Moderne antithrombotische Therapie. DOAKs oder Altbewährtes?

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Lena Bretz
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1 Moderne antithrombotische Therapie DOAKs oder Altbewährtes? M. Seidl,

2 Wirkprinzipien DOAKs Cumarine Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban Dabigatran

3 DOAKs: Pharmakokinetik Dabigatran Rivaroxaban Apixaban (Pradaxa ) (Xarelto ) (Eliquis ) Angriffspunkt Faktor IIa Faktor Xa Faktor Xa Bioverfügbarkeit 6,5% % 50% Halbwertszeit (h) Max. Wirkung (h) 0, Renale Elimination 85% 36/66% 27% (36% unverändert, 30% inaktive Metaboliten)

4 DOAKs: Zulassungsstatus Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Schlaganfallprophylaxe bei VHF Therapie&Rezidivprophylaxe TVT/PE Thromboseprophylaxe -) nach Hüft- o. Kniegelenksersatz ) bei kritisch kranken Patienten Z.n. mechanischem Klappenersatz KI KI KI Kardioversion + + (+)

5 Antikoagulation bei VHF ESC-Guidelines 2012 Antikoagulation bei VHF

6 Antikoagulation bei VHF ESC-Guidelines 2012 Antikoagulation bei VHF

7 DOAKs bei VHF Dabigatran Rivaroxaban Apixaban (Pradaxa ) (Xarelto ) (Eliquis ) Dosierung 150mg bid 20mg qd 5mg bid 110mg bid 15mg qd 2,5mg bid Dosisreduktion >80a (75a?) GFR Krea >1,5 + GFR Verapamil-Med. >80a ODER <60kg Blutungsrisiko Phase-III-Studie RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE AVERROES

8 DOAKs bei TVT/PE Derzeit Rivaroxaban und Dabigatran zugelassen (EINSTEIN- bzw. RECOVER-Studie) Keine Daten für Jugendliche <18a Zulassung für Apixaban bevorstehend (AMPLIFY-Studie) Noch keine Erstattung für Dabigatran (wird für 01/2015 erwartet)

9 DOAKs bei TVT/PE 2014 ESC Guidelines PE

10 DOAKs bei TVT/PE Dosierungsschema Rivaroxaban: Tag 1-21 (akute Phase): ab Tag 22 der Therapie: 15mg 2xtgl. 20mg 1xtgl. Dosierungsschema Dabigatran: mindestens 5 Tage Vorbehandlung mit NMWH in therapeutischer Dosis danach Dabigatran 150mg 2xtgl. Dosierungsschema Apixaban: Tag 1-7 (akute Phase): ab Tag 8 der Therapie: 10mg 2xtgl. 5mg 2xtgl.

11 DOAKs: Interaktionen ALLE - P-Glykoprotein-Induktoren (z.b. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin) - P-Glykoprotein-Hemmer (STARK z.b. Konazole, Tacrolimus, Dronedaron, HIV-Proteasehemmer) (CAVE auch bei Amiodaron, Clarithromycin, Verapamil) - CAVE Triple-Therapie - Kombination mit neuen Thrombozytenaggregationshemmern nicht zugelassen

12 DOAKs: Interaktionen Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Atorvastatin P-gp/ CYP3A4 +18% no data yet no effect no effect Digoxin P-gp no effect no data yet no effect no effect Verapamil P-gp/ wk CYP3A % no data yet + 53% (slow release) minor effect Diltiazem P-gp/ wk CYP3A4 no effect +40% No data minor effect Quinidine P-gp +50% no data yet +80% +50% Amiodarone P-gp % no data yet no effect minor effect Dronedarone P-gp/CYP3A % no data yet +85% no data yet Ketoconazole; itraconazole; voriconazole; posaconazole; P-gp and BCRP/ CYP3A % +100% no data yet up to +160% Rot = kontraindiziert; Orange = Dosisreduktion notwendig; Gelb = evtl. Dosisreduktion bei mehreren gelben Interaktionen Heinbuchel et al., Eur Heart J 2013

13 DOAKs: Interaktionen Interaction Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Fluconazole CYP3A4 no data no data no data +42% Cyclosporin; tacrolimus Clarithromycin; erythromycin HIV protease inhibitors P-gp no data no data no data +50% P-gp/ CYP3A % no data no data % P-gp and BCRP/ CYP3A4 no data strong increase no data up to +153% Rifampicin; St John s wort; carbamezepine; phenytoin; phenobarbital P-gp and BCRP/ CYP3A4/CYP2J2-66% -54% -35% up to -50% Antacids GI absorption % no data no effect no effect Rot = kontraindiziert; Orange = Dosisreduktion notwendig; Gelb = evtl. Dosisreduktion bei mehreren gelben Interaktionen Heinbuchel et al., Eur Heart J 2013

14 DOAKs in der Kombinationstherapie ESC Positionspapier 2014

15 DOAKs in der Kombinationstherapie KEY MESSAGES - DOAKs und Vit.K-Antagonisten werden auch in der Kombinationstherapie als gleichwertig eingestuft - in JEDER Kombinationstherapie wird empfohlen, die niedrigere Dosis des DOAK zu geben - in der chronisch stabilen Phase werden die DOAKs auch bei KHK- Pat. als suffiziente Monotherapie gewertet - diese Empfehlungen sind allerdings streng eminence based

16 DOAKs: Labordiagnostik Nagler & Wuillemin. Ther Umsch 2012

17 DOAKs: Labordiagnostik alle DOAKs können die Routine-Gerinnungsparameter verändern, auch sehr deutlich keine Rückschlüsse auf Plasmakonzentration, Aktivitätslevel oder Blutungsrisiko möglich die Veränderungen sind ausserdem stark von der Substanz, aber auch vom verwendeten Testverfahren abhängig

18 DOAKs: Labordiagnostik AUSNAHMEN: DABIGATRAN - eine normale Thrombinzeit schließt eine relevante Dabigatran-Wirkung aus - TZ >80sec à erhöhtes Blutungsrisiko (?) RIVAROXABAN / APIXABAN - eine normale Anti-Xa-Aktivität schließt eine relevante Rivaroxaban- bzw. Apixaban-Wirkung aus

19 DOAKs: Labordiagnostik Spezifische Tests - DABIGATRAN: - Hemoclot (ng/ml) bzw. - Ecarin clotting time (sec) jeweils auf Dabigatran geeicht ABER: - Korrelation zum klinischen Outcome noch unklar - keine validierten Grenzen bzgl. hohes/niedriges Blutungsrisiko Fachinf.: Hemoclot >200ng/ml oder Ecarinzeit 3-4x verlängert à erhöhtes Blutungsrisiko

20 DOAKs: Labordiagnostik Spezifische Tests RIVAROXABAN / APIXABAN: - Anti-Xa-Essays, für die jeweilige Substanz geeicht - Normwerte für die versch. Dosierungen zumindest für Rivaroxaban etabliert ABER: - Korrelation zum klinischen Outcome noch unklar - keine validierten Grenzen bzgl. hohes/niedriges Blutungsrisiko

21 DOAKs: Labordiagnostik Maximalspiegel Talspiegel Das Wissen um den Abnahmezeitpunkt ist für die Interpretation des Ergebnisses entscheidend

22 DOAKs: Blutungsmanagement Antidot Zeit Management of Dabigatran-induced bleeding, Wiener klinische Wochenschrift 2013

23 DOAKs: Blutungsmanagement Lebens- oder organbedrohende Blutungen à spezifische Gegentherapie - Prothrombinkomplexkonzentrat z.b. Beriplex 25-50E / kg KG - rekomb. Faktor VIIa z.b. NovoSeven mind. 50mcg / kg KG - FEIBA

24 DOAKs: Blutungsmanagement Dickneite & Hoffmann. Thromb Haemost 2014

25 DOAKs: Blutungsmanagement Dickneite & Hoffmann. Thromb Haemost 2014

DOAKs: Blutungsmanagement Lebens- oder organbedrohende Blutungen Weiters: - Tranexamsäure (Cyclokapron ) rein pathophysiologisch zwar nicht

26 DOAKs: Blutungsmanagement Lebens- oder organbedrohende Blutungen Weiters: - Tranexamsäure (Cyclokapron ) rein pathophysiologisch zwar nicht sinnvoll, man wird es aber wohl trotzdem geben - bei Dabigatran evtl. Hämodialyse - bei rezenter Einnahme Aktivkohle - FFP nur ggf. als Plasmaexpander

27 DOAKs: Blutungsmanagement Antidotforschung: ein Ausblick Rivaroxaban/Apixaban: Andexanet alfa Rekombinanter Faktor X ohne Eigenaktivität Dabigatran: Idarucizumab Monoklonaler Maus-AK gegen Dabigatran Universal-Antidot : PER977 (Aripazine)

28 DOAKs: Perioperatives Management ECKPFEILER - der Zeitpunkt des Absetzens hängt von Nierenfunktion und Blutungsrisiko des Eingriffs ab - der Zeitpunkt des Wiederbeginns hängt vom Blutungsrisiko des Eingriffs sowie vom individuellen Thrombembolierisiko ab BRIDGING - keine allgemeine Empfehlung, kontrovers diskutiert - erwägenswert bei hohem CHA 2 DS 2 -VASc-Score (>4) und notwendiger Pause von mind. 5 Tagen

29 DOAKs: Perioperatives Management Letzte Einnahme vor geplanter OP Dabigatran Apixaban Edoxaban * Rivaroxaban No important bleeding risk and/or local haemostasis possible: perform at trough level (i.e. 12h or 24h after last intake) Low risk High risk Low risk High risk Low risk High risk Low risk High risk CrCl 80 ml/min 24h 48h 24h 48h CrCl ml/min 36h 72h 24h 48h no data yet no data yet no data yet 24h 48h no data yet 24h 48h CrCl ml/min 48h 96h 24h 48h no data yet no data yet 24h 48h CrCl ml/min not indicated not indicated 36h 48h no data yet no data yet 36h 48h CrCl <15 ml/min no official indication for use Heinbuchel et al., Eur Heart J 2013

30 DOAKs: Pro Keine regelm. Laborkontrollen notwendig Perioperatives Management (von elektiven OPs) leichter switching statt bridging Keine Interaktionen mit Ernährung Weniger Hirnblutungen als VKA Erleichtern ambulante Therapie bei TVT/PE Hemmschwelle für Beginn einer OAK niedriger? Alternative für schwierige Marcoumarpatienten

31 DOAKs: Contra Kein Antidot Weniger Erfahrung im Handling / bei Blutungen Stärkere Abhängigkeit von Nierenfunktion Monitoring via Labor nicht nötig (?), aber auch nur schwer möglich Compliance nicht nur schwerer überprüfbar, sondern auch noch wichtiger (kurze HWZ) Kosten Welches von den dreien nehm ich jetzt?

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