Die Rolle des Sponsors bei der Durchführung Klinischer Prüfungen nach dem Arzneimittelgesetz (AMG) bei Investigator Initiated Trials (IITs)

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1 1 Die Rolle des Sponsors bei der Durchführung Klinischer Prüfungen nach dem Arzneimittelgesetz (AMG) bei Investigator Initiated Trials (IITs) Klinische Studienzentrale (CSC) Juliane Thapa

2 2 Inhaltsverzeichnis Magdeburg

3 Die Rolle des Sponsors bei der Durchführung Klinischer Prüfungen nach AMG, AN DER KLINISCHEN PRÜFUNG BETEILIGTE PERSONEN Sponsor Leiter der klinischen Prüfung Prüfer Stellvertreter Monitor(e) Auditor(en) qualifiziertes Personal (z. B. Biometriker, medizinisches Prüfpersonal, study nurse) Patienten/Probanden

4 4 AMG 4 (24) SPONSORBEGRIFF Sponsor ist eine natürliche oder juristische Person, die die Verantwortung für die Veranlassung, Organisation und Finanzierung einer klinischen Prüfung bei Menschen übernimmt.

5 5 AMG 4 (25) PRÜFERBEGRIFF Prüfer ist in der Regel ein für die Durchführung der klinischen Prüfung bei Menschen in einer Prüfstelle verantwortlicher Arzt oder in begründeten Ausnahmefällen eine andere Person, deren Beruf aufgrund seiner wissenschaftlichen Anforderungen und der seine Ausübung voraussetzenden Erfahrung in der Patientenbetreuung für die Durchführung von Forschungen am Menschen qualifiziert. Wird eine klinische Prüfung in einer Prüfstelle von einer Gruppe von Personen durchgeführt, so ist der Prüfer der für die Durchführung verantwortliche Leiter dieser Gruppe. Wird eine Prüfung in mehreren Prüfstellen durchgeführt, wird vom Sponsor ein Prüfer als Leiter der klinischen Prüfung benannt.

6 6 Qualifikationsnachweise für Prüfer, Stellvertreter und Prüfstellen ( 7 Abs. 6 GCP-V) Nachweis der Qualifikation durch aktuellen Lebenslauf (datiert und unterschrieben) Angaben zu bereits durchgeführten Arzneimittelprüfungen (u. a. Indikationsbereiche) Fortbildungsnachweise zu AMG und ICH-GCP Für deutschlandweit leitenden Prüfer gilt darüber hinaus ein Nachweis der 2-jährigen Erfahrung in der Durchführung klinischer Prüfungen (vgl. 40 Abs. 1 Nr.5) Erklärung zu möglichen wirtschaftlichen und anderen Interessen des Prüfers und seines Stellvertreters im Zusammenhang mit den Prüfpräparaten, datiert und unterschrieben ( 7 Abs. 7 GCP-V) Prüfgruppe Zusammensetzung und berufliche Qualifikation Prüfgruppe Erfahrungen und allgemeine Kenntnisse zu klinischen Prüfungen Studienspezifische Einweisung (vgl. 40 Abs. 1a AMG)

7 7 Qualifikation des Prüfers (ICH-GCP 4.1) Der Prüfer muss a) durch Aus- und Weiterbildung sowie berufliche Erfahrung entsprechend qualifiziert sein, um die Verantwortung für die Durchführung der klinischen Prüfung zu übernehmen. Er sollte alle Qualifikationen, die durch die geltenden gesetzlichen Bestimmungen gefordert werden, vorweisen und sie anhand eines aktuellen Lebenslaufs und/oder anderer relevanter Unterlagen, die vom Sponsor, dem IRB/der unabhängigen Ethik- Kommission und/oder der/den zuständigen Behörde(n) angefordert werden, nachweisen, b) mit dem bestimmungsgemäßen Gebrauch des/der Prüfpräparate(s), wie er im Prüfplan, in der aktuellen Prüferinformation, in der Gebrauchs- und Fachinformation sowie in weiteren vom Sponsor gelieferten Informationen beschrieben ist, umfassend vertraut sein c) die Gute Klinische Praxis (GCP) sowie die geltenden gesetzlichen Bestimmungen kennen und sie beachten, d) Monitoring und Audits durch den Sponsor sowie Inspektionen durch die zuständigen Behörden zulassen. e) eine Liste der entsprechend qualifizierten Personen führen, an die er wichtige prüfungsbezogene Aufgaben delegiert hat.

8 8 Der Prüfer muss Angemessene Ressourcen (4.2) a) (z. B. auf der Grundlage retrospektiver Daten) darlegen können, dass die erforderliche Anzahl geeigneter Prüfungsteilnehmer innerhalb des vereinbarten Zeitraums rekrutiert werden kann, b) ausreichend Zeit haben, um die klinische Prüfung innerhalb des vereinbarten Prüfungszeitraums ordnungsgemäß durchzuführen und abzuschließen c) für den vorgesehenen Prüfungszeitraum qualifiziertes Personal in ausreichender Zahl und entsprechende Einrichtungen zur Verfügung stehen, damit die klinische Prüfung ordnungsgemäß und sicher durchgeführt werden kann, d) sicherstellen, dass alle Personen, die an der klinischen Prüfung mitarbeiten, über den Prüfplan, das/die Prüfpräparat(e) sowie über ihre prüfungsbezogenen Pflichten und Aufgaben ausreichend informiert sind.

9 9 Qualifikation des Prüfortes (5.6.1) Der Sponsor ist für die Auswahl des/der Prüfer(s)/der Institution(en) verantwortlich. Jeder Prüfer sollte aufgrund seiner Aus- und Weiterbildung und Erfahrung qualifiziert sein und ausreichend Ressourcen (siehe 4.1, 4.2) haben, um die klinische Prüfung, für die er ausgewählt wurde, ordnungsgemäß durchzuführen. Falls bei Multicenterstudien ein Koordinierungsausschuss eingerichtet werden soll und/oder ein oder mehrere koordinierende Prüfer ausgewählt werden sollen, ist der Sponsor für die Organisation und/oder Auswahl verantwortlich. FEASIBILITY CHECK Sponsor und Ethikkommission Vorgaben zu Anforderungen der Qualifikation (auch zentrumsspezifisch) u. a. Fortbildungsnachweise zum AMG und ICH-GCP Überprüfung der gemachten Angaben zu Prüfer, Stellvertreter und Prüfgruppe

10 10 Sponsor bei IITs ist die Otto-von-Guericke Universität, vertreten durch den Rektor Delegierung der Sponsorpflichten an die Medizinische Fakultät Magdeburg, vertreten durch den Dekan Studienspezifische Delegation von Sponsoraufgaben und -pflichten an Prüfer/LKP Dezentrale Strukturen (studiendurchführende Einheiten in der Klinik) ggf. Beauftragung einer Contract Research Organization (CRO)

11 11 Die Klinische Studienzentrale handelt im Namen des Dekans (Qualitätssicherungseinheit) und ist u. a. mit der Sicherstellung der einheitlichen (SOPs) und GCPkonformen Durchführung von klinischen Prüfungen nach AMG und MPG beauftragt. Sie führt die verpflichtende Erstberatung durch Sie betreut die klinische Prüfung bis zur Erlangung der Genehmigung und der zustimmenden Bewertung. ERST durch eine Befürwortung aus regulatorischer Sicht, kann die Übernahme der gesetzlich vorgeschriebenen Sponsorfunktion durch die OvGU, FME erfolgen. Interne Aufgabenzuweisung (Uni, FME, CSC, Prüfer) Sponsor-Prüfer-Vereinbarung: transparente und dokumentierte Delegation von Aufgaben Responsibility Split) Verträge mit Dritten (transparente und dokumentierte Delegation von Aufgaben Responsibility Split)

12 Verantwortlichkeiten des Sponsors (ICH-GCP E6 Kap. 5) Klinische Qualitätssicherung und Qualitätskontrolle 5.2 Auftragsforschungsinstitut (CRO) 5.3 Medizinisches Fachwissen 5.4 Prüfdesign 5.5 Prüfungsmanagement, Umgang mit Daten sowie Aufbewahrung von Unterlagen 5.6 Auswahl des Prüfers 5.7 Zuweisung von Verantwortlichkeiten 5.8 Entschädigung für Prüfungsteilnehmer und Prüfer 5.9 Finanzierung 5.10 Anzeige/Vorlage bei den zuständigen Behörden 5.11 Bestätigung der Überprüfung durch das IRB/die unabhängige Ethikkommission 5.12 Information zum/zu den Prüfpräparat(en) 5.13 Herstellung, Verpackung, Kennzeichnung und Codierung von Prüfpräparaten 5.14 Lieferung und Handhabung des/der Prüfpräparate(s) 5.15 Zugang zu den Dokumenten 5.16 Informationen zur Sicherheit 5.17 Meldung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 5.18 Monitoring 5.19 Audit 5.20 Mangelnde Compliance 5.21 Vorzeitige Beendigung oder Unterbrechung einer klinischen Prüfung 5.22 Klinische Prüfungs-/Sicherheitsberichte 5.23 Multicenterstudien

13 13 Verpflichtungen des Sponsors Der Sponsor ist für die Einrichtung und Aufrechterhaltung von Systemen zur Qualitätssicherung und kontrolle, begleitet von schriftlichen SOPs verantwortlich, um zu gewährleisten, dass die klinischen Prüfungen gemäß Prüfplan, GCP und den geltenden gesetzlichen Bestimmungen durchgeführt und dass die Daten dementsprechend erhoben, dokumentiert (aufgezeichnet) und berichtet werden.

14 14 Verpflichtungen des Sponsors Der Sponsor muss die Zustimmung aller Parteien erlangen, um den direkten Zugang zu allen an der klinischen Prüfung beteiligten Prüfzentren, Originaldaten/-dokumenten und Berichten zum Zweck der Durchführung von Monitoring und Audits durch den Sponsor sowie von Inspektionen durch in- und ausländische Behörden sicherzustellen Die Qualitätskontrolle muss für jeden Schritt des Umgangs mit Daten gelten, um zu gewährleisten, dass alle Daten zuverlässig sind und korrekt verarbeitet wurden.

15 15 Auftragsforschungsinstitut Ein Sponsor kann seine prüfungsbezogenen Pflichten und Aufgaben ganz oder teilweise einem Auftragsforschungsinstitut übertragen. Letztendlich liegt die Verantwortung für die Qualität und Glaubwürdigkeit der Prüfungsdaten stets beim Sponsor. Das Auftragsforschungsinstitut muss ein System für Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung einrichten.

16 16 Auftragsforschungsinstitut Alle prüfungsbezogenen Pflichten und Aufgaben, die einem Auftragsforschungsinstitut übertragen und von diesem übernommen werden, müssen schriftlich festgelegt werden.

17 17 Auftragsforschungsinstitut Alle prüfungsbezogenen Pflichten und Aufgaben, die einem Auftragsforschungsinstitut nicht ausdrücklich übertragen und von diesem nicht übernommen werden, fallen weiterhin in den Verantwortungsbereich des Sponsors Alle in dieser Leitlinie vorhandenen Verweise auf einen Sponsor gelten in dem Umfang auch für ein Auftragsforschungsinstitut, in dem es die prüfungsbezogenen Pflichten und Aufgaben eines Sponsors übernommen hat.

18 18 Zuweisung von Verantwortlichkeiten (5.7) Vor Beginn einer klinischen Prüfung muss der Sponsor alle prüfungsbezogenen Pflichten und Aufgaben klar umreißen, festlegen und zuweisen.

19 19 Mangelnde Compliance Werden durch Prüfer/Institution oder Mitarbeiter des Sponsors die Regelungen des Prüfplans, der SOPs, von GCP und/oder geltenden gesetzlichen Bestimmungen verletzt, muss der Sponsor Maßnahmen ergreifen, um die Einhaltung der Regelungen sicherzustellen Wenn Monitoring und/oder Audits schwerwiegende und/oder andauernde Regelverletzungen seitens des Prüfers/der Institution feststellt, muss der Sponsor die Teilnahme des Prüfers/der Institution an der klinischen Prüfung beenden. Scheidet ein Prüfer/eine Institution wegen Regelverletzung aus der Prüfungsteilnahme aus, sollte der Sponsor unverzüglich die zuständige(n) Behörde(n) benachrichtigen.

20 20 Dokumentations- und Miteilungspflichten des Sponsors ( 13 GCP-V) (1) ausführliche Dokumentation aller von Prüfern mitgeteilten unerwünschten Ereignisse Aufzeichnungen sind zuständiger Bundesoberbehörde, zuständigen Behörden anderer Mitgliedstaaten der Europäischen Union und anderer Vertragsstaaten des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum auf Anforderung zu übermitteln Pseydonymisierung von personenbezogene Daten vor Übermittlung

21 21 Dokumentations- und Miteilungspflichten des Sponsors ( 13 GCP-V) (2) Unverzüglich, spätestens innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden über jeden bekannt gewordenen Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung zuständige Ethik- Kommission, zuständige BOB und zuständige Behörden anderer Mitgliedstaaten, sowie die an der klinischen Prüfung beteiligte Prüfer unterrichten

22 22 Dokumentations- und Miteilungspflichten des Sponsors ( 13 GCP-V) (3) bei Todesfall oder lebensbedrohlicher Lage unverzüglich, spätestens innerhalb von sieben Tagen nach Bekanntwerden, zuständige Ethik- Kommission, zuständiger BOB und zuständigen Behörden anderer Mitgliedstaaten, sowie den an der Prüfung beteiligten Prüfern alle für die Bewertung wichtigen Informationen übermitteln innerhalb von höchstens acht weiteren Tagen weitere relevante Informationen übermitteln Pseydonymisierung von personenbezogene Daten vor Übermittlung

23 23 Dokumentations- und Miteilungspflichten des Sponsors ( 13 GCP-V) (4) sobald eine erneute Überprüfung der Nutzen- Risiko-Bewertung des Prüfpräparates erforderlich ist, wird die zuständige BOB, die zuständige Ethik- Kommission und die zuständigen Behörden anderer Mitgliedstaaten, unverzüglich, spätestens innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden unterrichtet

24 24 Dokumentations- und Miteilungspflichten des Sponsors ( 13 GCP-V) Sachverhalte, die eine erneute Überprüfung notwendig machen, sind: 1. Einzelfallberichte von erwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen mit einem unerwarteten Ausgang, 2. Erhöhung der Häufigkeit erwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen, die als klinisch relevant bewertet werden 3. Verdachtsfälle schwerwiegender unerwarteter Nebenwirkungen, die sich ereigneten, nachdem die betroffene Person die klinische Prüfung bereits beendet hat, 4. Ereignisse im Zusammenhang mit der Studiendurchführung oder der Entwicklung des Prüfpräparates, die möglicherweise die Sicherheit der betroffenen Personen beeinträchtigen können

25 25 Dokumentations- und Mitteilungspflichten des Sponsors ( 13 GCP-V) (5) Sofern Maßnahmen nach 11 ergriffen werden (Maßnahmen zum Schutz vor unmittelbarer Gefahr), unterrichtet der Sponsor unverzüglich die zuständige BOB, die zuständige Behörde, die zuständige Ethik-Kommission und die zuständigen Behörden, über diese sowie die sie auslösenden Umstände.

26 26 Dokumentations- und Mitteilungspflichten des Sponsors ( 13 GCP-V) (6) Der Sponsor hat der zuständigen Ethik- Kommission, der zuständigen BOB und den zuständigen Behörden, während der Dauer der Prüfung einmal jährlich oder auf Verlangen eine Liste aller während der Prüfung aufgetretenen Verdachtsfälle schwerwiegender Nebenwirkungen sowie einen Bericht über die Sicherheit der betroffenen Personen vorzulegen.

27 27 Dokumentations- und Mitteilungspflichten des Sponsors ( 13 GCP-V) (8) Der Sponsor unterrichtet die zuständige Behörde, die zuständige BOB, die zuständige Ethik- Kommission und die zuständigen Behörden, innerhalb von 90 Tagen über die Beendigung der klinischen Prüfung. bei Abbruch oder Unterbrechung einer klinischen Prüfung durch den Sponsor, erfolgt die Unterrichtung innerhalb von 15 Tagen unter Angabe der Gründe

28 28 Dokumentations- und Mitteilungspflichten des Sponsors ( 13 GCP-V) (10) Der Sponsor stellt sicher, dass die wesentlichen Unterlagen der klinischen Prüfung einschließlich der Prüfbögen nach der Beendigung oder dem Abbruch der Prüfung mindestens zehn Jahre aufbewahrt werden. Andere Vorschriften zur Aufbewahrung von medizinischen Unterlagen bleiben unberührt.

29 29 Forderungen Schutz des Menschen in der klinischen Prüfung Erhalt valider, nachprüfbarer Daten Verantwortung der Beteiligten

30 30 Überblick zu Pflichten des Sponsor AMG GCP-V ICH-GCP Allgemeines: EK+Behördenverfahren ; weitere Behördenmeldungen 67 (1)+(3) Probandenversicherung 40 (1),8; 40 (3) 7 (3),13; 7 (4),2 5.8 Prüfdesign/Durchführung 7 (2),2 5.4 Prüfplan-Änderung 67 (3) 10 (1),2+3 6 (5.11.3) Finanzierung 4 (24) 7 (3),5 5.9 Lokalisierung Sponsor 40 (1),1 Lokalisierung Prüfarzt 4 (25); 40 7 (2),5+6; 7 (3), ; 5.6 Delegation prüferbezogener Aufgaben 7 (3), ; 5.7 Prüfpräparat: Anforderung an Herstellung 54 (1)+(2) 4 (2)&PharmBetrV 5.13 Kennzeichnung 54 (2), Lieferung und Handhabung 54 (2), Sicherheit der Prüfungsteilnehmer: Nutzen-Risko-Verhältnis 4 (28); (3),2 Aufklärung und Einwilligung (2b); 7 (2),15; 7 (3), (5.11.1c) Entblindung Information zur Sicherheit 40-41; (4)-(6); ; ; Dokumentations- und Mitteilungspflichten: Dokumentation SAE 13 (1) Meldung unerwünschter Arzneimittelwirkungen 13 (2)-(5) 5.17& Guideline E2 Berichte zur Sicherheit 13 (6) & Guideline E2A Beendigung oder Abbruch 13 (8) 5.21 Abschlussbericht 13 (9) Archivierung 13 (10) Qualitätssicherung & -kontrolle: 15 SOPs 5.1 Zuweisung von Verantwortlichkeiten 7 (3), ; 5.7 Monitoring 5.18 Audit 5.19 Personal, Prüfer, Stellvertreter und Prüfstellen: Qualifikation Personal 7 (2),6; 7 (3),6 5.3; 5.4 Prüfer, Stellvertreter und Prüfstellen 40 (1),3+5 7 (3), Mangelnde Compliance 5.20 Multicenterstudien 7 (3),

31 31 Verantwortung des Prüfleiters (ICH-GCP Kap. 4) 4.1 Qualifikation des Prüfers und Prüfvereinbarungen 4.2 Angemessene Ressourcen 4.3 Medizinische Versorgung der Prüfungsteilnehmer 4.4 Kommunikation mit dem IRB/der unabhängigen Ethikkommission 4.5 Einhaltung des Prüfplans 4.6 Prüfpräparat(e) 4.7 Randomisierungsverfahren 4.8 Einwilligungserklärung der Prüfungsteilnehmer 4.9 Aufzeichnungen und Berichte 4.10 Berichte zum Fortgang der klinischen Prüfung 4.11 Meldung von unerwünschten Ereignissen 4.12 Vorzeitige Beendigung oder Unterbrechung einer klinischen Prüfung 4.13 Abschlussbericht(e) des Prüfers Kap. 8 Essentielle Dokumente für die Durchführung einer klinischen Prüfung (Tabelle zur Überwachung)

32 32 Sanktionen - Strafvorschriften 96 Mit Freiheitsstrafe bis zu einem Jahr oder mit Geldstrafe wird bestraft, wer 10. entgegen 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 2, 2a Buchstabe a, Nr. 3, 4, 5, 6 oder 8, jeweils auch in Verbindung mit Abs. 4 oder 41 die klinische Prüfung eines Arzneimittels durchführt, 11. entgegen 40 Abs. 1 Satz 2 die klinische Prüfung eines Arzneimittels beginnt,

33 33 97 Sanktionen - Bußgeldvorschriften (1) Ordnungswidrig handelt, wer eine der in 96 bezeichneten Handlungen fahrlässig begeht. (2) Ordnungswidrig handelt auch, wer vorsätzlich oder fahrlässig 7. entgegen 20 oder entgegen 20b Absatz 5 oder entgegen 20c Absatz 6, auch in Verbindung mit 72b Absatz 1 Satz 2, oder entgegen 21a Absatz 7 Satz 1 und Absatz 9 Satz 4, oder entgegen 29 Absatz 1 Satz 1, Absatz 1c Satz 1, oder entgegen 52a Absatz 8, oder 63c Absatz 2, oder entgegen 63h Absatz 2 Satz 1, auch in Verbindung mit Satz 2, oder entgegen 63i Absatz 2 Satz 1, oder entgegen 67 Absatz 1 Satz 1, auch in Verbindung mit Satz 2, jeweils auch in Verbindung mit 69a, entgegen 67 Absatz 5 Satz 1, Absatz 6 Satz 1 oder Absatz 8 Satz 1, oder entgegen 73 Absatz 3a Satz 4 eine Anzeige nicht, nicht richtig, nicht vollständig oder nicht rechtzeitig erstattet, 9. entgegen 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 7 die klinische Prüfung eines Arzneimittels durchführt, (3) Die Ordnungswidrigkeit kann mit einer Geldbuße bis zu Euro geahndet werden.

34 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit 34

35 35 Quellen AMG GCP-V ICH-GCP Dr. Kusche, W.: Quality Assurance in Clinical Research Dr. Grass, Guido: Zweites Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften - Wichtige Änderungen für den Bereich der klinischen Prüfung von Arzneimitteln