Vortragshonorare* - AMGEN. - Boehringer Ingelheim. - CSL-Behring. - Roche-Diagnostics. * Zeitraum heute

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Valentin Bruhn
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1 Vortragshonorare* - AMGEN - Boehringer Ingelheim - CSL-Behring - Roche-Diagnostics * Zeitraum heute

2 Workshop 2 Neue orale Antikoagulanzien Monitoring/Blutungsmanagement Fortbildungskongress Ärztekammer Berlin, Dezember 2012

3 DOA: Annahmen Monitoring... - wegen fehlender Methoden nicht möglich. - nicht erforderlich, wegen geringer intraund interindividueller Variabilität und großer dynamischer Breite.

4 Rivaroxaban: Kinetik Kubitza et al., J Clin Pharmacol 2007; 47:

5 Rivaroxaban: Thromboplastinzeit Kubitza et al., J Clin Pharmacol 2007; 47:

6 DOA: Pharmakodynamik Gewebsverletzung TF EC FVIIa FVIIa/TF FX FXa + FVa FII FIIa (Thrombin) Gerinnsel EC

7 Plasmatische Gerinnung FIX FIXa + FVIIIa FVIII FVIIa/TF FX FXa + FVa FV FXIII FII FIIa FXIIIa Fibrinogen Fibrin FMx

8 Anti-FXa-Bestimmung FXa AT + FXa AT-FXa chromogenes Substrat OD

9 Anti-FXa-Bestimmung FXa LMWH AT + FXa AT-FXa chromogenes Substrat OD

10 Anti-FXa-Bestimmung FXa Ri AT + FXa Ri-FXa chromogenes Substrat OD Ri = Rivaroxaban

11 Rivaroxaban 2 : anti-fxa 2 Samama et al. Thromb Haemost 2012; 107:

12 Rivaroxaban 2 : anti-fxa 2 Samama et al. Thromb Haemost 2012; 107:

13 Rivaroxaban: Gerinnungsteste Parameter Thromboplastinzeit Aktivierte partielle Thromboplastinzeit Anti-FXa-Bestimmung Bewertung Qualitativer Nachweis Semiquantitativer Nachweis Quantitativer Nachweis Prothrombinase-induced Clotting time Thrombin generation assays Quantitativer Nachweis Quantitativer Nachweis 2 Samama et al. Thromb Haemost 2012; 107:

14 DOA: Pharmakodynamik Gewebsverletzung TF EC FVIIa FVIIa/TF FX FXa + FVa FII FIIa (Thrombin) Gerinnsel EC

15 Dabigatran: Thromboplastinzeit 1 1 Douxfils J et al. Thromb Haemost 2012; 107:

16 Dabigatran: APTT 1 1 Douxfils J et al. Thromb Haemost 2012; 107:

17 TI-Test: Prinzip FIIa Dab + FIIa Dab-FIIi Rest-FIIa

18 Dabigatran: Thrombin inhibition 1 1 Douxfils J et al. Thromb Haemost 2012; 107:

19 Dabigatran: Gerinnungsteste Parameter Thromboplastinzeit Aktivierte partielle Thromboplastinzeit Thrombinzeit Thrombin generation assays Ecarin-based assays Thrombininhibition Bewertung Qualitativer Nachweis Semiquantitativer Nachweis Qualitativer Nachweis Quantitativer Nachweis Quantitativer Nachweis Quantitativer Nachweis 1 Douxfils J et al. Thromb Haemost 2012; 107:

20 DOA-Monitoring: Fazit - Valide Monitoringmethoden sind verfügbar. - In der Regel ist eine pauschalierte Gabe ohne Drug-Monitoring möglich. - Ein Monitoring wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) oder relevanter Begleitmedikation/Medikamentenwechsel empfohlen. - Meist ist ein kurzfristiges Monitoring ausreichend.

21 Nebenwirkungen Therapieversagen: - Thrombosen trotz Antikoagulation Nebenwirkungen: - Blutungen - andere Unverträglichkeiten

22 VKA: Profil - Blutungen: 7,6%/100 Behandlungsjahre davon 1,1% schwer, 0,25% tödlich * - wirksame Antagonisationsstrategien verfügbar (Vit.-K/PPSB) * Palareti G et al. Lancet 1996; 348:

23 Dabigatran vs. Warfarin: bleeds Connolly SJ et al., N Engl J Med 2009; 361:

24 Kasuistik: 87-jähriger Mann - antikoagulationspflichtiges Vorhofflimmern - leichte Nierenfunktionsstörung - 2 x 110 mg Dabigatran - 4 Tage nach Beginn der Dabigatran- Einnahme Perikardtamponade - Kreatinin: 3,19 mg/dl, INR: 2,6

25 DOA: Blutungen - Schwerwiegende und bedrohliche Blutungen treten unter DOA auf. - Die Inzidenz dürfte außerhalb von Studienbedingungen höher liegen. - Eine Antagonisationsstrategie wird benötigt.

26 DOA: Antidotstrategien Direkt: - Hemmung der Inhibitorwirkung (z. B. Antikörper) Indirekt: - Elimination (Dialyse) - Reduktion der Wirkspiegel durch unspezifische Hämostyptika

27 Rivaroxaban/Dabigatran - Spezifische Antidots sind nicht verfügbar. - Neutralisierende Antikörper scheinen in der Entwicklung zu sein.

28 DOA: Elimination - Dabigatran ist dialysierbar. - In der Notfallsituation ist eine Dialysebehandlung meist schwierig zu realisieren. - Rivaroxaban ist nicht dialysierbar.

29 DOA: Antidotstrategien Direkt: - Hemmung der Inhibitorwirkung (z. B. Antikörper) Indirekt: - Elimination (Dialyse) - Reduktion der Wirkspiegel durch unspezifische Hämostyptika

30 Systemische Hämostyptika - Prothrombinkomplexkonzentrat (PPSB) - Aktivierter Faktor VII (rfviia) - factor VIII-bypassing activity (FEIBA)

31 PPSB: Wirkung FIX FIXa + FVIIIa FVIII FVIIa/TF FX FXa + FVa FV FXIII FII FIIa FXIIIa Fibrinogen Fibrin FMx

32 rfviia: Wirkung rfviia (100 µg*/kg KG) FX FXa + FVa FII FIIa * 5 KIE

33 FEIBA*: Wirkung FEIBA (50 IE/kg KG) FX FXa + FVa FII FIIa * factor eight bypassing activity

34 Antidotwirkung: Evidence - In-vitro: Wirkung auf die Gerinnungsparameter von DOA-haltigen Plasmen - Tiermodelle: Bestimmung der Blutungszeiten, Größe von Blutungen. - Klinische Studien mit... - gesunden Probanden. - Patienten.

35 Antidotwirkung: Evidence - In-vitro: Wirkung auf die Gerinnungsparameter von DOA-haltigen Plasmen - Tiermodelle: Bestimmung der Blutungszeiten, Größe von Blutungen. - Klinische Studien mit... - gesunden Probanden. - Patienten.

36 DOA: clinical study Eerenberg et al, Circulation 2011; 124:

37 Dabigatran und PPSB Eerenberg et al, Circulation 2011; 124:

38 Dabigatran: in-vivo reversal Eerenberg et al, Circulation 2011; 124:

39 Rivaroxaban: PPSB Eerenberg et al, Circulation 2011; 124:

40 DOA: bedrohliche Blutung - sofortige Unterbrechung DOA-Gabe - Monitoring DOA-Wirkung - lokale hämostyptische Maßnahmen Rivaroxaban: Dabigatran: 50 IE/kg KG PPSB 100 μg (5 KIE)/kg KG rfviia oder 50 IE/kg KG FEIBA

41 Riva./Epixa.: Notfalleingriffe - anti-fxa-einheiten < 0,5: gering erhöhtes Blutungsrisiko - anti-fxa-einheiten > 0,5-1,0: erhöhtes Blutungsrisiko Eingriffe mit niedrigem bis mittlerem Blutungsrisiko vertretbar - anti-fxa-einheiten > 1,0: stark erhöhtes Blutungsrisiko wenn med. vertretbar, Eingriff um 6-12 h verschieben

42 Dabigatran: Notfalleingriffe - APTT < 1,3-fach verlängert, TZ < 60s: gering erhöhtes Blutungsrisiko - APTT 1,3 2-fach verlängert, TZ > 60s: erhöhtes Blutungsrisiko Eingriffe mit niedrigem bis mittlerem Blutungsrisiko vertretbar - APTT > 2-fach verlängert: stark erhöhtes Blutungsrisiko wenn med. vertretbar, Eingriff um 6-12 h verschieben

43 Kasuistik: 87-jähriger Mann - Perikardtamponade unter 2 x 110 mg Dabigatran - Kreatinin: 3,19 mg/dl, INR: 2,6 - Perikardpunktion (900 ml, Hb 4 g/dl) - keine rfviia-/feiba-gabe, da hämodynamisch stabil

44 Kasuistik: 87-jähriger Mann Quick-Wert (%) Verlauf (h)

45 DOA-Antidot: Fazit - Ein spezifisches Antidot ist für keines der neuen DOA verfügbar. - Dabigatran: rfviia und FEIBA können den Wirkspiegel senken. - Rivaroxaban/Epixaban: PPSB kann wahrscheinlich die antikoagulatorische Wirkung minimieren.

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