Forschung zur Neuroregeneration: Reparaturprozesse im Rückenmark

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1 Forschung zur Neuroregeneration: Reparaturprozesse im Rückenmark Martin E. Schwab Institut für Hirnforschung, Universität Zürich, und Departement Gesundheitswissenschaften und Technologie, ETH Zürich

2 Grosse oder multiple ZNS Verletzungen: Langzeitige funktionelle Defizite Kleinere Verletzungen: Gute Erholung Was passiert im verletzten Nervensystem? Wie kann Nervenwachstum und Regeneration verbessert werden?

3 Bewegungs-Auslösung und Kontrolle: Rückenmark kontrolliert die Muskulatur Gehirn (Hirnstamm und Grosshirn) kontrolliert das Rückenmark retrograde labelling of all descending fibers to lumbar segment L2

4 normalized number of fibres/slide Regenerative Sprossung des verletzten reticulo-spinal Trakts C4 500 mm ipsi rostral intact ipsilesional TMR fibres intact lesioned C weeks after injury D1 D1 D2 D2 MCFs MCFs L L

5 500 mm ipsi Verletzte Hirnstamm- Bahnen bilden neue Schaltkreise um die Verletzungsstelle: Detour pathway, Relais rostral

6 Unverletzte reticulo-spinale Fasern der intakten Seite sprossen über die Mittellinie und wechseln die Seite left right medulla cervical TMR-3000 thoracic lumbar DY sacral Zoerner et al., Brain 2014

7 Verletzte Nervenfasern sprossen und neue Schaltstellen und Schaltkreise bilden sich im Rückenmark und Gehirn nach Verletzung Mesencephalic locomotor region (MLR): Auslösung von Bewegungen Reticulo-spinale Bahn: Bewegungs-Steuerung Propriospinale Nervenzellen: Relais um Verletzungsstelle Intakte reticulo-spinale Fasern: Seitenwechsel Wichtig: Training, Reha, Gebrauch der neuen Verbindungen!!

8 Grosse Rückenmarks-Verletzungen: Schlechte Erholung: Paraplegie, Tetraplegie: Kein Nachwachsen der verletzten Nervenfasern Nogo Area! Nervenfaser-Wachstum im erwachsen ZNS ist beschränkt auf wenige mm durch Wachstums-Hemmstoffe:

9 Hemmstoffe für Faser-Wachstum und Regeneration in Gliazellen Oligodendrozyten: Nogo-A MAG OMgp Semaphorin 4D and 5A Netrin-1 Ephrin A3, B3 Versican, Brevican Sulfatide Astrozyten: Chondroitinsulfat Proteoglycane Semaphorin 3A and 3F Ephrin B2/EphA4

10 Nogo-A stoppt wachsende Nervenfasern

11 Nogo-A signaling and functional blockers

12 Antikörper gegen Wachstumshemmer Nogo-A in der rückenmarksverletzten Ratte Kontroll-Antikörper anti-nogo-a Antikörper

13 Antibodies against Nogo-A enhance axon regeneration in the injured adult rat spinal cord Schnell et al, 1990;... Liebscher et al, 2005 Gonzenbach et al.,2010

14 Narrow beam crossing

15 Regeneration des kortikospinalen Trakts nach anti-nogo-a Therapie in Makaken: control antibody anti-nogo-a dorsal rostral 1000 µm ventral caudal

16 Fast vollständige Erholung feiner Hand- und Fingerbewegungen bei Makaken mit Rückenmarks- Verletzung Keine negativen Effekte! Kollaboration Labor E.Rouiller, Univ. Fribourg (Freund et al., 2006, 2009, Hoogewoud et al, 2013

17 Schlussfolgerungen: Nogo-A ist ein Suppressor des Nervenfaser-Wachstums im erwachsenen ZNS - physiologische Funktion: Stabilisierung der Schaltkreise, Beschränkung von Faserwachstum und Plastizität auf kurze Distanzen Neutralisation von Nogo-A durch Antikörper nach Verletzungen: - Erfolgreiche Regeneration verletzter Nervenbahnen - Stimulation des kompensatorischen Faserwachstum von unverletzt gebliebenen Bahnen - Stark verbesserte funktionelle Erholung

18 S u c c e s s R a te (% ) Funktionelle Erholung des Vorderbeins nach MS/EAE-Läsion im Rückenmark und anti-nogo-a Antikörperbehandlung in der Ratte H o r iz o n ta l L a d d e r ** *** 1 1 C 7 C T R L A b N o tre a tm e n t n=11 n=11 n= B L 2 p o 5 p o 7 p o 1 0 p o 1 4 p o 2 1 p o 2 8 p o treatment ** *** n=11 n=11 n=5 treatment Two-way ANOVA and t-test, p < 0.01/p < 0.001

19 MS-Läsion im Rückenmark der Ratte: Verletzte Nervenbahnen sprossen aus unter Anti-Nogo-A Therapie

20 Myelin Reparatur in MS-Läsionen ist verstärkt nach Anti-Nogo-A Behandlung

21 Klinische Studien mit Antikörpern gegen Nogo-A oder Nogo- Rezeptoren: Rückenmarksverletzung: Phase 1 (Sicherheit, Dosierung): Erfolgreich abgeschlossen (Novartis/Univ. Zürich) Phase 2 (Wirksamkeits-Nachweis, Blindstudie): Ab (Univ. Zürich, Europ. klinisches Netzwerk) MS: Phase 1 anti-nogo-a: i.v. Antikörper, hoch dosiert (GSK) MS/optische Neuritis: Phase 2 anti-nogo-rezeptor: Erfolgreich (Biogen/Idec) ALS/Motoneuron-Degeneration: Phase 2: i.v. anti-nogo-a, bis jetzt negativ (GSK)

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