Research Collection. REM-Schlafregulation der Ratte Experimente und Simulationen. Doctoral Thesis. ETH Library. Author(s): Schuller, Jan C.

Transkript

1 Research Collection Doctoral Thesis REM-Schlafregulation der Ratte Experimente und Simulationen Author(s): Schuller, Jan C. Publication Date: 2001 Permanent Link: Rights / License: In Copyright - Non-Commercial Use Permitted This page was generated automatically upon download from the ETH Zurich Research Collection. For more information please consult the Terms of use. ETH Library

2 DISS. ETH NR REM-SCHLAFREGULATION DER RATTE: EXPERIMENTE UND SIMULATIONEN ABHANDLUNG zur Erlangung des Titels DOKTOR DER NATURWISSENSCHAFTEN der EIDGENÖSSISCHEN TECHNISCHEN HOCHSCHULE ZÜRICH vorgelegt von Jan C. Schuller Dipl. Biol., Universität Bremen geboren am 8. Juni 1966 aus Deutschland Angenommen aufantrag von: Prof. Dr. H. Möhler, Referent Prof. Dr. A. A. Borbely, Koreferent 2001

3 6 1.1 Zusammenfassung Das Auftreten von REM-Schlaf (Rapid eye movement sleep) ist homöostatisch reguliert. Dies geht aus dem Überschuss an REM-Schlaf nach dessen Deprivation hervor. Für die REM-Schlafregulation gibt es bislang noch kein formal befriedigendes Modell, das den homöostatischen Aspekt beschreibt. In der vorliegenden Studie wird ein Modell zur REM-Schlafregulation erarbeitet, anhand dessen eine Lösung für die stadienspezifische Veränderung des REM-Schlafdrucks im Non-REM-Schlaf (Non-rapid eye movement sleep, d.h., die Zeit des Schlafs, die nicht im REM-Schlaf verbracht wird) und im Wach vorgeschlagen wird. Dieses Problem fand seit der Studie von Benington und Heller (1994) verstärktes Interesse und wurde kontrovers diskutiert. Aus einem gültigen Modell der REM Schlafregulation können Rückschlüsse auf funktionelle Aspekte des REM-Schlafes gezogen werden (Benington et al., 1994). Dazu wurden vier Experimente mit Sprague Dawley Ratten durchgeführt. Diese beinhalteten sowohl totale Schlafdeprivation als auch selektive REM-Schlafdeprivation. Diese Experimente wurden geplant, um den Einfluss von verschieden langen und verschiedenartigen Erholungszeiten nach einer ersten REM-Schlafdeprivation auf den Verlauf einer zweiten Deprivation zu prüfen. Aufgrund der Frequenz der Interventionen, um das Auftreten von REM-Schlaf zu verhindern, wurde ein Mass für den REM Schlafdruck entwickelt. Dies diente als Zielvariable einer multiplen Regression, welche die Änderung des REM-Schlafdrucks während der Erholungsperiode beschreibt. Die in dieser Zeitspanne auftretenden Mengen an Wach, NREM-Schlaf und REM-Schlaf dienten in diesem Modell als erklärende Variablen. Die Analyse ergab, dass lediglich die im REM-Schlaf verbrachte Zeit einen signifikanten Einfluss auf das gewählte Mass des REM-Schlafdrucks ausübte: Dieser sank um so mehr, je mehr REM-Schlaf in der Erholungsperiode auftrat. Hiermit wurde erstmals ein quantitativer Zusammenhang zwischen beiden Grössen gezeigt. Die geregelte Grösse im hier erarbeiteten Modell ist Prozess R, der im REM-Schlaf abnimmt und im NREM-Schlaf und/oder im Wach ansteigt. Dabei wird davon ausgegegangen, dass Prozess R um einen Sollwert reguliert wird. Die Anstiegsparameter für den NREM-Schlaf (ßN) und für

4 7 Wach (ßw) sind die Unbekannten in diesem Modell. In einem linearen Ansatz und der Annahme der Stationarität des geregelten Systems konnten die Daten aus einem Experiment mit einem Kontrolltag, 24 stündiger Schlafdeprivation und vier Erholungstagen (Schwierin et al., 1999) am Besten unter der Annahme ßw/ßN=0.44 simuliert werden, d. h. mit einem schnelleren Anstieg von R während des NREM-Schlafes als im Wach. Damit wird eine quantitative Lösung vorgeschlagen, welche einen höheren Erklärungswert besitzt als die in der Literatur bisher diskutierten Lösungen. Die Vergleichsprüfung des Modells wurde anhand der Auswertung von drei zusätzlichen Experimenten durchgeführt und demonstrierte die Gültigkeit des Ansatzes (Franken et al., 1991; Endo et al., 1997). Aus den Simulationen konnte geschlossen werden, dass Prozess R diurnale Schwankungen durchläuft. Es muss davon ausgegangen werden, dass bei der REM-Schlafregulation ausser den homöostatischen Faktoren ein zweiter Prozess wirksam ist, der die Abfolge der Stadien bestimmt. In Zeiten, in denen ein erhöhter REM Schlafdruck zu erwarten ist, tritt dieser zweite Prozess in den Vordergrund: Während einer Erholungsphase nach einer Schlafdeprivation wird der angenommene REM-Schlafdruck nicht mit einer einzigen langen REM-Schlafepisode abgebaut, sondern in mehreren kurzen. Es wird diskutiert, welche Bedingungen erfüllt sein müssen, um ein nichtlineares Modell zu rechtfertigen.

5 8 1.2 Summary The homeostatic regulation of rapid eye movement sleep (REMS) is evident from the subsequent rebound of this state after REMSdeprivation. A formal approach that characterizes the properties of the regulatory system has yet not been taken. In the present study, a model of homeostatic REMS-regulation is proposed. It offers a solution for the problem of state-specific alteration of REMS-pressure, an issue that gained new interest since Benington and Heller's claim (1994) that REMS pressure increases exclusively during Non-REMS (i.e. the fraction of sleep that is not accompanied by rapid eye movements). Insights into the state-specific alteration of REMS-pressure might have functional implications for REMS (Benington et al., 1994). Four experiments with male Sprague Dawley rats were designed to study the influence of different recovery intervals between two successive REMS-deprivation periods. Based on the frequency of interventions to suppress REMS, a measure for REMS-pressure was derived and used as a target variable in a multiple regression approach. The duration of REMS, NREMS and waking during the recovery period was used as defining variables. It could be shown for the first time, that the reduction of REMS-pressure correlated significantly with the amount of REMS during the recovery period. Furthermore, a model for homeostatic REMS regulation was developed. 'T'hp rprrll1'::ltpri "'::lr''::lh~n th'''---..yylari,;.l," PrAf'p"" "R th'::lt rlpj'rp\1<;;:pl;: rlnr-irur

6 It appeared that, apart from the homeostatic factor, a second process determines the succession of the vigilance states: After sleep deprivation, the second process representing the ultradian aspect of REMS regulation is more pronounced since the increased REMS pressure is not compensated with a single long REMS episode. The requirements for a non-linear model are discussed. 9