Lungen. Bronchialkarzinome. PD Dr. med. Florian Fuchs. Leiter Schwerpunkt Pneumologie Medizinische Klinik 1 (Direktor: Prof. Dr. med. M.F.

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1 Lungen Bronchialkarzinome PD Dr. med. Florian Fuchs Leiter Schwerpunkt Pneumologie Medizinische Klinik 1 (Direktor: Prof. Dr. med. M.F. Neurath)

2 Offenlegung von Zuwendungen und potentielle Interessenskonflikten Ich habe im Jahr 2016 Honorare für Vorträge und Beraterleistungen von folgenden pharmazeutischen Unternehmen erhalten: AstraZeneca Berlin Chemie Boehringer Ingelheim BMS Lilly Novartis Pfizer Roche Allen Honorarzahlungen ging die Genehmigung meines Dienstherren (Universitätsklinikum Erlangen) voraus.

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4 5-JÜR Männer 16%, Frauen 21%

5 * UICC IA - IIIB Stand April 2017

6 UICC (IIIB -) IVB Stand April 2017

7 Zytostatische Chemotherapie Gemcitabine Vinorelbin Docetaxel Paclitaxel nab-paclitaxel Pemetrexed Carbo-/Cisplatin Zielgerichtete Therapie Bevacizumab Nintedanib Ramucirumab Gefitinib Erlotinib Afatinib Osimertinib Dacomitinib Crizotinib Ceritinib Alectinib Brigatinib Lorlatinib Dabrafenib/Trametinib Immuntherapie Nivolumab Pembrolizumab Atezolizumab Durvalumab

8 Platinbasierte Doublette Prinzip: Platin + X ± Bevacizumab Cisplatin vs. Carboplatin Gebräuchliche Schemata non-sqnsclc (TTF1!): - Platin/Pemetrexed => Pemetrexed Erhaltungstherapie - Carboplatin/Paclitaxel/Bevacizumab => Beva Erhaltung Gebräuchliche Schemata sqnsclc: - Platin/Gemcitabine - nab-paclitaxel/carboplatin Alternatives X: Docetaxel, Vinorelbin Monotherapie mit X bei älteren Patienten, schlechtem AZ

9 Welche Platin-Doublette? mos 7,8 (7,0-8,9) 8.1 ( ) 7.4 ( ) 8.1 ( ) Schiller, NEJM 2002

10 Gemcitabin vs. Pemetrexed n= Patienten n= 473 Patienten Scagliotti, JCO 2008

11 Pemetrexed Erhaltungstherapie Paz-Ares, JCO 2013

12 Bevacizumab Carboplatin/Paclitaxel C/P/Bevacizumab mos 10,3 mo 12,3 mo Sandler, NEJM 2006

13 Bevacizumab ± Pemetrexed n=120 vs. 125 Barlesi, Ann Oncol 2014

14 nab-paclitaxel 70 Jahre Socinski, JCO 2012; Socinski, Ann Oncol 2012

15 Monotherapie bei >70 Jahren Gridelli, ASCO 2017

16 2 nd -Line Therapien beim NSCLC bis Ende 2014 Docetaxel vs. BSC mos 7,0 vs. 4,6 mo p=0,047 JCO 2000 Pemetrexed vs. Docetaxel mos 8,3 vs. 7,9 mo p=0,226 JCO 2004 Erlotinib vs. Placebo mos 6,7 vs. 4,7 mo p<0,001 NEJM 2005

17 Aktuelle 2 nd -Line Therapien beim NSCLC LUME Lung 1 REVEL CM-017 CM-057 Keynote 010 Therapie N+D vs D R+D vs D Nivolumab vs Docetaxel Pembro 2 mg vs D Histologie Adeno NSCLC NSCLC nur SQ NSCLC nur nonsq NSCLC n 322 vs vs vs vs vs 343 OS (mo) 12,6 vs 10,3 10,5 vs 9,1 9,2 vs 6,0 12,2 vs 9,4 10,4 vs 8,5 OS (HR) 0,83 (p=0,036) 0,86 (p=0,023) 0,59 (p<0,001) 0,73 (p=0,001) 0,71 (p=0,001) PFS (mo) 4,0 vs 2,8 4,5 vs 3,0 3,5 vs 2,8 2,3 vs 4,2 3,9 vs 4,0 PFS (HR) 0,77 (p=0,020) 0,76 (p<0,001) 0,62 (p<0,001) 0,92 (p=0,393) 0,88 (p=0,057) Reck, Lancet Oncol 2014; Garon Lancet 2014; Brahmer, NEJM 2015; Borghaei, NEJM 2015; Herbst, Lancet 2015

18 Überlebensvorteil Docetaxel/Nintedanib und Verlauf unter Erstlinien-Therapie Patienten mit aggressivem Krankheitsverlauf: 2 von 3 Patienten mit Adeno-CA der Lunge profitieren in besonderem Maß von einer Zweitlinien- Therapie mit Docetaxel und Nintedanib Alle Adenokarzinom-Patienten n= ,3 Monate OS HR 0,83 62 % Patienten mit Progress innerhalb von 9 Monaten nach Beginn der Erstlinientherapie n= ,0 Monate OS HR 0,75 18 % Refraktäre Patienten n= ,5 Monate OS HR 0,62 Reck, Lancet Oncol 2014

19 CHECKMATE-057: OS und PD-L1-Status Borghaei, NEJM 2015

20 Pembrolizumab 2 nd -line Herbst, Lancet 2015; Garon, ASCO 2016; Baas, ASCO 2016

21 Pembrolizumab 2 nd -line Herbst, ASCO 2017

22 Nivolumab 2 nd line bei Adeno-CA Peters, WCLC 2016

23 Verteilung PD-L1-Expression Aggarwal, ESMO 2016

24 Pembrolizumab 1 st -line (KEYNOTE-024) Trotz 60% Crossover-Rate auf Pembrolizumab Reck, NEJM 2016; Brahmer, ASCO 2017

25 Immuntherapie bei NSCLC Weniger Tox III /IV Intensives Monitoring von autoimmun-vermittelten Nebenwirkungen Pseudoprogress Studien-Flut Kombination Pemetrexed/Carboplatin + Pembrolizumab Kombination Nivolumab/Ipilimumab Multiple weitere Checkpoint-Inhibitoren in Entwicklung

26 Erkennen von iraes Hypophysitis vs. Fatigue vs. SIADH Hypothyreose vs. Fatigue Pneumonitis vs. Pneumonie, Erguß, COPD, Progress irhepatitis vs. Med.-tox. Hepatitis, Progression Lebermetastasen Colitis vs. Infektiöse Diarrhoe Rash vs.??? irae vs. Infektion vs. Progression vs. Pseudoprogression

27 Außerdem: ROS1 MET Barlesi, Lancet 2016

28 ALK (ROS) Crizotinib Ceritinib Alectinib??? KRAS MET RET Gefitinib Erlotinib±Bevacizumab Afatinib Osimertinib EGFR Dabrafenib+ Trametinib BRAF V600E

29 10,9 vs. 7,0mo 1JÜR 84 vs. 79% PROFILE 1014: Salomon, NEJM 2014

30 ASCEND-4 Soria, Lancet 2017

31 ALEX 17,7 vs. 11,1 mo Peters, NEJM 2017

32 LUX Lung 3 & 6 Yang, Lancet Oncol 2015

33 LUX-Lung 7 27,9 vs. 24,5 mo Paz-Aries, Ann Oncol 2017

34 AURA-3 Mok, NEJM 2016

35 Dabrafenib+Trametinib bei BRAF V600E+ NSCLC Planchard, Lancet 2016

36 Dabrafenib+Trametinib bei BRAF V600E+ NSCLC mpfs 9,7 mo Planchard, Lancet 2016

37 Zielgerichtete Therapie bei NSCLC Spezielle Toxizitäten (Rash, Diarrhoen) Nachweis einer Treibermutation => Erstlinientherapie mit TKI Keine Erstlinien Immuntherapie bei Nachweis einer Treibermutation Progress => Re Biopsie Ausblick: Neu Targets, weitere Substanzen

38 1. Treibermutation? ja nein Zielgerichtete Therapie 2. PD-L1-Status? 50% Pembrolizumab <50% Re-Bx 3. Histologie? Ggf. ziel gerichtete Therapie (T790M!) Adeno Platte Platinbasierte Doublette ± Bevacizumab Erlotinib, Docetaxel, Pemetrexed Docetaxel + anti-vegf Nivolumab, Pembrolizumab