Genetische Grundlage. Darmerkrankungen

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1 Genetische Grundlage der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Dr. med. Martina E. Spehlmann Prof. Dr. med. Andreas Raedler Einleitung Die meisten wissenschaftlichen Artikel über die Verursachung und Entstehungsgeschichte chronisch entzündlicher Darmerkrankungen, die in den vergangenen Jahrzehnten veröffentlicht wurden, begannen charakteristischerweise mit dem Eingeständnis, die Ursachen und Entwicklung (Ätiologie und Pathogenese) des Morbus Crohn und der Colitis ulcerosa seien weitgehend unbekannt. Mittlerweile wird deutlich, warum sich die Aufklärung dieser wichtigen Fragen so schwierig gestaltet: Offenbar können bei dafür besonders anfälligen Individuen eine breites Spektrum von äußeren Lebensumständen (Risikofaktoren) zu einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (CED) führen (siehe BR 3/2009). Vererbbarkeit von CED Es hat sich durch epidemiologische Studien (Bevölkerungsanalysen), insbesondere mit Hilfe von Familien- und Zwillingsuntersuchungen gezeigt, dass beide Erkrankungen, der Morbus Crohn mehr als die Colitis ulcerosa, vererbt werden können, das heißt einen genetischen Hintergrund aufweisen (siehe BR 3/2008). 52 WER IST BETROFFEN?

2 Konkordanzraten bei Zwillingen mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa Eineiige Zwillinge Zweieiige Zwillinge Morbus Crohn 52 % 7 % Colitis ulcerosa 29 % 3 % Eineiige Zwillinge entstammen einer Eizelle und haben identisches Erbgut. Zweieiige Zwillinge entstammen aus zwei verschiedenen Eizellen und haben nur zu 50 Prozent identisches Erbgut. Konkordanz bedeutet, dass beide Zwillingsgeschwister erkrankt sind. Schon Familienuntersuchungen ließen erkennen, dass eine CED unter Blutsverwandten gehäuft auftritt. Genauere Analysen beziffern den Anteil genetischer Einflüsse beim Morbus Crohn mit 56 Prozent, bei der Colitis ulcerosa mit 37 Prozent. Zwillingsstudien In Zwillingsstudien erkrankten nämlich 56 Prozent der eineiigen (=monozygoten) Zwillingspaare beide an einem Morbus Crohn (Konkordanz), wohingegen bei einer Colitis ulcerosa nur in 37 Prozent beide Geschwister der Zwillingspaare erkrankten (Diskordanz). Interessanterweise haben wir in unserer ersten Deutschen Zwillings-Studie herausfinden können, dass signifikant häufiger der erstgeborene Zwilling erkrankt, insbesondere bei eineiigen, aber auch, in geringerem Maße bei zweieiigen (dizygoten) Zwillingspaaren, die, genetisch betrachtet, nur Geschwister sind, denn sie teilen sich nur die Hälfte der Gene, aber nicht den vollständig gleichen Gen-Satz. Es hat sich durch Bevölkerungsanalysen, insbesondere mit Hilfe von Familien- und Zwillingsuntersuchungen gezeigt, dass Morbus Crohn und Colitis ulcerosa einen genetischen Hintergrund aufweisen, das heißt vererbt werden können. Die genaue Berechnung des Krankheitsrisikos von Kindern betroffener Eltern lässt sich schwer bestimmen, weil generationsübergreifende Studien kaum verfügbar sind. Die Autoren berichten von den Ergebnissen ihrer Familien- und Zwillingsuntersuchungen. WER IST BETROFFEN? 53

3 Erkrankungsrisiko unter Verwandten mit CED Erkrankte bei Betroffenheit eines Familienmitglieds Erkrankte Kinder bei Betroffenheit eines Elternteils Erkrankungsrisiko unter Geschwistern Morbus Crohn 2 24 Prozent 13 Prozent fach Colitis ulcerosa 7 11 Prozent 5 Prozent 7 17-fach Die Kieler Arbeitsgruppe um Prof. Schreiber zeigte in epidemiologischgenetischen Untersuchungen etwas ganz ähnliches, dass sich nämlich eine erhöhte Zahl Erkrankter unter den Erstgeborenen in CED-Familien ohne Zwillingspaare finden lässt. Im Vergleich zur Normalbevölkerung (Deutsche Zwillings-Studie) hat ein bisher gesundes Geschwister eines CEDbetroffenen Zwillings ein höheres Risiko, ebenfalls zu erkranken, dass sich mit 738- fach bei eineiigen Morbus Crohn-Zwillingen errechnen lässt, während zweieiige gesunde Ko-Zwillinge ein 71-fach erhöhtes Risiko aufweisen. Bei gesunden (nicht-betroffenen) Ko-Zwillingen mit einer Colitis ulcerosa liegt das Risiko, dass später doch beide an einer CED leiden, niedriger (202-fach bei eineiigen und 19,8-fach bei zweieiigen Zwillingen). Familienstudien Die Rate der Patienten mit Morbus Crohn, die aus Familien stammen, in der andere Blutsverwandte ebenfalls an Morbus Crohn erkrankt sind, liegt bei zirka zwei bis 14 Prozent. Im Falle von Geschwistern zum Beispiel ist das Risiko also um den Faktor 15 bis 42 erhöht. Bei Mitgliedern einer Colitis ulcerosa-familie wird in sieben bis 11 Prozent eine CED festgestellt, was einem sieben bis 17-fachen Risiko unter Geschwistern im Vergleich zur Normalbevölkerung enspricht. Allerdings wird das statistische Verständnis dadurch erschwert, dass zirka 20 Prozent der Familien mit CED sowohl Morbus Crohn- als auch Colitis ulcerosa-familienmitglieder aufweisen, was das Konzept eines engen Zusammenhanges zwischen beiden Krankheitsformen unterstützt. Die genaue Berechnung des Krankheitsrisikos von Kindern betroffener Eltern lässt sich deswegen so schwer bestimmen, weil generationsübergreifende Studien kaum verfügbar sind. In einer dänischen Studie allerdings wurde berechnet, dass bei einem Ehepaar, von dem ein Elternteil an einem Morbus Crohn erkrankt war, 13 von 100 Kindern ebenfalls einen Morbus Crohn entwickelten. Interessanterweise behaupten die Autoren, die Möglichkeit, ein Kind zu gebären, welches später an einer Colitis ulcerosa leiden würde, läge bei vier von 100, d.h. 54 WER IST BETROFFEN?

4 sie müssten 25 Kinder bekommen, damit eines an Colitis ulcerosa erkrankte. Im umgekehrten Fall, wenn bei Mutter oder Vater eines Ehepaares eine Colitis ulcerosa diagnostiziert worden war, würden fünf von 100 Kindern ebenfalls später an einer Colitis ulcerosa leiden und drei Kinder an Morbus Crohn. Genetischer Einfluss auf das Krankheitsbild In Familienuntersuchungen konnte gezeigt werden, dass sich Krankheitsmerkmale wie Lokalisation der Entzündung und das Alter bei Erkrankung innerhalb der betroffenen Familienmitglieder ähneln. Allerdings sind die Schwere der Erkrankung und ihre Prognose bei den Mitgliedern innerhalb einer Morbus Crohn-Familie unterschiedlich. Andererseits sind zwischen familiärem und spontanem Morbus Crohn bisher keinerlei Unterschiede sowohl im Entzündungsmuster als auch hinsichtlich der Symptome und des Verlaufs festgestellt worden. Nur das Alter bei Diagnosestellung ist im Falle eines familiären Morbus Crohn deutlich niedriger. Bei Betroffenen Funktion von NOD2 Bakterien Bakterielle Fragmente NOD2 Bindung der bakteriellen Fragmente an NOD2 Aktivierung von NFKB Freisetzung von Entzündungsmediatoren und Abwehrreaktion Das am besten charakterisierte Gen bzw. dessen Genprodukt, NOD2, dessen Veränderungen mit Morbus Crohn assoziiert sind, dient der Erkennung von bakteriellen Bestandteilen im Inneren der Zelle. Nach Kontakt mit bakteriellen Komponenten bindet NOD2, was zur Produktion von Botenstoffen und folglich zu einer Abwehrreaktion führt. WER IST BETROFFEN? 55

5 Vorkommen von NOD2-Varianten und Erkrankungsrisiko Vorkommen von NOD2-Varianten bei Patienten mit Morbus Crohn Vorkommen von NOD2-Varianten in der Normalbevölkerung Risiko, einen Morbus Crohn zu entwickeln bei Vorhandensein einer NOD2 - Variante Risiko, einen Morbus Crohn zu entwickeln beim Vorhandensein zweier nicht identischer Varianten Prozent Prozent 2 4-fach erhöht fach erhöht aus Colitis ulcerosa-familien wurde hingegen eine Übereinstimmung in Bezug auf extraintestinale Manifestationen und das Ausmaß der Darmentzündung nachgewiesen. Analyse der verantwortlichen Gene Gene, die mit der Krankheitsentstehung der CED in Zusammenhang gebracht werden konnten, sind Strukturbestandteile des angeborenen Immunsystems (CARD 15 (NOD2), NOD-1, Toll-like-Rezeptoren), Entzündungsfaktoren und deren Andockstellen (Rezeptoren z.b. TNFalpha, Il-23-Rezeptor) sowie andere Faktoren des immunologischen Entzündungs- und Abwehrapparates, deren Aufgabe es ist, die Barriere zwischen der Außenwelt und unserem Organismus zu sichern (HLA, DLG5, OCTN, MDR1 und autophagiezugehörige Gene). Am besten untersucht und verstanden ist das NOD2-Protein, für das das CARD15-Gen codiert, das heißt den Bauplan liefert. Man weiß, dass diese Struktur zum angeborenen Immunsystem gehört und bakterielle Fragmente binden kann, woraufhin es zur Freisetzung von Entzündungsfaktoren (wie TNF-alpha) und zur Auslösung einer Abwehrreaktion kommt. Ist NOD2 durch eine Gen-Mutation strukturell verändert, kann, abhängig von der Art dieser Strukturvariante, diese Funktion nicht mehr aufrechterhalten werden. Man nimmt an, dass dadurch mehr bakterielle Bestandteile oder Bakterien selbst in die Körperbarriere eindringen und das erworbene Immunsystem zu einer dann heftigeren Entzündungsreaktion provozieren. In der europäischen Bevölkerung lässt sich bei 25 bis 45 Prozent der Morbus Crohn-Patienten mindestens eine krankhafte Variante des CARD15-Gens nachweisen, und zwar sowohl bei familiärem als auch bei spontanem Morbus Crohn. Die Häufigkeit einer krankheitsassoziierten Variante des CARD15 in der Normalbevölkerung liegt bei 15 bis 20 Prozent. Bei Colitis ulcerosa-patienten ist die Häufigkeit ähnlich wie bei Gesunden. 8 bis 17 Prozent der Crohn-Patienten sind Träger zweier unterschiedlicher Varianten dieses Gens, während Homozygote (Individuen, die dieselbe Gen-Variante sowohl vom Vater als auch von der Mutter geerbt haben, also doppelt besitzen) sehr selten sind. Da sich solche homozygoten Genträ- 56 WER IST BETROFFEN?

6 ger offenbar nicht bei gesunden Kontrollpersonen oder Colitis ulcerosa-patien ten finden lassen, muss davon ausgegangen werden, dass der Besitz von doppelten, identischen Genvarianten in sehr hoher Zahl zu einem Morbus Crohn führt. Das Risiko, einen Morbus Crohn zu entwickeln bei nur einer CARD15-Variation, ist auf das Zwei- bis Vierfache, beim Vorhandensein zweier nicht identischer Varianten um das 20 bis 40-fache erhöht. Der Besitz einer Morbus Crohn-assoziierten CARD15-Variante ist in hohem Maße mit der Ausbildung einer Ileitis terminalis, also einer Entzündung des Dünndarms in seinem Endbereich verbunden. Der genetische Einfluss auf das Auftreten einer Colitis ulcerosa ist, wie erwähnt, im Vergleich zum Morbus Crohn deutlich geringer. Aber auch unser Wissen um die dafür verantwortlichen Gene ist geringer. Bisher sind weltweit zwei Untersuchungen über das gesamte Erbgut bei Colitis ulcerosa durchgeführt worden (davon eine durch Prof. Schreibers Gruppe in Kiel). Beide Analysen führten zu dem Ergebnis, dass es sowohl Colitis ulcerosa-spezifische als auch Colitis ulcerosa und Morbus Crohn gemeinsame Krankheitsassoziierte Genbereiche gibt. Diese Genabschnitte wurden wiederum mit Entzündungsmediatoren in Verbindung gebracht. Gemeinsame Krankheitsgene NOD1 NOD2 (CARD15) Toll-like-Rezeptoren (z.b. TLR9) TNF- -Rezeptor Morbus Crohn DLG5 OCTN MDR1 HLA1 PTPN2/PTPN22 IRGM NKX2 3 Interleukin23 Rezeptor CCNY Autophagie Gene (z.b. ATG16L1) Interleukin10 BTNL2 HERC2 Colitis ulcerosa ARPC2 STAT3 Bis heute wurde eine Vielzahl von Genen identifiziert, die bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen in ihrer Struktur verändert sind. Während manche Genmutationen spezifisch sind für Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, gibt es auch Gene, die bei beiden Erkrankungen von ihrer natürlichen Form abweichen. WER IST BETROFFEN? 57

7 Prof. Dr. med. Andreas Raedler ist Chefarzt der Abteilung Innere Medizin Gastroenterologie am Asklepios West Klinikum in Hamburg-Rissen. Äußere Lebensumstände als Risikofaktoren dien kaum auseinanderzuhalten sind. Hier boten Zwillingsstudien abermals einen Ausweg. Eineiige Zwillinge verfügen nämlich über den gleichen genetischen Hintergrund und, wenn sie nicht nach der Geburt getrennt aufwachsen, über zahlreiche gemeinsame äußere Lebensumstände. Wenn dennoch nur ein Zwilling erkrankt und das erbgleiche Geschwister gesund bleibt, besteht die Möglichkeit, vorhandene Unterschiede hinsichtlich potentieller Risikofaktoren, die nur den erkrankten Zwilling betreffen und vor Ausbruch der CED wirksam waren, durch Fragenkataloge herauszufinden. Dies haben wir in der Zweiten Deutschen Zwillingsstudie versucht. Es zeigte sich (ähnlich auch in anderen Studien), dass Nahrungsmittel wie industriell verarbeitetes Fleisch chronische Entzündungen und bakteri- Die genetischen Bedingungen für sich allein genommen sind offenbar nicht ausreichend, eine CED hervorzurufen. Die geschilderten genetischen Varianten existieren, da das menschliche Genom über eine ausgeprägte Stabilität verfügt, seit vielen Generationen, es ist aber erst in der zweiten Hälfte des zwanzigsten Jahrhunderts zu diesem beeindruckenden Anstieg der Krankheitsinzidenz in der westlichen Welt gekommen. Es müssen sich also zusätzlich äußere Faktoren eingestellt haben, die diese genetischen Konstellationen zur Manifestation zweier Krankheiten geführt haben. Diese äußeren Risikofaktoren zu finden, hat sich aber als außerordentlich schwierig herausgestellt, da genetische Einflüsse und externe Risikofaktoren in epidemiologischen Stu- Literatur 1. Spehlmann ME, Begun AZ, Burghardt J, Lepage P, Raedler A und Schreiber S. Epidemiology of Inflammatory Bowel Disease in a German Twin Cohort: Results of a Nationwide Study. Inflamm Bowel Dis 2008:14: Schreiber S, Rosenstiel P, Albrecht M, Hampe J, Krawczak M. Genetics of Crohn s Disease, an Archetypal Inflammatory Barrier Disease. Nat Rev Genet 2005;6: WER IST BETROFFEN?

8 elle Infektionen der äußeren Körperoberflächen, insbesondere des Magen-Darm- Traktes, zu diesen Risikofaktoren gehören könnten. Diese scheinen das die äußeren Barrieren unserer Körperoberflächen beschützende Immunsystem unmittelbar zu irritieren oder erreichen dies durch ihren störenden Einfluss auf dessen bakterielle Mikroflora. Vermutlich haben Zwillingsstudien sowohl zur Aufklärung des genetischen Hintergrundes als auch zur Benennung äußerer Risikofaktoren Wesentliches beitragen können. Darüber hinaus wurde aber auch die Beantwortung praktischer Fragen wie der nach dem persönlichen Risiko und dem der eigenen Kinder erleichtert. Dr. med. Martina Spehlmann ist Ansprechpartnerin für die Zwillingsstudie und forscht an der University of California, San Diego, Department of Medicine, über chronisch entzündliche Darmerkrankungen. Die Nacht Wie wunderbar stille ist die Nacht mit eigenem Gesetz und eigener Macht! Die Dunkelheit vermummt, Lautes immer mehr verstummt. Ich kann mich fallen lassen, mich selber finden, fassen, was helles Sonnenlicht versagt. Die Nacht lässt zu, dass man sich wagt hinein in Traum, Gespinst, Vision. Die Nacht singt ihren eignen Ton. Sie lullt mich ein, lässt mich entfliehen. Am Himmel still die Wolken ziehen. Und Mond und Sternenglanz verbinden, uns helfen, Unrast überwinden. Helga Simon (Aus Begegnungen, Siehe die Rezension des neuen Simon-Buchs auf S. 46!) WER IST BETROFFEN? 59