahren Ereignisrate (Schlaganfall, Tod) 2,9 vs. 4,2 zugunsten der Device-Therapie Schlaganfall-rate 2,1 vs. 2,7 zugunsten Device-therapie 45

46 Überblick Definition Vorhofflimmern Indikation Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern Überblick der Möglichkeiten Dabigatran (RE-LY) Rivaroxaban (ROCKET-AF) Daten zum Vorhofohr-verschluß (PROTECT-AF) aktuelle Indikations-stellung AK St. Georg, Kardiologie 46

47 Vorhofflimmern CHA 2 DS 2 -VASc Score 2 symptomatisch asymptomatisch medikamentöse Rhytmuskontrolle & Antikoagulation (Marcumar), Dabigatran, Rivaroxaban Frequenzkontrolle & Antikoagulation (Marcumar), Dabigatran, Rivaroxaban Rezidiv Ablation & Antikoagulation (Marcumar), Dabigatran, Rivaroxaban Blutung, INR Entgleisung Kontraindikation orale AK, Compliance? Vorhofohrverschluß Watchman, Amplatzer 47

48 ACS & VHFli: Triple-therapie? 3-4 fach erhöhtes Blutungsrisiko Guidelines 2010: zurückhaltender Einsatz von DES! AFib Leitlinien 2010: Triple Therapie für 1 (3) -12 Monate (DES, ACS?), dann OAC + Clopidogrel Alternative: Dabigatran 2 x 110mg oder LAA Occluder + DPI/ Clopidogrel 48

49 Zusammenfassung Schlaganfall-prophylaxe entscheidende Komponente bei Mortalität und Morbidität im Zusammenhang mit VHFli ASS & Clopidogrel nicht ausreichend wirksam Therapieoptionen 2011: Marcumar, Dabigatran (US Guidelines update Februar 2011) wenn Antikoagulation nicht möglich oder nicht erwünscht: -Vorhofohr-verschluß 49