Antrag auf Änderung der Verkaufsabgrenzung von Adapalen bei Akne im Gesichtsbereich

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1 Antrag auf Änderung der Verkaufsabgrenzung von Adapalen bei Akne im Gesichtsbereich 1

2 Pharmakokinetik mehrere klinische Studien unter Bedingungen einer maximierten Anwendung sehr geringe Resorption Plasmaspiegel bei den meisten Probanden stets unter der Nachweisgrenze von <0,1 ng/ml höchste ermittelte Plasmaspiegel: 0,31 ng/ml höchste ermittelte AUC 0-24h : 4,93 ng h/ml berechnete Elimination nach Behandlungsende: 4 Tage kaum Akkumulation im Fettgewebe von Frauen Präklinisches /Klinisches Gutachten zur Unterstützung des Antrages auf Verkaufsabrenzung; 2015: pp

3 Sicherheit direkte Risiken niedrige allgemeine Toxizität 1 keine Mutagenität/Kanzerogenität 2 äußerst geringe Resorption extrem niedrige Serumkonzentrationen vernachlässigbare systemische Effekte 3 milde und in den meisten Fällen auf die Applikationsstelle beschränkte Nebenwirkungen (ggf. Applikationsintervall verlängern) 4 bessere Verträglichkeit als Therapiealternativen (BPO, andere topische Retinoide) 5 keine Phototoxizität 6 systemische Wechselwirkungen nicht beschrieben und weitestgehend ausgeschlossen aufgrund äußerst geringer Resorption 7 Präklinisches /Klinisches Gutachten zur Unterstützung des Antrages auf Verkaufsabrenzung; 2015; 1 pp ; 2 pp ; 3 pp ; 4 p.34; 5 p. 52; 6 p. 16; 7 pp

4 Sicherheit Schwangerschaft Gnansia E. Review of exposures to topical adapalene gel, cream, lotion during pregnancy

5 Sicherheit Schwangerschaft Humandaten aus der Pharmakovigilanz in über 20 Jahren 332 berichtete Fälle einer Exposition in der Schwangerschaft, davon 285 Spontanmeldungen, 47 aus klinischen Studien 169 Fälle mit bekanntem Outcome, 47 retrospektiv und 122 prospektiv Auswertung der prospektiven Fälle, da bei retrospektiven Fälle Outcome zum Zeitpunkt des Reportings bereits bekannt (Bias) Keine erhöhte Rate an Fehlbildungen und Fehlgeburten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung Analyse der berichteten Fehlbildungen: kein einheitliches Muster Keine Hinweise auf teratogenes Risiko bei topischer Anwendung! Gnansia E. Review of exposures to topical adapalene gel, cream, lotion during pregnancy

6 Pregnancy Outcome Following Exposure to Topical Retinoids : A Multicenter Prospective Study prospektive kontrollierte Multicenterstudie (n=235), darunter 24 Adapalen-Anwendungen Zeitraum der Exposition: erstes Trimenon Erfassungszeitraum: Schwangerschaftsausgang Topische Retinoide (n=235) Kontrolle n (n=444) OR größere angeborene Anomalien 8 (3,4%) 9 (2,0%) 1,8 (0,6-5,4) kleinere angeborene Anomalien 7 (3,0%) 11 (2,5%) 1,3 (0,4-3,7) Keine Hinweise auf teratogenes Risiko bei topischer Anwendung! Panchaud et al, J Clin Pharmacol 2012;52:

7 Institut für Reproduktionstoxikologie: Evaluation zu Adapalen prospektives Followup nach Anfrage im ersten Trimenon Erfassungszeitraum: in 28 Fällen Anwendung im ersten Trimenon abgesetzt, in 2 Fällen Dauermedikation Schwangerschaftsausgang Fallzahl Schwangerschaftsabbruch (psychosoziale Gründe) Spontanaborte 3 gesunde Neugeborene 26 1 Summe 30 Keine Hinweise auf teratogenes Risiko bei topischer Anwendung! 7

8 Sicherheit Schwangerschaft Empfehlungen 1 Topisches Adapalen laut Leitlinien bei Frauen im reproduktiven Alter einsetzbar 2 bei Kinderwunsch absetzen (aufgrund der Datenlage nicht erforderliche, höchst vorsorgliche Maßnahme) bei Eintritt einer Schwangerschaft mit versehentlicher Exposition: Therapie beenden (aufgrund der Datenlage nicht erforderliche, höchst vorsorgliche Maßnahme) bei ansonsten bestimmungsgemäßer Anwendung keine gesonderte Überwachung der Schwangerschaft erforderlich 1 Präklinisches /Klinisches Gutachten zur Unterstützung des Antrages auf Verkaufsabrenzung; 2015: pp S2k-Leitlinie zur Behandlung der Akne; AWMF-Register Nr. 013/017; Nast A et al. J Dtsch Dermatol Ges. 2010;8 (Suppl 2):S

9 Sicherheit Schwangerschaft Vorschlag OTC-Produktinformationstexte: Labelling (Umkarton): Verwenden Sie [ ] nicht, wenn Sie: - schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein. Packungsbeilage: Abschnitt 2: [ ] sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn Sie während der Anwendung mit [ ] schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, beenden Sie die Anwendung umgehend und wenden Sie sich an Ihren Arzt. Präklinisches /Klinisches Gutachten zur Unterstützung des Antrages auf Verkaufsabrenzung; 2015: pp

10 Indirekte Risiken (1) Maskierung anderer Erkrankungen 1 Beschränkung auf Akne im Gesichtsbereich Geringes Risiko einer Maskierung, da allgemein bekanntes Erscheinungsbild und typisches Patientenkollektiv; wird bereits in der Selbstmedikation behandelt (siehe z.b. topische Arzneimittel mit BPO) Kontraindiziert bei schwerer Akne; zusätzlicher Hinweis auf Umkarton: Verwenden Sie [ ] nicht, wenn Sie: - unter schwerer Akne, zum Beispiel deutlichem Befall der Brust, der Schultern oder des Rückens oder unter Aknenarben leiden. Off-label use/missbrauch Geringes Risiko für Off-label use, kein Missbrauchspotential 2 Präklinisches /Klinisches Gutachten zur Unterstützung des Antrages auf Verkaufsabrenzung; 2015; 1 pp ; 2 pp

11 Indirekte Risiken (2) Therapiedauer: Empfehlungen für das OTC-Setting Beschränkung auf 12 Wochen Therapiedauer i.d.r. 5-7 Wochen (entspricht 1 Tube) Beendigung, wenn Läsionen komplett abgeheilt ansonsten mit maximal einer weiteren Tube fortsetzen bzw. bis zur Abheilung Wirkeintritt in aller Regel innerhalb von 4 Wochen Absetzen, wenn bis dahin kein Ansprechen Adäquate Adressierung in der Packungsbeilage Präklinisches /Klinisches Gutachten zur Unterstützung des Antrages auf Verkaufsabrenzung; 2015: pp

12 Indirekte Risiken (3) Bewertung der Risiken durch potentiell unsachgemäße Anwendung Off-Label use Überschreitung der Anwendungsdauer Wechselwirkungen Überdosierung Anwendung in der Schwangerschaft Missbrauch kein Sicherheitsrisiko für Patienten Wirksamkeit und Sicherheit über 12 Monate belegt; kein Sicherheitsrisiko bei dermaler Anwendung keine bekannt; systemische WW vernachlässigbar wegen sehr geringer Resorption Erreichen toxischer Serumspiegel extrem unwahrscheinlich aufgrund geringer Resorption Keine Hinweise auf teratogenes Risiko bei topischer Anwendung kein Risiko keine klinisch relevanten Risiken durch absichtlichen oder akzidentellen Fehlgebrauch Präklinisches /Klinisches Gutachten zur Unterstützung des Antrages auf Verkaufsabrenzung; 2015: pp

13 Zusammenfassung Wirksamkeit und Verträglichkeit im Rahmen der langjährigen Erfahrung belegt 1 von Leitlinien bevorzugt empfohlen, da besser verträglich als Therapiealternativen 2 keine Resistenzinduktion (im Gegensatz zu Antibiotika) 3 Selbstdiagnose bei Akne im Gesichtsbereich problemlos möglich 4 keine Hinweise auf Teratogenität bei topischer Anwendung 5 keine relevanten Sicherheitsrisiken durch eventuellen Fehlgebrauch 6 patientenfreundliche, leicht verständliche Produktinformationstexte 7 Präklinisches /Klinisches Gutachten zur Unterstützung des Antrages auf Verkaufsabrenzung; 2015; 1 pp ; 2 pp ; 3 p. 55; 4 p.55; 6 pp.57-60; 7 pp

14 Vorgeschlagener Zusatz für die AMVV Adapalen - Adapalen in Zubereitungen zur Anwendung auf der Haut (Monopräparate) zur Behandlung der Acne vulgaris im Gesichtsbereich, wenn Komedonen überwiegen und Papeln und Pusteln vorhanden sind, in Konzentrationen von maximal 0,1 % Adapalen und Packungsgrößen von bis zu 25 g - 14