Biomarker beim KRK was kommt als nächstes in die Klinik?

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1 GI Oncology Interdisziplinäres Update 3. Juli 2010 Biomarker beim KRK was kommt als nächstes in die Klinik? Thomas Seufferlein Klinik für Innere Medizin I Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

2 Biomarker - Definition Biological marker (biomarker) is a factor that is objectively measured and evaluated as an indicator of normal biological processes, pathogenic processes, or pharmacologic responses to a therapeutic intervention. Clinical end point: Variable that measures how patients feel, function, or survive Surrogate end point: Biomarker that is intended to substitute for a clinical end point NIH working group; Clin Pharmacol Ther 2001;69:89-95.

3 Biomarker - Entwicklung Identifikation Validierung des Assays Qualifikation für den klinischen Einsatz Wer interessiert sich für Biomarker? Industrie Kostenträger im Gesundheitswesen Problem: Biomarker müsste identifiziert sein, bevor Patienten für eine Phase III Studie rekrutiert werden Meiste Analysen retrospektiv Chau et al., Clin Cancer Res 2008, 14

4 Heterogenes Methodenspektrum Immunohistochemie Immunoassays Genomics RT-PCR Comparative genomic hybridization Proteomics Multiplex Assays Metabonomics Bildgebung: FDG-PET, DCE-CT/MRI

5 Biomarker Prognostisch: Verlauf der Erkrankung? Therapie ja-nein? Biomarker Prädiktiv: Vorhersage des Ansprechens Welche Therapie? Pharmakodynamisch: Welche Dosis? Target engagement - Studien

6 GWAS- KRK UICC UICC II und III

7 GWAS- KRK UICC UICC II und III

8 GWAS- KRK UICC UICC II und III - erste GWAS Analyse bei KRK im Stadium 2 und 3 - legt Effekt einer Keimbahnvariation auf die Prognose nahe - Region 2p14

9 Genexpressionssignaturen: Stadium II und III haben ähnliche Markerexpression und sind keine völlig unterschiedlichen Phänotypen Eher unterschiedliche Zeitpunkte im Verlauf eines KRK

10 % mit Rezidiv Prognostische Biomarker bei gastrointestinalen Tumoren: Adjuvante Situation: K-ras UICC II K-ras mutiert K-ras WT

11 Wer braucht wie viel Therapie in der Adjuvans?

12 Wer braucht wie viel Therapie in der Adjuvans?

13 Wer braucht wie viel Therapie in der Adjuvans?

14 % Überleben Wer braucht wie viel Therapie in der Adjuvans?

15 % Überleben Wer braucht wie viel Therapie in der Adjuvans? NSABP C-07: 33 Gen-Index prognostisch und prädiktiv für Oxaliplatingabe

16 Genexpressionsanalysen von mutiertem B-raf und K-ras in der PETACC 3 Studie Tejpar et al. MSI MSS

17 Genexpressionsanalysen von mutiertem B-raf und K-ras in der PETACC 3 Studie Tejpar et al.

18 Genexpressionsanalysen von mutiertem B-raf und K-ras in der PETACC 3 Studie Tejpar et al. Fazit: 1) B-raf mutierte KRKs haben ein charakteristisches Genexpressionsmuster 2) Aber nur in MSS Tumoren 3) Exon 2 K-ras Mutationen haben kein einheitliches Genexpressionsmuster

19 Molekulare und klinische Biomarker für Überleben nach Rezidiv (SAR) eines KRK im UICC Stadium II-III : Translationale Untersuchung der PETACC 3-EORTC SAKK Studie; A. Roth links links 18 Mo spät spät

20 Palliative Situation: Kombinierte Analyse von Cetuximab plus Chemotherapie in der Erstlinientherapie des mkrk Bokemeyer et al. Crystal-Studie und Opus-Studie Rolle von K-ras Mutation (39%) Rolle von B-raf Mutation (5,1%)

21 Palliative Situation: Kombinierte Analyse von Cetuximab plus Chemotherapie in der Erstlinientherapie des mkrk Bokemeyer et al. Crystal-Studie und Opus-Studie Rolle von K-ras Mutation (39%) Rolle von B-raf Mutation (5,1%) 19,5 23,5 + 4 Monate Kein Effekt einer B-raf Mutation auf das Ansprechen auf Cetuximab B-raf in 5% bzw. 3% mutiert Insgesamt nur 70 B-raf mutierte Karzinome

22 Palliative Situation: Kombinierte Analyse von Cetuximab plus Chemotherapie in der Erstlinientherapie des mkrk Bokemeyer et al. Medianes Überleben (Monate) - + CT K-ras WT 19,5 23,5 K-ras/B-raf WT 21,1 24,8 K-ras WT/B-raf mut 9,9 14,1 Fazit: B-RAF Mutation prognostisch, aber (wahrscheinlich) nicht prädiktiv für eine Cetuximabtherapie -> Mutationsanalyse aktuell nicht sinnvoll

23 Palliative Situation: COIN Studie Maughan et al. ENDPUNKTE Arm A und B: Verbessert Cetuximab die Oxaliplatin-haltige CT? Primär: Sekundär: OS bei WT Tumoren (Kodon 12,13,61) OS bei K-ras MT / K-ras + N-ras + B-raf WT RR, PFS, Qol, Kosten- Nutzen Analyse

24 3-JOS mos mpfs Palliative Situation: COIN Studie Maughan et al. ENDPUNKTE Arm A und B: Verbessert Cetuximab die Oxaliplatin-haltige CT? Primär: Sekundär: OS bei WT Tumoren (Kodon 12,13,61) OS bei K-ras MT / K-ras + N-ras + B-raf WT RR, PFS, Qol, Kosten- Nutzen Analyse

25 Die COIN Studie Maughan et al. K-ras Status nicht prognostisch in der Drittlinie - Patientenselektion nach mehreren Therapielinien?! - Patienten, die Drittlinie erhalten, könnten eine Untergruppe der K-ras mutierten Patienten sein - es gibt K-ras mutierte, K-ras unabhängige Tumoren! Wenn K-ras prognostisch: - Stratum! - Analyse unabhängig von anti-egfr in Studien

26 Prädiktive Rolle von K-ras Status und Hauttoxizität unter einer Panitumumabtherapie 14,5 vs. 12,5 11,8 vs. 11,1 15,5 vs. 9 13,7 vs. 7,3

27 Prädiktive Rolle von K-ras Status und Hauttoxizität unter einer Panitumumabtherapie Hauttoxizität Grad 2-4 ist unabhängig vom K-ras Status mit einem besseren PFS und OS assoziiert Günstigere Tumorbiologie auf Grund anderer genetischer Voraussetzungen?! 14,5 vs. 12,5 11,8 vs. 11,1 15,5 vs. 9 13,7 vs. 7,3

28 Prädiktive Biomarker: Bildgebung

29 Prädiktive Biomarker: Bildgebung

30 Biomarker beim KRK was kommt als nächstes in die Klinik? In der Adjuvans interessante Daten aus Genexpressionsanalysen und GEWAS neue Strata für Intensität und Art der Therapie? B-raf = prognostischer, K-ras = prognostischer und prädiktiver Marker Abhängig vom Tumorstadium Vom MSI Status (B-raf) Hauttoxizität unter anti-egfr Therapie Indikator für günstige (Tumor-)Biologie? Funktionelle Bildgebung zur Vorhersage des Ansprechens wird realistisch