Leseprobe aus: Role of the Quality Unit. von. Dr. Lothar Hartmann Abt. PTO, Bau 074 Raum 2W.116 F. Hoffmann-La Roche AG Basel (Schweiz)

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1 Leseprobe aus: Role of the Quality Unit von Dr. Lothar Hartmann Abt. PTO, Bau 074 Raum 2W.116 F. Hoffmann-La Roche AG Basel (Schweiz)

2 criteria to ensure that the API meets its specification. For the remaining steps this activity can be delegated to qualified production personnel. A company is free to decide if all batch records should be reviewed by the QA department. The review of the batch records does not only comprise the records of the production. It also includes the laboratory tests performed. Product Quality Review A new requirement for the API manufacturers is the Product Quality Review. It is a document that is prepared under the leadership of the QA department in close co-operation with other departments involved, such as production and maintenance. The Product Quality Review is normally done on an annually or campaign basis for each product. It summarises the major aspects occurring during the manufacture of a product, thus it indicates if there are trends to be aware of or if corrective actions are required. Some of the major topics to be covered in a Product Quality Review is the assessment of Critical IPC (in-process control) and API test results Out-of-specification (OOS) batches Critical deviations Changes to processes or analytical methods Results of stability monitoring programs Quality related returns, complaints and recalls. The approval of the Product Quality Review should include not only the Quality Unit. The approval of higher management might be considered to ask for as they are in charge of implementing cost intensive corrective actions, if necessary. Internal audits The conduction of internal audits is required by ICH Q7A. It is not required that the quality unit(s) perform all the audits by themselves, but they are in charge to set up a schedule and to ensure that they are executed. Internal audits have to be conducted on a regular basis for each area and should be checked for compliance with the ICH Q7A guideline. The findings of an audit should be documented, and in addition, corrective actions should be described usually including the timeframe and the responsible person for each action. A procedure should be established that senior management is informed regularly about the major audit findings in order to ensure that these are resolved and corrective actions are initiated. There should be a program in place to qualify internal auditors. Their training should comprise psychological aspects as well as the knowledge about ICH Q7A and how to interpret it. Finally, a reminder on an issue that is forgotten quite often: the quality unit(s) are also subject to an internal audit. 30 Training As training of the employees is an important task the quality unit(s) are involved quite frequently. But the quality unit(s) are by far not the only department which has training issues to be covered. So the training of quality aspects has to be seen in the context of a broad training schedule of a company, usually with the involvement of the Human Resource department.

3 Validation In terms of validation the quality unit(s) are deeply involved. It is not sufficient that the quality department has full knowledge of the new process, but as they need to escort the product later on through the production process they need to be informed on an early stage. The quality department will not define the operating limits, production conditions, equipment to be ordered. But they will ensure regulatory compliance and give assistance and advice on GMP relevant issues. Finally the quality unit(s) will approve the validation protocols in order to ensure that all aspects of validation are covered, conducted properly according to the state of the art and completed. Changes Are the quality unit(s) involved in the approval of changes? Yes and no. No quality unit(s) will be pleased to be involved in every change that is done in an API plant. This would paralyse the quality unit(s). But as they have to make a decision on the release of the product they need to receive the necessary information about changes ensuring that the product is still in compliance with regulatory filing and quality claims. Therefore the quality unit(s) approve all changes that can impair the quality of the API. It is up to the company to establish a system that distinguishes between changes where the quality unit(s) is involved and not involved. Deviations / investigations Are the quality unit(s) involved in all deviations? Do they have to sign or approve the reports? The ICH Q7A document reads: Any deviation should be documented and explained. Any critical deviation should be investigated. (section 8.15). In section 2.22 it states:... making sure that critical deviations are investigated and resolved. According to this text the deviations and investigation do not even need to be brought to the attention of the quality unit(s). Nevertheless the quality unit(s) will take notice of deviations and investigations of critical process steps when reviewing the batch records. Reworking The subject of reworking batches is a relatively new aspect in the GMP arena, not in the API manufacturing world. Reworking is defined according to ICH Q7A as: Subjecting an intermediate or API that does not conform to standards or specifications to one or more processing steps that are different from the established manufacturing process to obtain acceptable quality intermediate or API. The subject of reworking is one of the most difficult issues to handle for quality unit(s) as registration hurdles are set very high. Reworking needs the prior approval of the authorities and thus a close communication between them. ICH Q7A does not explicitly name the participation of the quality unit(s) in the case of reworking, but it is impossible to bypass the quality unit(s) as they have to approve the necessary protocols, operating instructions, stability programs etc. Complaints / recall Regarding activities such as recalls, complaints and returns ICH Q7A does not mandate that the quality unit(s) take the initiative, but in practice this will be the case as most of the information needed is available at the quality unit(s). Nevertheless the quality unit cannot solve these issues without the assistance and involvement of other departments such as regulatory (in the case of recalls) and/or marketing (complaints). 31

4 Leseprobe aus GMP-Anforderungen an die Qualitätskontrolle / Qualitätssicherung in der Wirkstoff-Produktion Beispiele aus dem Wirkstoff-Betrieb von Dr. Christoph Schönborn AstraZeneca GmbH, Abt. Pharma Fertigung Plankstadt

5 3. Herstelldokumentation Dokumentation aller Herstellungsschritte ist ein eminent wichtiger Bestandteil zur späteren Beurteilung einer Charge und der damit verbundenen Freigabe- Entscheidung durch die Qualitätssicherung. Ebenso wird dadurch eine Gleichförmigkeit von Charge zu Charge erreicht. Wichtige Dokumente für die Herstellung sind dabei: Herstellungsanweisung Herstellungsprotokoll Verarbeitungsanweisungen Computerdokumentation Diese Dokumente sollten von einer für die Herstellung verantwortlichen Person erstellt und unterschrieben werden. Ebenso sollten sie von einem Verantwortlichen der Qualitätssicherung überprüft und unterschrieben werden Herstellungsanweisung Die Herstellungsanweisung sollte Angaben über die verwendeten Geräte und Ausrüstung, Ausgangsstoffe, Zwischenprodukte und In-Prozeß-Kontrollen enthalten. Sie muß alle wichtigen Abläufe und Prozeß-Parameter beschreiben (eventuell Limits angeben). Der Prozeß muß gemäß dieser Vorschrift validiert werden. Es muß eine Übereinstimmung mit Angaben, die zur Zulassung eingereicht wurden, bestehen Herstellungsprotokoll Zur Dokumentation bzw. Information des Ablaufes der Herstellung sowie aller durchgeführten In-Prozeß-Kontrollen und zur Kontrolle jeder Charge, ist das Führen eines Herstellungsprotokolls unerläßlich. Das Herstellungsprotokoll basiert auf den Vorgaben der Herstellungsanweisung. Eintragungen müssen chronologisch dem Ablauf der Produktion entsprechen. Das Protokoll begleitet daher die Produktion einer Charge vom Anfang bis zum Ende. Eintragungen müssen lesbar, sauber und nach GMP-Regeln gemacht werden. Des weiteren sind folgende Punkte zu beachten: Kritische Schritte sollten von einer weiteren Person überprüft werden (Vier- Augen-Prinzip oder Double-Check). Das Protokoll muß alle wichtigen Angaben zu Meßergebnissen, kritischen Prozeß-Parametern, Ausbeuten, Verpackung, Abweichungen und Probenahme enthalten. Alle Eintragungen müssen mit Datum und Unterschrift gekennzeichnet werden. Entsprechende Informationen finden sich in den Kapiteln 6.5 bzw der ICH-Guideline Q7A Verarbeitungsanweisung In der Verarbeitungsanweisung werden vorzugsweise Einstellungen von Maschinen und Geräten festgelegt. Diese sollten in Übereinstimmung mit der gültigen Herstellungsanweisung stehen und regelmäßig überprüft werden. Hierbei werden oft wichtige Prozeß-Parameter (z. B. Mühlendrehzahlen, Trocknungsdauer etc.) festgelegt.

6 3.4. Computerdokumentation Da heutzutage viele Herstellungsprozesse über Computersysteme gesteuert werden, muß diese Steuerung ebenfalls dokumentiert werden. Dieses (Computer-)Protokoll ist als Teil des Herstellungsprotokolls anzusehen und kann sogar teilweise dessen Angaben ersetzen. Zumindest folgende Forderungen sollten daher erfüllt sein: Alle Angaben müssen in Übereinstimmung mit den Angaben im Herstellprotokoll sein, d. h. es dürfen keine Abweichungen zu manuellen Eintragungen bestehen. Angaben zu Chargenbezeichnung, Versions-Nr., Start/Ende des Protokolls sowie einen Verweis auf den Ablageort (File) müssen gemacht werden. Das System muß validiert sein und sollte einer Zugangs- bzw. Berechtigungskontrolle unterliegen. Entsprechende Informationen finden sich im Kapitel 5.4 Computergestützte Systeme der ICH-Guideline Q7A. 4. Prüfungsdokumentation Ebenso wie für die Herstellung ist auch die Dokumentation der Prüfung ein wichtiger Bestandteil der Chargendokumentation. Die Prüfungsdokumentation ist meist unterteilt in: Prüfanweisungen Prüfprotokolle (Laborprotokolle) Prüfanweisungen müssen von einer verantwortlichen Person der Qualitätskontrolle genehmigt sein und sollten in regelmäßigen Abständen auf Vollständigkeit und Richtigkeit überprüft werden Prüfanweisungen Prüfanweisungen beschreiben die Durchführung der Prüfungen für das entsprechende Produkt. Die Prüfanweisung basiert auf einer gültigen Spezifikation und beschreibt alle durchzuführenden Prüfungen und Tests. Dabei müssen genaue Angaben zur Art der Durchführung (Arzneibuch-Methode oder interne Methode etc.) gemacht werden. Ebenso ist eine Beschreibung oder ein Querverweis zur Herstellung aller Referenzsubstanzen, Reagenzien und Standardlösungen zu machen Prüfprotokolle (Laborprotokoll) Prüfprotokolle der Laboruntersuchungen sollten die vollständigen Daten aller durchgeführten Tests (chemischer und physikalischer Bestimmungen) enthalten. Insbesondere sind dies: Stamm-Nr. von Geräten Verwendete Referenzsubstanzen Alle Einwaagen Alle Berechnungen/Umrechnungen Alle Grafiken, Tabellen, Spektren der Laborinstrumente Alle Aufzeichnungen über Kalibrierungen, Systemtests etc. Als Abschluß des jeweiligen Tests sollte eine Bewertung bzw. Darlegung der Testergebnisse und ein Vergleich mit den Akzeptanzkriterien erfolgen. Dies kann z. B. mit einer entspricht/entspricht nicht -Bewertung erfolgen. 43