Native, aktive und selektive Vitamin D-Präparate und -Rezeptor-Aktivatoren für Patienten mit Niereninsuffizienz

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1 Erscheinungsort: Wien; Verlagspostamt: A-8600 Bruck/Mur Jahrgang 12, Ausgabe 1/10 Native, aktive und selektive Vitamin D-Präparate und -Rezeptor-Aktivatoren für Patienten mit Niereninsuffizienz Der Vitamin-D-Rezeptor und seine Aktivatoren ISSN Das größte Vorkommen von 1-Alpha- Hydroxylase für die Umwandlung der Vitamin D-Vorstufe oder des Prohormons (Calcidiol), also 25(OH)-Vitamin D 3, in aktives Vitamin D (Calcitriol), also 1,25(OH) 2 D 3, ist im menschlichen Körper in den Nieren zu finden (Holick MF, N Engl J Med 2007; 357: ). Zwar kommt die 1-Alpha-Hydroxylase zur parakrinen Aktivierung von Vitamin D auch in vielen Geweben außerhalb der Nieren vor, dennoch sinkt der Spiegel von zirkulierendem 1,25(OH) 2 D 3 signifikant bei abnehmender Nierenfunktion in fortschreitenden Stadien einer chronischen Nierenerkrankung (CKD), was zu einer Hypokalzämie, sekundärem Hyperparathyreoidismus (shpt) und nachfolgender renaler Osteodystrophie führt (Levin A, Kidney Int 2007; 71:31-38). Vitamin- D-Rezeptoren, deren Aktivierung für den Menschen lebensnotwendig ist, können fast ausschließlich nur durch die aktiven Formen von Vitamin D aktiviert werden, jedoch nicht durch seine Vorstufen oder Prohormone (Kovesdy CP, Kidney Int 2008; 73: ). Daher wird eine Abb. 1: Überlebensvorteile bei höheren Dosen von intravenösem Paricalcitol pro Einheit Serum-PTH bei Langzeit-Hämodialysepatienten (angepasst von Shinaberger CS, CJASN 2008; 3: ). Substitution von aktivem Vitamin D als entscheidender Schritt in der Behandlung von Patienten mit CKD angesehen (Kovesdy CP, Int Urol Nephrol 2008; 40: ). Die Erfindung der synthetischen Formen des aktiven Vitamin D, auch bekannt als Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren (VDRA), die in den meisten Ländern seit den späten 80er Jahren erhältlich sind (Brown AJ, Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007; 3: ), wird als Wendepunkt in der Geschichte der Nephrologie betrachtet (Kovesdy CP, Clin J Am Soc Nephrol 2008; INHALT Vitamin D bei CKD Aktuelles aus der Hypertonie Aktuelles aus der klinischen Nephrologie News Kongresse Archiv:

2 Aranesp Von der Prädialyse bis in die Hämodialyse Q QM* Q2W QW 1x pro Woche 1x alle 2 Wochen 1x pro Monat* UH 0110/1 ar, Stand der Information: 01/2010 Effektiv mehr Patienten im Hb-Zielbereich 1,2,** Flexibel in der Anwendung 3-6 Wirtschaftlich dosieren 7-9 * s.c. in der Erhaltungsphase der Prädialyse, wenn der Hb-Zielwert mit Q2W erreicht wurde. ** im Vergleich zu rhuepo Fachkurzinformation und Referenzen siehe Seite: 28

3 Editorial Tabelle 1: Bei CKD-Patienten verwendete Vitamin-D-Präparate. Cinacalcet (ein Kalzimimetikum) und Teriparatid (ein rekombinantes PTH) wurden zum Vergleich ebenfalls in den letzten Zeilen dargestellt. Alle zitierten Studien sind epidemiologische Beobachtungsstudien. Fußnote: CKD: chronische Nierenerkrankung (chronic kidney disease), HD: Hämodialyse; PD: Peritonealdialyse; KDOQI: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative; ipth: intaktes Parathormon. 25(OH)D: 25-Hydroxyvitamin D; 1,25(OH) 2 D: 1,25-Dihydroxyvitamin D; ESA: Erythropoese-stimulierendes Agens, AP: alkalische Phosphatase, MSM: marginales strukturelles Modell, HbA1c: Hämoglobin A1c, VDRA: Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren, (OH): Hydroxylgruppe 3: ), insbesondere nach dem relativ erfolglosen Versuch vor dieser Zeit, Vorstufen von Vitamin D und Prohormone bei Patienten mit CKD einzusetzen (Berl T, Ann Intern Med 1978; 88: ; Malluche HH, Clin Nephrol 1978; 10: ). Der Vormarsch der so genannten selektiven Formen der VDRAs mit unterschiedlichen Wirkungen auf verschiedene Vitamin-D-Rezeptoren, die eine verminderte Aktivierung dieser Rezeptoren im Gastrointes - tinaltrakt zur Folge hatte, hat noch dazu beigetragen, die Begeisterung über ihre Anwendung zu vergrößern (Kovesdy CP, Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: ). In den letzten Jahren wandte sich jedoch ein Teil der Aufmerksamkeit wieder verstärkt der Anwendung inaktiver oder nativer Formen von Vitamin D bei Patienten mit CKD zu, auch als in der Nahrung vorkommendes Vita - min D bezeichnet (National Kidney Foundation I, Kidney Disease-Dialysis Outcome Quality Initiative, Am J Kidney Dis 2003; 42:S1-S202). Die jüngsten Aktivitäten zur erfolgreichen Vermarktung des ersten Modulators kalziumsensitiver Rezeptoren (Kalzimimetikum), der unter dem Namen Cinacalcet bekannt ist, haben zum Entwurf klinischer Studien geführt, in denen Cinacalcet in Kombination mit aktivem Vitamin D gegeben wird (Chertow GM, Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: ). Dies hatte unter anderem zur Folge, dass nun zunehmend Verwirrung da - rüber herrscht, ob Wirkstoffe mit inaktivem Vitamin D gegenüber VDRAs besser oder weniger gut zur Behand- lung von Patienten mit CKD geeignet sind (Kovesdy CP, Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: ). Vitamin-D-Präparate und VDRAs für Patienten mit CKD Wie in Tabelle 1 aufgeführt, stehen derzeit eine Reihe von mit Vitamin D verwandten pharmakologischen Produkten in Europa und anderen Ländern zur Anwendung bei Patienten mit CKD zur Verfügung. Zwar gibt es keinen einheitlichen Ansatz zur Einteilung dieser Substanzen, jedoch wird die strukturelle Bezeichnung D 2 (meist aus Pflanzen stammend) gegenüber D 3 (tierischen Ursprungs, einschließlich des natürlichen zirkulierenden aktiven Hormons Calcitriol im menschlichen Nr. 1,

4 Editorial Körper) verwendet, um zwei Hauptkategorien zu unterscheiden (Kalantar- Zadeh K, Kidney Int 2007 [letter]; 71: 827; author reply ). Die am häufigsten verwendeten inaktiven Formen von Vitamin D sind Cholecalciferol (D 3 ), das meist in Europa angewandt wird, sowie Ergocalciferol (D 2 ), das meist in den Ländern des amerikanischen Kontinents gegeben wird. Die auf Expertenmeinungen basierenden KDOQI Mineral and Bone Disorder (MBD)-Richtlinien empfehlen, dass bei allen nicht dialysepflichtigen Patienten mit CKD, die an shpt leiden, der Spiegel des gesamten zirkulierenden 25(OH)D bestimmt werden sollte, der gewöhnlich sowohl D 2 als auch D 3 im Plasma umfasst, wenn der Spiegel des intakten PTH im Stadium 3 der CKD über 70 pg/ml oder im Stadium 4 über 110 pg/ml liegt (National Kidney Foundation I, Kidney Disease-Dialysis Outcome Quality Initiative, Am J Kidney Dis 2003; 42:S1-S202). Dies gilt auch, wenn diese Vorstufe praktisch nicht in der Lage ist, Vitamin-D-Rezeptoren zu aktivieren, es sei denn, sie wird in extrem hohen Dosen verabreicht, die unweigerlich zu ausgeprägter Hyperkalzämie führen. Liegt der Spiegel von 25(OH)D im Blut unter 30 ng/ml, lautet die KDOQI-Empfehlung, zuerst ein inaktives (natives) Vita - min D zu verabreichen, gefolgt von einem VDRA, falls der shpt persistiert (Kovesdy CP, Int Urol Nephrol 2008; 40: ; National Kidney Foundation I, Kidney Disease-Dialysis Outcome Quality Initiative, Am J Kidney Dis 2003; 42:S1-S202). Calcitriol, ein aktives Vitamin D 3, war der erste synthetische und kommerziell verfügbare VDRA zur Behandlung des shpt, wenn er auch ursprünglich unter anderem für die Indikation der Behandlung der Hypokalzämie zugelassen worden war (Kalantar-Kadeh K, Kidney Int 2007 [letter]; 71:827; author reply ; Maxwell DR, Clin Pharmacol Ther 1978; 23: ; Baker RL, Clin Nephrol 1986; 26: ; Andress DL, N Engl J Med 1989; 321: ). Erwartungsgemäß geht eine Verabreichung von Calcitriol unweigerlich mit einem Anstieg des Serumkalziums einher, und in den meisten Fällen sogar mit der Verschlechterung einer Hyperphosphatämie, insbesondere bei Dialyse-Langzeitpatienten ohne verbleibende Restfunktion der Nieren (Maxwell DR, Clin Pharmacol Ther 1978; 23: ). Diese weniger günstigen Wirkungen einer 1,25(OH) 2 D 3 -Therapie haben die Entwicklung aktiver Vitamin-D-Analoga angespornt, bei denen die therapeutisch bedeutsamen Eigenschaften von VDRA erhalten bleiben, jedoch eine geringere kalzämische Aktivität aufweisen (Brown AJ, Am J Kidney Dis 1998; 32:S25-39). Die Bezeichnung selektive VDRA, die gewöhnlich für Paricalcitol (in Europa und auf dem amerikanischen Kontinent) und Maxacalcitol (meist in Japan) verwendet wird (Andress DL, Endocr Pract 2008; 14:18-27) deutet darauf hin, dass die Vitamin-D-Rezeptoren im Gastrointestinaltrakt in geringerem Umfang aktiviert werden als in anderen Organen, was eine Verminderung der gastrointes - tinalen Resorption von Kalzium und Phosphor mit nachfolgend geringeren kalzämischen oder phosphatämischen Wirkungen zur Folge hat, während die heilsame Aktivierung von Vitamin-D- Rezeptoren in anderen Organen erhalten bleibt. Natives Vitamin D (Prohormon) für CKD-Patienten Nach unserem besten Wissen gibt es derzeit weder randomisierte klinische Studien mit gutem Design noch große epidemiologische Studien, um die Wirkungen einer Anwendung von Vita - min-d-vorstufen bei CKD-Patienten optimal zu untersuchen (Kalantar-Zadeh K, Kidney Int Suppl [in press 2010]). Zwar deuten eine Reihe epidemiologischer Studien auf einen Zusammenhang zwischen niedrigen Serumspiegeln von 25(OH)D und einer schlechten Prognose in der allgemeinen Bevölkerung hin (Holick MF, N Engl J Med 2007; 357: ), aber es ist nicht bekannt, ob die Korrektur solcher niedriger Spiegel durch die Gabe von Präparaten mit inaktivem Vitamin D das Überleben oder andere relevante Parameter bei Patienten mit CKD verbessert (London GM, J Am Soc Nephrol 2007; 18: ). Tatsächlich zeigte eine kürzlich durchgeführte große prospektive Kohortenstudie, dass niedrigere Serumspiegel von 25(OH)D mit einer erhöhten Mortalität bei inzidenten Hämodialysepatienten in Verbindung standen, die keine VDRAs erhielten. Allerdings hatte bei Patienten, denen intravenös VDRAs verabreicht wurden, der festgestellte 25(OH)D- Mangel keinerlei Auswirkungen auf das Überleben (Wolf M, Kidney Int 2007; 72: ). Das letztere Ergebnis weist möglicherweise darauf hin, dass unter der Gabe von VDRAs eine Bestimmung der Serumspiegel von 25(OH)D zumindest bei Langzeit-Hämodialysepatienten nicht gewährleistet werden kann. Jedoch sind randomisierte klinische Studien notwendig, um diese Beobachtungen zu verifizieren. Vor der Ära der VDRAs wurden solche nativen Vitamin-D-Vorstufen wie Cho - lecalciferol oder Ergocalciferol lediglich mäßig erfolgreich, wenn überhaupt, bei CKD-Patienten angewendet. In einer kontrollierten Studie stellten Berl et al. (Berl T, Ann Intern Med 1978; 88: ) fest, dass Vitamin D 3 nicht wirksam die PTH-Serumspiegel bei Dialysepatienten senkte, wohingegen Calcitriol dies tat. In dieser Studie zeigte sich bei 9 von 12 Patienten unter D 3 - Gabe histologisch eine Verschlechterung der Knochenerkrankung, wogegen bei 6 von 7 Patienten, die Calcitriol erhielten, eine Stabilisierung in Form einer unveränderten Knochenhis - 4 Nr. 1, 2010

5 Editorial tologie beobachtet wurde (Berl T, Ann Intern Med 1978; 88: ). In einer Studie von Malluche et al. (Malluche HH, Clin Nephrol 1978; 10: ), gelang es nicht, mit Vitamin D 3 in Dosen, die eine Normalisierung der intestinalen Kalziumresorption bewirkten, die Knochenhistologie auf normale Ergebnisse zu stabilisieren, wenn auch eine konsistente Verbesserung der Mineralisierung und Kollagenstruktur des Osteoids zu verzeichnen war. Wie in Tabelle 2 dargestellt, wurde in den vergangenen Jahren eine Reihe kleiner klinischer Studien durchgeführt, um die Wirkungen von Vitamin-D- Vorstufen bei CKD-Patienten zu untersuchen (Shah N, Perit Dial Int 2005; 25: ; DeVille J, Nephrology [Carlton] 2006; 11: ; Al-Aly Z, Am J Kidney Dis 2007; 50:59-68; Zisman AL, Am J Nephrol 2007; 27:36-43; Saab G, Nephron Clin Pract 2007; 105:c ; Jean G, Nephrol Dial Transplant 2008; 23: ; Jean G, Nephron Clin Pract 2008; 110:c58-65; Chandra P, Endocr Pract 2008; 14:10-17; Blair D, J Ren Nutr 2008; 18: ). In den meis - ten dieser Studien zeigten sich entweder keine (Shah N, Perit Dial Int 2005; 25: ; Saab G, Nephron Clin Pract 2007; 105:c ; Chandra P, Endocr Pract 2008; 14:10-17; Blair D, J Ren Nutr 2008; 18: ) oder minimale bis nicht adäquate Änderungen der PTH-Spiegel, gewöhnlich nur in einigen Stadien der CKD (DeVille J, Nephrology [Carlton] 2006; 11: ; Al-Aly Z, Am J Kidney Dis 2007) oder Änderungen, die noch immer nicht den empfohlenen Zielwerten für PTH gemäß KDOQI genügt hätten (Zisman AL, Am J Nephrol 2007; 27:36-43). Vergleichbar uneinheitliche Ergebnisse wurden über die Auswirkungen von Präparaten mit inaktivem Vitamin D auf die alkalische Phosphatase im Serum berichtet (Jean G, Nephrol Dial Transplant 2008; 23: ; Jean G, Nephron Clin Pract 2008; 110:c58-65). Zu den Befunden, die außerhalb des MBD-Zusammenhangs erhoben wurden, gehören eine Verbesserung des glykämischen Profils (Hämoglobin A1c) (Blair D, J Ren Nutr 2008; 18: ) oder ein besseres Ansprechen auf Substanzen zur Stimulierung des Erythropoietins (ESA) (Saab G, Nephron Clin Pract 2007; 105:c ). Die meisten dieser Studien weisen signifikante Mängel in Design oder Durchführung der Studie auf, wie kleine Stichprobengrößen, nicht randomisierte Zuweisung, Fehlen eines geeigneten Kontrollarms und kurze Nachbeobachtungsphasen. Größere randomisierte kontrollierte Studien mit besserem Design sind erforderlich, um zu untersuchen, ob Vitamin-D-Vorstufen biochemische oder klinische Ergebnisse in verschiedenen Stadien einer CKD verbessern. VDRA und Prognose der CKD 3-Jahres-Mortalität ( ) bei HD-Patienten Abb. 2: Zusammenhang zwischen intaktem PTH im Serum und Überleben bei Langzeit-Hämodialysepatienten (angepasst von Shinaberger CS, CJASN 2008; 3: ). Praktisch alle aktuellen epidemiologischen Studien mit großen Stichprobengrößen haben konsistent einen Zusammenhang zwischen einer VDRA-Gabe in jeder Dosierung und einem längeren Überleben sowohl für nicht-dialysepflichtige CKD-Patienten (Kovesdy CP, Arch Intern Med 2008; 168: ; Shoben AB, J Am Soc Nephrol 2008) als auch Langzeit-Dialysepatienten gezeigt (Teng M, J Am Soc Nephrol 2005; 16: ; Kalantar-Zadeh K, Kidney Int 2006; 70: ; Naves-Diaz M, Kidney Int 2008; 74: ; Melamed ML, Kidney Int 2006; 70: ; Tentori F, Kidney Int 2006; 70: ) (siehe Tabelle 3). Eine kürzlich durchgeführte Studie lässt da rauf schließen, dass ein längeres Überleben afro-amerikanischer Dialysepatienten im Vergleich zu ihren nicht-his panischen weißen Vergleichspersonen, das in starkem Gegensatz zur allgemeinen Bevölkerung steht (Kalantar-Zadeh K, Nat Clin Pract Nephrol 2007; 3: ), möglicherweise dadurch erklärt werden könnte, dass diese Patienten auf Grund ihrer höheren PTH-Spiegel mit höherer Wahrscheinlichkeit VDRAs erhalten (Wolf M, J Am Soc Nephrol 2008). Zwar sind solche Ergebnisse epidemiologisch-observationeller Art, jedoch scheinen die Hill-Kriterien für Kausalität erfüllt zu werden (Kovesdy CP, Kidney Int 2008; 73: ; Hill AB, Proc R Soc Med 1965; 58: ). Tatsäch- Nr. 1,

6 Editorial Tabelle 2: Aktuelle Studien in Bezug auf die Gabe von inaktivem Vitamin D bei CKD (Adaptiert von Kalantar-Zadeh & Kovesdy, CJASN 2009; 4: ) Zu beachten ist, dass die Studie von Tentori et al. NDT 2009 kombiniert sowohl Präparate mit aktivem als auch inaktivem Vitamin D umfasste (siehe Text) (Tentori NDT 2009; 24: ). Fußnote: CKD: chronische Nierenerkrankung (chronic kidney disease), HD: Hämodialyse; PD: Peritonealdialyse; KDOQI: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative; ipth: intaktes Parathormon. 25(OH)D: 25-Hydroxyvitamin D; 1,25(OH) 2 D: 1,25-Dihydroxyvitamin D; ESA: Erythropoese-stimulierendes Agens, AP: alkalische Phosphatase, MSM: marginales strukturelles Modell, HbA1c: Hämoglobin A1c, VDRA: Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren, (OH): Hydroxylgruppe; NDD-CKD: nicht-dialysepflichtige CKD-Patienten. 6 Nr. 1, 2010

7 Editorial Tabelle 3: Epidemiologische Studien, in denen Vorteile bezüglich des Überlebens von nicht-selektiven und selektiven VDRAs bei Patienten mit CKD untersucht wurden. (Adaptiert von Kalantar-Zadeh & Kovesdy, CJASN 2009; 4: ) Fußnote: CKD: chronische Nierenerkrankung (chronic kidney disease), HD: Hämodialyse; PD: Peritonealdialyse; KDOQI: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative; ipth: intaktes Parathormon. 25(OH)D: 25-Hydroxyvitamin D; 1,25(OH) 2 D: 1,25-Dihydroxyvitamin D; ESA: Erythropoese- stimulierendes Agens, AP: alkalische Phosphatase, MSM: marginales strukturelles Modell, HbA1c: Hämoglobin A1c, VDRA: Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren, (OH): Hydroxylgruppe. lich wurde kürzlich die Dosis-Wirkungs-Beziehung insofern gezeigt, als bei einer höheren Dosis des selektiven VDR-Aktivators Paricalcitol pro Einheit PTH (das so- genannte Paricalcitol-zu-PTH-Verhältnis oder Shinaberger-Index ) ein ansteigend längeres Überleben bei Hämodialyse- Patienten, die bis zu 3 Jahre lang nachbeobachtet wurden, gezeigt werden konnte (Abbildung 1) (Shinaberger CS, Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: ). Diese Daten lassen vermuten, dass von Dialysepatienten mit den gleichen PTH- Spiegeln diejenigen vielleicht sogar länger überleben, die eine höhere Dosis Paricalcitol erhalten. Tentori et al. (Tentori F, Nephrol Dial Transplant 2009; 24: ) analysierten kürzlich eine heterogene internationale Kohorte von Dialysepatienten aus 12 Ländern auf 4 Kontinenten, die verschiedene Formen von Vitamin-D-Präparaten erhielten, da - runter orale (Alphacalcidol, Calcitriol und auch natives Vitamin-D-Cholecalciferol) und intravenös verabreichte (einschließlich Calcitriol und Paricalcitol) Substanzen. Die Vorteile von Vita - min D mit Blick auf das Überleben blieben in den meisten Versionen der mehrdimensionalen Regressionsmodelle bestehen, auch bei zeitabhängigen und noch höher entwickelten marginalen Strukturmodellen, mit Ausnahme der instrumentellen Variable (Greenland S, Int J Epidemiol 2000; 29: ). Während die Wahl einer unangemessenen instrumentellen Variable in dieser Studie möglicherweise neue Quellen für Fehler und Verzerrungen geliefert hat, insbesondere für den Fall, dass die grundlegenden Annahmen dieser fehleranfälligen Methodik verletzt werden, besteht das entscheidende Problem dieser Studie darin, dass native Vitamin-D-Präparate, Prohormone sowie nicht selektive und selektive VDRAs alle zusammengewürfelt und als Vita - min D untersucht werden (Greenland S, Am J Epidemiol 2008; 167: ; discussion ). Die Rolle der alkalischen Phosphatase für das VDRA-assoziierte Überleben Unter den ungezählten vorgeschlagenen pathophysiologischen Mechanismen, die eine Erklärung für die Vorteile von VDRAs bezüglich des Überlebens bei CKD-Patienten liefern könnten, erfordert die wiederholt untersuchte Rolle der alkalischen Phosphatase besondere Aufmerksamkeit. Ein Anstieg der Serumspiegel der alkalischen Phosphatase (AP) (Hyperphosphatasämie Nr. 1,

8 8 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS: Zemplar 5 Mikrogramm/ml Injektionslösung. Zemplar 1 Mikrogramm Weichkapsel, Zemplar 2 Mikrogramm Weichkapsel, Zemplar 4 Mikrogramm Weichkapsel. ZUSAMMENSETZUNG: Injektionslösung: Jeder ml der Injektionslösung enthält 5 µg Paricalcitol. Jede Ampulle zu 1 ml enthält 5 µg Paricalcitol. Weichkapseln: 1 µg: Jede Weichkapsel enthält 1 µg Paricalcitol und 0,71 mg wasserfreies Ethanol. 2 µg: Jede Weichkapsel enthält 2 µg Paricalcitol und 1,42 mg wasserfreies Ethanol. 4 µg: Jede Weichkapsel enthält 4 µg Paricalcitol und 1,42 mg wasserfreies Ethanol. ANWENDUNGSGEBIETE: Injektionslösung: Paricalcitol ist zur Prävention und Therapie eines sekundären Hyperparathyroidismus bei Patienten mit chronischem Nierenversagen, die eine Hämodialyse benötigen, indiziert. Weichkapseln: indiziert zur Prävention und Therapie eines sekundären Hyperparathyreoidismus, assoziiert mit chronischer Niereninsuffizienz (chronische Nierenerkrankung (CKD) Stadien 3 und 4) und chronischem Nierenversagen (CKD Stadium 5) bei Patienten mit Hämodialyse oder Peritonealdialyse. GEGENANZEIGEN: Paricalcitol darf Patienten mit Anzeichen auf Vitamin D-Intoxikation, Hypercalcämie oder Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels nicht verabreicht werden. SONSTIGE BESTANDTEILE: Injektionslösung: Ethanol (20 Vol. %), Propylenglykol, Wasser für Injektionszwecke. Weichkapseln: Kapselinhalt: Mittelkettige Triglyzeride, wasserfreies Ethanol, Butylhydroxytoluol. Kapselhülle: Gelatine, Glycerol, gereinigtes Wasser, Titandioxid (E 171). Farbstoff der 1 µg Weichkapsel: schwarzes Eisenoxid (E 172). Farbstoffe der 2 µg Weichkapsel: rotes Eisenoxid (E 172), gelbes Eisenoxid (E 172). Farbstoff der 4 µg Weichkapsel: gelbes Eisenoxid (E172). Schwarze Drucktinte: Propylenglycol, Schwarzes Eisenoxid (E 172), Polyvinylacetatphthalat, Macrogol 400, konzentrierte Ammoniak-Lösung. ZULASSUNGSINHABER FÜR ÖSTERREICH: Abbott Gesellschaft m.b.h., Perfektastrasse 84A, 1230 Wien VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT: Rezept- und apothekenpflichtig. PHARMAKOTHERAPEUTISCHE GRUPPE: Vitamin D und Analoga, ATC-Code: H05BX02 Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, zu Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und zu Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. 8 Nr. 1, 2010

9 Editorial Tabelle 4: Wirkung von aktiven Vitamin-D-Präparaten auf alkalische Phosphatase (AP) im Serum. (Adaptiert von Kalantar-Zadeh & Kovesdy, CJASN 2009; 4: ) Fußnote: CKD: chronische Nierenerkrankung (chronic kidney disease), HD: Hämodialyse; PD: Peritonealdialyse; KDOQI: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative; ipth: intaktes Parathormon. 25(OH)D: 25-Hydroxyvitamin D; 1,25(OH) 2 D: 1,25-Dihydroxyvitamin D; ESA: Erythropoese-stimulierendes Agens, AP: alkalische Phosphatase, MSM: marginales strukturelles Modell, HbA1c: Hämoglobin A1c, VDRA: Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren, (OH): Hydroxylgruppe. oder Hyperphosphatasie) bei CKD-Patienten resultiert gewöhnlich aus einem Überschuss der Knochenisoformen des Enzyms (Torres PU, Kidney Int 2002; 61: ; Jorge C, Nephron Clin Pract 2005; 101:c ). Auch wenn die Originalversion der KDOQI-Richtlinien nicht empfahl, die AP im Serum zu überwachen (National Kidney Foundation I, Kidney Disease-Dialysis Out - come Quality Initiative, Am J Kidney Dis 2003; 42:S1-S202), hat eine aktuelle epidemiologische Studie einen robus - ten Zusammenhang zwischen Werten der Serum-AP >120 U/l und einer schlechten Überlebensprognose bei Hämodialysepatienten gezeigt (Regidor DL, J Am Soc Nephrol 2008; 19: ). Tatsächlich scheint die alkalische Phosphatase im Serum verglichen mit dem Serum-PTH, das einen J-förmigen Zusammenhang mit der Mortalität hat (Abbildung 2), in einem linearen und inkrementellen Zusammenhang sowohl mit der Mortalität durch alle Ursachen als auch mit der kardiovaskulären Mortalität im Zusammenhang zu stehen. Dieser Zusammenhang scheint durch unterschiedliche PTH- Schichten erhalten zu bleiben, einschließlich PTH unter 150 pg/ml (Kalantar- Zadeh K, Kidney Int 2006; 70: ). Tatsächlich wurde gezeigt, dass eine höhere AP eine verstärkte Hydrolyse von Pyrophosphat bewirkt (Lomashvili KA, Kidney Int 2008; 73: ; Schoppet M, Kidney Int 2008; 73: ), die ein starker Hemmer der Gefäßverkalkung ist (Lomashvili KA, J Am Soc Nephrol 2005; 16: ; Lomashvili KA, J Am Soc Nephrol 2004; 15: ; Schibler D, Clin Sci 1968; 35: ). Die Wirkung der AP auf Pyrophosphat könnte die Verbindung darstellen, warum niedrigere Spiegel der ersteren mit einer linearen Abnahme der Mortalität in Zusammenhang stehen (O Neill WC, Circ Res 2006; 99:e2). In einer aktuellen epidemiologischen Studie wurde tatsächlich gezeigt, dass höhere Spiegel der AP, und keine anderen Biomarker wie PTH oder Mineralstoffe, bei Hämodialysepatienten mit einer Verkalkung der Koronararterien in Zusammenhang standen (Shantouf R, Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: ). Eine andere mögliche Erklärung für den beobachteten Zusammenhang ist eine Verbindung zwischen höherer AP und niedrigeren Spiegeln von 25(OH)D (Lips P, J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: ; Sahota O, Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 51: ; Thomas MK, N Engl J Med 1998; 338: ), das per se mit einer erhöhten Mortali- Nr. 1,

10 Editorial tät in Zusammenhang steht (Wolf M, Kidney Int 2007; 72: ). AP ist ein Marker der Knochenresorption, und als solcher in enger Verbindung zu den PTH-Spiegeln. Wie in Tabelle 4 gezeigt, kann der Spiegel zirkulierender AP durch Produkte mit aktivem Vitamin D wirksam gesenkt werden (Baker LR, Kidney Int 1989; 35: ; Przedlacki J, Nephron 1995; 69: ; Martin KJ, J Am Soc Nephrol 1998; 9: ; Moe SM, Am J Kidney Dis 2001; 38: ; Coyne D, Am J Kidney Dis 2006; 47: ) und möglicherweise auch durch Kalzimimetika (Belozeroff V, J Am Soc Nephrol 2009). Eine aktuelle Meta- Analyse, die eine PTH-senkende Wirkung von Analoga des aktiven Vitamin D in Frage stellte, zeigte tatsächlich, dass diese Substanzen die Serumspiegel der AP wirksam senken können (Palmer SC, Ann Intern Med 2007; 147: ). Aktuelle Daten deuten auf eine Verbindung zwischen Pyrophosphat und gewebeunspezifischer AP als ursächlichen Reaktionsweg für die Gefäßverkalkung hin (Lomashvili KA, Kidney Int 2008; 73: ; O Neill WC, Circ Res 2006; 99:e2). Eine aktuelle Studie lässt vermuten, dass das Ansprechen von Dialysepatienten auf Erythropoietin-stimulierende Substanzen bei einer Anämiebehandlung desto besser ausfällt, je niedriger die Serumspiegel der AP liegen (Kalantar-Zadeh K, Am J Kidney Dis 2009 [in press]). Einfluss von VDRA auf PTH und seine Fragmente Selbst wenn höhere PTH-Serumspiegel mit schlechteren Überlebenswerten bei nicht-dialysepflichtigen CKD-Patienten in Zusammenhang stehen (Kovesdy CP, Kidney Int 2008; 73: ; Schumock GT, Curr Med Res Opin 2008; 24: ), scheint das Serum- PTH bei Langzeit-Dialysepatienten in den USA einen U-förmigen Zusammenhang mit dem Überleben aufzuweisen (Kalantar-Zadeh K, Kidney Int 2006; 70: ). Wir stellen die Hypothese auf, dass bei niedrigen PTH-Spiegeln ein falscher Zusammenhang zur Mortalität besteht, insbesondere deshalb, weil VDRAs aus Furcht vor adynamischer Knochenerkrankung gewöhnlich nicht verabreicht werden, wenn der PTH-Spiegel unter 150 pg/ml liegt (Kalantar-Zadeh K, Kidney Int Suppl [in press 2010]). Des Weiteren werden die schädlichen Auswirkungen sehr hoher PTH-Spiegel in US-amerikanischen Dialysekohorten möglicherweise abgemildert in- folge ungewöhnlich hoher Dosen von VDRAs, die verabreicht werden, um einen schwereren shpt zu korrigieren (Shinaberger CS, Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: ). Bei japanischen Dialysepatienten stehen niedrige PTH-Werte (<150 pg/ml) mit dem längsten Überleben in Zusammenhang (Nakai S, Ther Apher Dial 2008; 12:49-54). Wir fanden kürzlich heraus, dass ein niedriger PTH-Spiegel nur einen weiteren Aspekt des Fehlernährungs-Entzündungs-Komplexes darstellt, und dass nach Anpassung um diesen Störfaktor ein PTH-Spiegel im Bereich von 100 bis 150 pg/ml mit den besten Werten für 5-Jahres-Überleben bei Hämodialysepatienten in Zusammenhang steht (Dukkipati R, Am J Nephrol 2010 [submitted, revision suggested]). Unterschiede in Überlebensvorteilen zwischen Paricalcitol und Calcitriol, die in einer epidemiologischen Studie beobachtet wurden (Teng M, N Engl J Med 2003; 349: ), können auch mittels ihrer unterschiedlichen Wirkungen auf verschiedene PTH-Segmente erklärt werden. Monier-Faugere et al. (Monier-Faugere MC, Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: ) fanden heraus, dass Calcitriol und Paricalcitol kleine, aber biologisch signifikante Unterschiede in ihren Wirkungen auf die Spiegel von zirkulierendem PTH -(1-84), intaktem PTH, großen C-terminalen PTH-Fragmenten (C-PTH) und dem Verhältnis von PTH-(1-84) zu C- PTH-Fragment oder PTH-(7-84), d. h. ipth minus PTH-(1-84) aufweisen. Es wurde gezeigt, dass PTH-(7-84) als partieller Antagonist von PTH- (1-84) mit entgegengesetzten biologischen Aktivitäten wirkt (Drüeke TB, Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: ; Langub MC, Endocrinology 2003; 144: ). Bei CKD-Patienten geht eine Verringerung der Nierenfunktion mit einem stärkeren Anstieg des C-PTH als des PTH-(1-84) einher (Donadio C, Clin Nephrol 2007; 67: ). Die Gabe von Cinacalcet an Dialysepatienten mit shpt (Martin KJ, Kidney Int 2005; 68: ) oder an Patienten mit Tumoren der Nebenschilddrüsen (Rubin MR, Clin Chem 2007; 53: ) verändert nicht das Verhältnis zwischen intaktem PTH und PTH-(1-84) (Drüeke TB, Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: ). Unter den VDRAs hat Paricalcitol geringere hyperkalzämische und hyper - phosphatämische Wirkungen und induziert in einem Modell für Niereninsuffizienz bei Ratten keinen niedrigen Knochenumsatz (Slatopolsky E, Kidney Int 2003; 63: ). Auch ist die Affinität von Paricalcitol für den Vita - min-d-rezeptor bis zu dreimal niedriger als die von Calcitriol und seine kalzämischen und phosphatämischen Wirkungen sind zehnmal niedriger (Monier-Faugere MC, Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: ). Mögliche vorteilhafte biochemische Wirkungen müssen in klinischen Studien noch in aussagekräftige Ergebnisse umgesetzt werden. Anti-proteinurische Wirkung selektiver VDRAs Aktuelle Studien haben angedeutet, dass die Verabreichung des selektiven VDRA Paricalcitol bei CKD-Patienten mit Proteinurie zu einer signifikanten Verringerung der Ausscheidung von Protein im Urin führt, selbst bei jenen Patienten, die ACE-Hemmer oder An- 10 Nr. 1, 2010

11 Editorial giotensin-rezeptor-blocker erhalten. Bei den ersten klinischen Daten handelte es sich um Zufallsbefunde aus 3 doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten Studien zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von oralem Paricalcitol bei 220 CKD- Patienten in Stadium 3 und 4 mit shpt, die nach dem Zufallsprinzip entweder orales Paricalcitol (n=107, mittlere Dosis 9,5 Mikrogramm/Woche) oder Placebo (n=113) erhielten und bis zu 24 Wochen lang nachbeobachtet wurden (Agarwal R, Kidney Int 2005; 68: ). 51% der Patienten unter Paricalcitol verglichen mit 25% der Patienten unter Placebo zeigten eine Verringerung der Proteinurie (p= 0,004, Odds Ratio für Verringerung der Proteinurie 3,2-mal höher bei Paricalcitol-Patienten, 95% Konfidenzintervall 1,5-6,9). Darauf folgend führten Alborzi et al. (Alborzi P, Hypertension 2008; 52: ) eine Pilotstudie mit 24 CKD-Patienten der Stadien 2 und 3 durch, die nach dem Zufallsprinzip 3 Gruppen zugeteilt wurden, in denen sie 1 Monat lang 0, 1 oder 2 Mikrogramm Paricalcitol oral erhielten. Das Therapiezu-Baseline-Verhältnis für die 24-Stunden-Albuminausscheidungsrate betrug nach Behandlung 1,35 (95% CI: 1,08 bis 1,69; p=0,01) mit Placebo, 0,52 (95% CI: 0,40 bis 0,69; P<0,001) bei einer Dosis von 1 Mikrogramm und 0,54 (95% CI: 0,35 bis 0,83; p=0,01) bei einer Dosis von 2 Mikrogramm (P<0,001 für Veränderungen zwischen den Gruppen). Kürzlich führten Fishbane et al. (Fishbane S, Am J Kidney Dis 2009; 54: ) eine weitere randomisierte Doppelblindstudie an 61 CKD-Patienten mit einer egfr zwischen 15 und 90 ml/min/1,73 m 2 und einer Proteinausscheidung >400 mg/24h durch und teilten sie nach dem Zufallsprinzip einer 6-monatigen Behandlung mit Paricalcitol, 1 Mikrogramm/d oder Placebo zu. Bei Baseline lagen die mittleren Urin-Protein/Kreatinin-Quotienten bei 2,6 bzw. 2,8 g/g in der Placebobzw. Paricalcitol-Gruppe. Bei der abschließenden Auswertung betrugen die mittleren Quotienten 2,7 bzw. 2,3. Die Veränderung der Proteinausscheidung von den Baseline-Werten bis zur letzten Auswertung betrug +2,9% für die Kontrollen und -17,6% für die Paricalcitol-Gruppe (p=0,04). Schließlich zeigte auch die VITAL-Studie (A Study of Paricalcitol Capsules on Reducing Albuminuria in Type 2 Diabetic Nephropathy Being Treated With Renin-An - giotensin System Inhibitors) (Lambers Heerspink HJ, Am J Nephrol 2009; 30: ), eine randomisierte kontrollierte Studie zur Verifizierung der Wirkung einer höheren Paricalcitol-Dosis bei CKD-Patienten mit Diabetes und Proteinurie ebenfalls vergleichbare Ergebnisse. Eine Veröffentlichung der Ergebnisse wird für 2010 erwartet. In Tiermodellen zeigt sich ein Zusammenhang von Paricalcitol mit einer Suppression der Renin-Angiotensin- Genexpression in der Niere, wie kürzlich von Freundlich et al. (Freundlich M, Kidney Int 2008; 74: ) bei 5/6-nephrektomierten Ratten gezeigt wurde. Glomeruläre und tubulointerstitielle Schäden, Bluthochdruck, Proteinurie und die Verschlechterung der Nierenfunktion in Folge renaler Ablation waren mit Paricalcitol alle signifikant gebessert. Schlussfolgerungen Ein progredienter Abfall des Spiegels von zirkulierendem 1,25(OH) 2 D 3 tritt bei einer Verschlechterung der Nierenfunktion im natürlichen Krankheitsverlauf einer CKD auf. Unter der Annahme, dass PTH ein urämisches Toxin ist und mit einer schlechteren Überlebensprognose bei CKD zusammenhängt und unter der Annahme, dass ein hoher Spiegel zirkulierender AP mit einer Zunahme von Todesfällen und Verkalkung der Koronararterien in Verbindung steht, scheint es klug zu sein, die PTH-Spiegel durch einen selektiven VDR-Aktivator, der mit geringerer Wahrscheinlichkeit zum Auftreten einer Hyperkalzämie führt, oder Kalzimimetika zu senken. Die Voraussetzung ist, dass eine verlässliche PTH-Bestimmung durchgeführt werden kann (Salusky IB, Pediatr Nephrol 2004; 19: ). Bei nicht-selektiven VDRAs wurde über anti-proteinurische Wirkungen von Paricalcitol bei CKD-Patienten berichtet. Gegenwärtig liegen nicht genügend Nachweise dafür vor, dass Präparate mit inaktivem (nativem) Vitamin D, Prohormon von VDRA oder nichtselektive VDRAs zu Ergebnissen führen. Die ideale Vitamin-D-Therapie für CKD-Patienten sollte diejenige sein, die eine Verlängerung der Überlebenszeit bewirkt, ungeachtet vorgeschlagener oder vorgeschriebener Zielbereiche für willkürliche oder auf Meinungen beruhender Surrogat-Endpunkte. Relevanter möglicher Interessenskonflikt: Dr. Kalantar-Zadeh und/oder Kovesdy haben Stipendien und/oder Honorare von Genzyme Inc. erhalten, dem Hersteller von Sevelamer (Renagel und RenVela ) und Doxercalciferol (Hectoral ), von Abbott Laboratories, dem Hersteller von Paricalcitol (Zemplar ) und Calcitriol (Calcijex ), von Shire Pharmaceutical, dem Hersteller von Lanthancarbonat (Fosrenol ), und/oder von Amgen Inc., dem Hersteller von Cinacalcet-Hydrochlorid (Sensipar ). Prof. Dr. med. Dr. phil. Kamyar Kalantar-Zadeh Associate Professor-in-Residence for Medicine, Pediatrics & Epidemiology UCLA Schools of Medicine & Public Health Direktor des Harold Simmons Center for Chronic Disease Research and Epidemiology Los Angeles Biomedical Research Institute am Harbor-UCLA Medical Center Torrance, CA kamkal@ucla.edu Nr. 1,

12 Lebenslang verbunden Mehr als 25 Jahre Erfahrung auf dem Gebiet der Transplantation Komplettes Portfolio an Immunsuppressiva Langfristiger Erfolg für Sie und Ihre PatientInnen NOV-PH/II10/4921 Datum der Erstellung: 03/2010

13 Aktuelles aus der Hypertonie Kochsalzkonsum, arterielle Hypertonie und kardiovaskuläre Komplikationen Zahlreiche Studien haben eine enge Beziehung zwischen hohem Salzkonsum, arterieller Hypertonie und kardiovaskulären Komplikationen ergeben. Die Salzzufuhr mit der Nahrung ist in den meisten westlichen Indus - trienationen mit g/tag viel zu hoch. Eine Kochsalzzufuhr von 2-3 g deckt den täglichen Bedarf (Klaus D, Dtsch Med Wochenschr 134: S108-S118, 2009). Tab. 1: Blutdruckwerte während des ambulanten Blutdruckmonitorings (ABPM) bei Patienten mit resistenter Hypertonie unter salzreicher und salzarmer Diät ABPM Salzreich Salzarm Differenz zwischen P (mmhg) (Mittel ± SD) (Mittel ± SD) salzreich und salzarm Tagsüber Systolisch 152,3 ± 13,3 131,2 ± 14,2-20,7 0,0002 Tagsüber Diastolisch 84,5 ± 6,5 75,4 ± 9,1-9,6 0,0005 Nachts Systolisch 146,8 ± 20,2 126,7 ± 11,7-20,3 0,0034 Nachts Diastolisch 76,9,1 ± 8,3 67,3 ± 4,5-9,9 0, Stunden Systolisch 150,3 ± 15,1 130,0 ± 11,6-20,1 0, Stunden Diastolisch 82,1 ± 6,7 72,8 ± 6,9-9,8 0,0002 Eine erhöhte Kochsalzzufuhr stellt auch unabhängig vom Blutdruck einen kardiovaskulären Risikofaktor dar durch Zunahme der linksventrikulären Muskelmasse Abnahme der arteriellen Com - pliance Abschwächung des Barorezeptorreflexes Glomerulosklerose Zunahme der Albuminausscheidung mit dem Harn erhöhte Expression von AT 1 -Rezeptoren im Herzmuskel verminderte Bildung von Stickoxid (NO) endotheliale Dysfunktion (Klaus D, Dtsch Med Wochenschr 134: S108-S118, 2009). Die Effektivität verschiedener Antihypertensiva wird durch eine zu hohe Kochsalzzufuhr deutlich gemindert. Therapieresistente Hypertonie und Salzsensitivität Patienten mit therapieresistenter Hypertonie sind besonders salzsensitiv. Die therapieresistente Hypertonie ist definiert als zu hohe Blutdruckwerte trotz 3-fach antihypertensiver Therapie mit unterschiedlichen Substanzklassen. In der klinisch bedeutsamen Crossover-Studie von Pimenta et al. hatten 12 Patienten unter antihypertensiver Therapie mit 3,4±0,5 verschiedenen Präparaten mittlere Blutdruckwerte von 145,6±15,1/84,0±12,1 mmhg während der Periode der salzreichen Ernährung (250 mmol Natrium/24 Stunden für sieben Tage, entsprechend einer Kochsalzzufuhr von etwa 15 g/tag), aber nur mittlere Blutdruckwerte von 122,8±14,0 (74,9± 12,5 mm Hg während der Periode der Kochsalzrestriktion (50 mmol Natrium/24h für sieben Tage, entsprechend einer Kochsalzzufuhr von etwa 3 g/ Tag). Tabelle 1 zeigt eindruckvoll, dass der systolische und diastolische Blutdruck innerhalb kurzer Zeit unter Salzres - triktion im Mittel um 20,7 mmhg bzw. um 9,6 mmhg reduziert wird (stärker als durch jedes Antihypertensivum in Monotherapie), und dass diese Blutdrucksenkung bei Patienten mit therapieresistenter Hypertonie vergleichbar sowohl den Blutdruck am Tag als auch während der Nacht betrifft. Eindrucksvoll wird in der Studie von Pimenta et al. auch der hohe Stellenwert der Urinnatriumexkretion pro 24 Stunden als Parameter der tatsächlich mit der Nahrung zugeführten Kochsalzmenge bestätigt. Unter Natriumzufuhr von 250 mmol/tag wurden 252,2±64,6 mmol Natrium/24h ausgeschieden, unter Natriumzufuhr von 50 mmol/tag waren es 46,1±26,8 mmol/natrium/24h (Pimenta E, Hypertension 54: , 2009). Ein exzessiver Salzkonsum von 15 g NaCl/Tag ist offensichtlich ursächlich mitverantwortlich für die Entwicklung einer therapieresistenten Hypertonie. Verursacht wurde die intravasale Flüssigkeitsretention in der Studie von Pimenta et al. trotz einer täglichen salidiuretischen Therapie mit 25 mg Hydrochlorothiazid, die offensichtlich nicht ausreicht, eine Nr. 1,

14 Aktuelles aus der Hypertonie derartige Salzretention zu antagonisieren. Umgekehrt führte die Kochsalzrestriktion (3 g NaCl/Tag) zu einer signifikanten Gewichtsabnahme und zu einer Reduktion des intravaskulären Volumens, objektivierbar durch eine signifikante Abnahme von BNP. Bei therapieresistenter Hypertonie besteht eine hohe Prävalenz von Aldoste - ronexzess (Gadarm KK, Arch Intern Med 168: , 2008); Calhoun DA, Hypertension 40: , 2002). Der Aldosteronexzess führt zur Natriumretention und Hypervolämie und trägt so entscheidend zur therapieresistenten Hypertonie bei. Aus dieser Konstellation lässt sich auch der hohe Stellenwert der Kochsalzrestriktion und die hohe Salzsensitivitität bei sog. therapieresistenter Hypertonie her - leiten. Blutdrucksenkung durch Kochsalzrestriktion bei Hypertonikern Verschiedene Meta-Analysen haben gezeigt, dass sich durch Kochsalzres - triktion mit der Nahrung der systolische Blutdruck um 3,7-7,0 mmhg und der diastolische Blutdruck um 0,9-2,5 mmhg senken lässt (Midgley JP, JAMA 275: , 1996; He FJ, J Hum Hypertens 16: , 2002; Cutler JA, Am J Clin Nutr 65: 643S-645S, 1997; Law MR, BMJ 302: , 1991). In der DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension)-Studie erhielten Patienten mit Blutdruckwerten zwischen 120 und 159 mmhg systolisch und mmhg diastolisch unter einer Ernährung mit viel Gemüse und Obst sowie wenig Fett entweder 50, 100 oder 150 mmol Natrium pro Tag. Im Vergleich zu einer Kontrolldiät mit hoher Kochsalzzufuhr (150 mmol Natrium/Tag) ließ sich durch die DASH-Diät und Kochsalzrestriktion (50 mmol Natrium/ Tag) der systolische Blutdruck um 11,5 mmhg und der diastolische Blutdruck um 9,5 mmhg senken (Sacks FM, N Engl J Med 344:3-10, 2001). Salzzufuhr und arterielle Gefäßreaktivität Ein exzessiver Salzkonsum gilt als Risikofaktor für die Entwicklung der Hypertonie und von kardiovaskulären Komplikationen. Hypertensive Probanden unter einer kochsalzarmen Diät (60 mmol Natrium/Tag, entsprechend einer Kochsalzzufuhr von etwa 3,6 g/tag) erhielten für jeweils 4 Wochen entweder täglich 500 ml Tomatensaft A) ohne Kochsalz B) mit 90 mmol Natrium C) mit 140 mmol Natrium. Mit zunehmender Natriumzufuhr nahm die Pulswellengeschwindigkeit signifikant zu, allerdings auch die sys - tolischen und diastolischen Blutdruckwerte. Da die Korrelation zwischen Pulswellengeschwindigkeit und systolischem (r=0,52) und diastolischem (r=0,58) Blutdruck relativ gering war, schlossen die Autoren auf Blutdruckunabhängige Effekte der Kochsalzbelastung auf die Pulswellengeschwindigkeit und damit auf die Funktion arterieller Gefäße (Todds AS, Am J Clin Nutr 91: , 2010). Nach He et al. gibt es einen Bezug zwischen Salzzufuhr und Soft Drinks bei Kindern und Jugendlichen. Dadurch soll Fettleibigkeit bei Kindern und Jugendlichen gefördert werden (He FJ, Hypertension 51: , 2008). Dieser Hypothese wurde energisch widersprochen (Gibons S, Hypertension 51:e54, 2008). Bei 4- bis 17- jährigen Kindern/Jugendlichen waren Übergewicht und Zeit vor dem Fernseher unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung der Hypertonie (Pardee PE, Am J Prev med 33: , 2007). In einer rezenten Kalkulation wurde errechnet, dass sich durch die Reduktion der Kochsalzzufuhr mit der Nahrung um 3g pro Tag in den USA die Zahl neuer Manifestationen pro Jahr an koronarer Herzerkrankung um Schlaganfällen um Myokardinfarkt um Todesfällen um Fälle vermindern lassen sollte (Bibbins- Domingo K, N Engl J Med 3562: , 2010). Eine kochsalzarme Ernährung vermindert nicht nur die Hypertonie-Inzidenz und das relative Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen, sondern auch die Kalziumausscheidung mit dem Harn und damit Osteopenie und die Bildung kalziumhaltiger Nierensteine. Deshalb wurde in Deutschland 2008 die Gründung einer Task Force Weniger Salz für alle ausgerufen (Klaus D, Dtsch Med Wochenschr 133: , 2008). Prof. Dr. Dr. Walter H. Hörl, FRCP Klin. Abteilung für Nephrologie und Dialyse Klinik für Innere Medizin III Medizinische Universität Wien walter.hoerl@meduniwien.ac.at 14 Nr. 1, 2010

15 Aktuelles aus der klinischen Nephrologie Prävalenz, Klinische Symptomatik und Diagnostik der Hyponatriämie Essentiell Volumenstatus Urin-Natrium Tabelle 1: Differenzialdiagnostik der Hyponatriämie Zusatzinformationen Osmolalität im Plasma (Pseudohyponatriämie) Osmolalität im Urin (primäre Polydipsie < 100 mosmol/kg) ADH-Bestimmumg (SIADH) MDRD, Urinsediment (Nierenerkrankung) Cortisol (M. Addison) TSH (Hypothyreose) Cholinesterase, Quickwert (Lebererkrankung) Echokardiographie (Herzinsuffizienz) Effektive Wasserclearance = UV Na + U K S Na Eine Hyponatriämie mit einem Serum-Natrium < 135 mmol/l findet sich bei etwa 10-30% aller Krankenhauspatienten (Ellison DH, N Engl J Med 2007; 356: ) und ist die häufigste Elektrolytstörung (Upadhyay A, Am J Med 2006; 119:30-35). Sowohl ihre Prävalenz als auch die Folgen für die Patienten werden häufig unterschätzt. Sie wird mit einer schlechten klinischen Prognose assoziiert (Bissram M, Intern Med J 2007; 37: ; Gill G, Clin Endocrinol 2006; 64: ; Sherlock M, Postgrad Med J 2009; 85: ; Renneboog B, Am J Med 2006; 119:71.e1-8; Kengne FG, Q J Med 2008; 101: ), verlängert den Klinikaufenthalt (Gill G, Clin Endocrinol 2006; 64: ; Postgrad Med J 2009; 85: ) und geht einher mit einer erhöhten Morbiditätsrate (Ellison DH, N Engl J Med 2007; 356: ; Adrogue HJ, N Eng J Med 2000; 342: ). Eine schwere Hyponatriämie mit einer Serum-Konzentration < 125 mmol/l tritt selten auf (etwa 3% aller Krankenhauspatienten (Palm C, Nephrologe 2008; 3:375), ist häufig mit einem SIADH assoziiert und ist lebensbedrohend (Upadhyay A, Am J Med 2006; 119:30-35). Am häufigsten ist die Hyponatriämie Folge einer Zunahme des Gesamtkörper-Wassers ( Wasserexzess ). Dann fehlen in der Regel auch Ödeme (z. B. beim SIADH). Steigt zusätzlich der Gesamtkörper- Natrium-Bestand an, dann treten Ödeme auf (z. B. bei Herzinsuffizienz). In der Regel ist die Hyponatriämie mit einer Hypoosmolalität assoziiert. Eine Hyponatriämie mit normaler oder erhöhter Plasmaosmolalität wird durch eine Hyperglykämie, Hyperlipidämie oder eine Hyperproteinämie verursacht. Deshalb wird die Hyponatriämie bei erhöhten Blutzu - ckerspiegeln durch die Blutzuckernormalisierung beseitigt und bedarf keiner Kochsalzzufuhr! Symptome bei Hyponatriämie sind Agitiertheit, Anorexie, Apathie, Lethargie, Desorientiertheit, Erbrechen, Schwindel und Übelkeit. Die Symp - tome sind allerdings vor allem bei leichteren Hyponatriämien unspezifisch und leicht zu übersehen: Die klinischen Anzeichen werden oftmals auf andere Krankheitsbilder, die Grunderkrankung oder auf das eventuell höhere Alter der Patienten zurückgeführt. Deshalb wird in vielen Fällen die Hyponatriämie nicht diagnostiziert und angemessen behandelt (Miller M, J Am Geriatr Soc 2006; 54: ). Bei der klinischen Untersuchung können sich abgeschwächte Sehnenreflexe, ein beeinträchtigtes Sensorium, unter Umständen Cheyne-Stokes-Atmung und Hypothermie finden. Bei schwerer Hyponatriämie können auch Krampfanfälle und eine Pseudobulbärparalyse auftreten. Zusätzlich wird unterschieden, ob es sich um eine akute Hyponatriämie handelt, die rasch entsteht (< 48 h), oder um eine chronische, die sich allmählich (>48 h) entwickelt (Palm C, Nephrologe 2008; 3:375). Bei der akuten Form kommt es meist zu einem Hirnödem, wohingegen beim langsameren Verlauf durch adaptive Mechanismen die Auswirkungen auf das Gehirn moderater sind. Nr. 1,

16 Aktuelles aus der klinischen Nephrologie Für die Differentialdiagnose der Hyponatriämie sind zwei Informationen von entscheidender Bedeutung: Der Volumenstatus und das Urin-Natrium. Weitere Zusatzinformationen liefern die Osmolalität des Plasmas und des Urins. Bei Euvolämie und einer Natrium- Urinausscheidung über 20 mmol/l liegt in der Regel eine Wasserintoxikation im Rahmen eines SIADH vor. Bei gleichzeitiger Hyponatriämie und Hypervolämie muss eine Niereninsuffizienz (Urin-Natrium > 20 mmol/l) von einer Leberinsuffizienz (Urin-Natrium < 20 mmol/l) abgegrenzt werden. Ist ein Patient mit Hyponatriämie hypovolämisch ( trockener Patient ), so liegt entweder ein extrarenaler Verlust an Natrium (Urin-Natrium < 10 mmol/l) oder ein renaler Verlust an Natrium (Urin-Natrium > 20 mmol/l) vor. Werden die Osmolalität im Plasma und im Urin bestimmt, können eine Pseudohyponatriämie und eine primäre Polydipsie abgegrenzt werden. Weitere Zusatzinformationen liefern die effektive Wasserclearance, die ADH-Bestimmung (SIADH), die MDRD-Formel und das Urinsediment (Nierenerkrankung), die Cortisol-Bestimmung im Serum (Morbus Addison), die TSH-Bestimmung im Serum (Hypothyreose), die Messung der Cholinesterase und des Quick- Wertes (Lebererkrankung) und die Echokardiographie (Herzinsuffizienz). Fälschlicherweise wird eine Hyponatriämie häufig als Natriummangel im Körper verstanden; das Problem ist aber vorrangig ein relativer Wasserüberschuss bzw. eine gestörte (verminderte) Ausscheidung reinen Wassers über die Nieren in den Urin (Palm C, Nephrologe 2008; 3:375) Serum-Na > 120 mmol/l Eine der häufigsten Ursachen für eine Hyponatriämie ist das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SI- ADH) (Ellison DH, N Engl J Med 2007; 356: ), nach seinen Entdeckern auch Schwartz-Bartter- Syndrom genannt. Das SIADH bewirkt eine euvolämische Hyponatriämie, bei der zwar das Gesamtkörpernatrium auf seinem normalen Niveau liegt, dafür aber das Gesamtkörperwasser erhöht ist. Verantwortlich für diesen Zustand ist meist die unkontrollierte Freisetzung des Anti-Diuretischen-Hormons (ADH = Vasopressin) (Verbalis JG, Am J Med 2007; 120 [11A]: S1-S21). Vasopressin spielt eine zentrale Rolle dabei, wieviel Wasser im Körper verbleibt und wieviel über die Niere ausgeschieden wird (Verbalis J, Endocrinol Metab 2003; 17: ). Im gesunden Zustand regulieren osmotische und auf Druck wirksame Rezeptoren die Sekretion von Vasopressin, sodass Gesamtkörperwasser und Natrium im Gleichgewicht bleiben (Schrier RW, Curr Opin Crit Care 2008; 14: ). Die beim SIADH meistens primär gesteigerte Sekretion von ADH sorgt Tabelle 2: Symptome bei Hyponatriämie Hyponatriämie wird oft unterdiagnostiziert Bei Komorbidität werden die Hyponatriämiesymptome oft einer anderen Ursache zugeschrieben Mehrheit der Patienten subtil symptomatisch 2. Serum-Na < 120 mmol/l Auffälligere Symptomatik als 1. - Lethargie - Appetitlosigkeit - Übelkeit - Muskelschwäche - Kopfschmerzen dafür, dass weniger freies Wasser ausgeschieden wird. Über die Vasopressin-V2-Rezeptoren im Sammelrohr der Niere stimuliert es vermehrt den Einbau von Wasserporen (Aquapo - rine) in die Zellmembran. Wie kleine Kanäle öffnen diese den Weg für ausschließlich freies Wasser, das beim SIADH verstärkt aus dem Urin im Sammelrohr ins Blut rückresorbiert wird (Verbalis JG, Am J Med 2007; 120 [11A]:S1-S21). Die Niere scheidet nur noch stark konzentrierten Urin aus - sie kann ihn nicht mehr genügend verdünnen, um die Hyponatriämie auszugleichen. Die vermehrte Ausschüttung von Vassopressin/ADH beim SIADH verringert die Ausscheidung freien Wassers: Der Körper resorbiert davon größere Mengen als im gesunden Zustand, die Natriumkonzentration und damit die Plasmaosmolalität sinken, es kommt zur Hyponatriämie. Diese ist grundsätzlich immer auch mit einem gestörten Durstempfinden verbunden - durch Kombination von ADH-Überschuss und anhaltendem Trinken werden die Patienten hyponatriämisch Nr. 1, 2010

17 Aktuelles aus der klinischen Nephrologie (Palm C, Nephrologe 2008; 3:375). Bei SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion) liegt eine bezogen auf den aktuellen Volumenstatus inadäquat hohe ADH-Konzentration vor. Bei Leberzirrhose, Herzinsuffizienz und nephrotischem Syndrom kommt es zu einer gesteigerten Barorezeptor-vermittelten ADH-Sekre - tion bei vermindertem effektiven arteriellen Blutvolumen. Die renale Natrium-Exkretion ist dabei vermindert. Bei chronischer Niereninsuffizienz liegt neben der erhöhten ADH-Sekretion eine erhöhte renale Natrium- Exkretion vor. In der Praxis sind die häufigsten Ursachen der Hyponatriämie ein SIADH, ein vermindertes effektives arterielles Blutvolumen oder die chronische Einnahme von Thiaziddiuretika. Eine Hyponatriämie bei Diuretikaeinnahme wird überwiegend durch Thiazide verursacht, ganz selten durch Schleifendiuretika. Ein SIADH findet sich bei verschiedenen Tumoren, kann endokrin bedingt sein, kann bei pulmonalen Erkrankungen und Störungen des zentralen Nervensystems auftreten und wird häufig nach Operationen und im Rahmen des Alkoholentzugs diagnos - tiziert. Ein SIADH kann medikamentenassoziiert auftreten, z. B. nach Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika, Cabamazepin oder Cyclophosphamid. Die Induktion eines SIADH durch Medikamente kann entweder durch eine erhöhte ADH-Freisetzung (z. B. Chlorpropamid, Cyclophos - phamid, Cabamazepin, Morphin, etc.) oder durch eine verstärkte ADH- Wirkung ausgelöst werden (Chlorpropamid, Cyclophosphamid, nichtsteroidale Antiphlogistika). Bei einer Hyponatriämie mit einem Serum-Natriumwert über 120 mmol/l ist ein SIADH wahrscheinlich häufig und weist oftmals eine nur diskrete klinische Symptomatik auf, die entweder nicht erkannt, unterschätzt oder aber anderen Ursachen zugeschrieben wird. Neuere Untersuchungen haben gezeigt, dass auch schon eine moderate Hyponatriämie körperliche und kognitive Funktionen erheblich beeinträchtigen kann (Gross P, Intern Med 2008; 47: ): Typisch sind Muskelkrämpfe, Übelkeit oder Erbrechen (Ellison DH, N Engl J Med 2007; 356: ; Adrogue HJ, N Eng J Med 2000; 342: ). Vor allem neurokognitive Funktionen wie Gangsicherheit, Reaktionsschnelligkeit und Erinnerungsvermögen sind beeinträchtigt (Renneboog B, Am J Med 2006; 119: 71.e1-8). Eine Studie hat gezeigt, dass eine mäßige Hyponatriämie (mittlere Serum- Natriumkonzentration von 126 ± 5 mmol/l) die kognitive Leistung ebenso einschränkt wie ein Blutalkoholspiegel von 0,6 (± 0,2) g/l (Renneboog B, Am J Med 2006; 119:71.e1-8). Bei älteren Menschen mit chronischem SIADH ergaben sich vermehrt Fallneigung, verlangsamte Reaktionsgeschwindigkeit und eingeschränktes Erinnerungsvermögen. Die Autoren stellten außerdem fest, dass in die Notaufnahme eingelieferte Patienten mit Hyponatriämie viermal häufiger gestürzt waren als solche mit normalem Serum-Natriumspiegel. Gerade bei älteren Patienten führen Stürze oft zu Knochenbrüchen und kognitive Einschränkungen beeinträchtigen ihren Alltag besonders stark. Auf der Grundlage dieser Befunde muss diskutiert werden, ob bereits mäßige Störungen des Natriumhaushalts behandelt werden sollen (Palm C, Nephrologe 2008; 3:375). Bei Serum-Natriumwerten < 120 mmol/l ist diese Symptomatik (Appetitlosigkeit, Übelkeit, Muskelschwäche, Kopfschmerzen und Lethargie) verstärkt. Sinkt das Serum-Natrium unter 110 mmol/l, kommt es zu Bewusstseinstrübung, Grand-mal-Anfällen bis zum komatösen Zustand. Die typische Konstellation der Laborwerte bei SIADH ist eine niedrige Plasmaosmolalität (< 275 mosmol/kg) bei inadäquat hoher Urin- Osmolalität (> 100 mosmol/kg) (Ellison DH, N Engl J Med 2007; 356: ). Die Urin-Natrium-Ausscheidung ist häufig erhöht (> 40 mmol/l). Bei normalem Serum-Kreatinin und normalem Säure-Basen-Haushalt sowie unauffälligen Cortisol- und TSH- Werten findet sich häufig eine niedrige Serum-Harnsäure und ein niedriger Serum-Harnstoff. Prof. Dr. H. Geiger Universitätsklinikum Frankfurt Medizinische Klinik III / Nephrologie Frankfurt/M. h.geiger@em.uni-frankfurt.de Nr. 1,

18 Aktuelles aus der klinischen Nephrologie Wie kann man die Hyponatriämie behandeln? Neue Therapien Dieser Beitrag wurde mit Hinblick auf die neuerdings verfügbaren Vaptane - orale Vasopressin-Antagonisten - verfasst (Quittnat F, Sem Nephrol 2006; 26: ). Der Beitrag diskutiert in erster Linie die Hyponatriämie bei Schwartz-Bartter-Syndrom (SIADH oder SIAD, Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion oder der inadäquaten Antidiurese) (Ellison DH, N Engl J Med 2007; 356: ), weil die europäische Zulassung der Vaptane auf SIADH beschränkt ist. Um den therapeutischen Gewinn durch Vaptane zu verdeutlichen, werden zunächst die bisherigen Therapien beschrieben. Wann sollte eine Hyponatriämie behandelt werden? Nicht jede geringfügige Abnahme der Serum-Natriumkonzentration ist schon behandlungsrelevant. Für eine Therapie sollte Folgendes erfüllt sein: Vorliegen von einschlägigen Symptomen (Renneboog B, Am J Med 2006; 119: 71.e1 71.e8) (siehe auch vorherigen Beitrag von H.Geiger), von Gefahr einer wesentlichen Zunahme der Hyponatriämie oder von unangemessener Verlängerung des stationären Aufenthaltes aufgrund einer Hyponatriämie. Außerdem sollten eine genuine, d. h. hypoosmoläre Hyponatriämie nachgewiesen und die Kriterien eines SIADH erfüllt sein (Ellison DH, N Engl J Med 2007; 356: ) (siehe dazu auch Beitrag von H. Geiger). Hypothyreose, Nebenniereninsuffizienz und SIADH verursachende Medikamente müssen ausgeschlossen sein (hier kommen vor allem in Frage: Carbamazepin, HCTZ, SSRI sowie manchmal NSAID). Welche Therapien gab es in der Vergangenheit? 1. Behandlung des Grundleidens: Bei Tumoren wird meist beobachtet, dass eine erfolgreiche Tumortherapie die eventuell begleitende Hyponatriämie bessert oder behebt. Grundsätzlich gilt: Die Behandlung des Grundleidens mindert oder beendet die Hyponatriämie. Das SIADH kommt aber häufig auch als ideopathische Störung vor, insofern greift dieser Ansatz nicht immer. 2. Flüssigkeitsrestriktion Bei SIADH besteht die Ursache der Hyponatriämie in Wasserretention. Deswegen trägt eine Flüssigkeitsrestriktion auf < 800 ml/die (auch die Wassermengen in Nahrungsmitteln wie z. B. Kartoffeln eingeschlossen), also unter die Menge der täglichen unwillkürlichen Wasserverluste immer zur Korrektur einer Hyponatriämie bei. Eine solche Flüssigkeitsbeschränkung ist für die Patienten aber oft schwer durchzuführen, da sie meist auch pathologischen nichtosmotischen Durst haben (sonst würden sie nicht hyponatriämisch). Sie empfinden somit die Maßnahme häufig als zusätzliche Belastung und nicht als Hilfe. Außerdem wirkt die Flüssigkeitsbeschränkung relativ langsam, sie korrigiert die Hyponatriämie nur um etwa 3 mmol/l/die. 3. NaCl-Infusionsn: Bei SIADH besteht kein Körper-Natriummangel. Infundiertes NaCl wird nach etwa 8 h quantitativ wieder ausgeschieden. NaCl ist daher als Dauerbehandlung nicht sinnvoll. Es kann sogar kontraproduktiv wirken, weil es den Durst und damit die Wasserzufuhr weiter stimuliert. Etwas anderes ist die kurzzeitige Gabe von isotoner oder hypertoner NaCl-Lösung zur Überwindung einer akuten Notsituation (z. B. Grand-mal-Anfall bei Serum-Natrium von 114 mmol/l). Zum Beispiel kann man hier 50 ml/h einer 3%igen NaCl-Lösung verabreichen, um das Serum-Natrium in 2 Stunden um 4-6 mmol/l anzuheben. Danach muss aber mit einer anderen, dauerhaften Therapie fortgefahren werden. Bei der Gabe von NaCl-Infusionen bei SIADH ist außerdem die Gefahr des Lungenödems zu beachten. 4. Schleifendiuretika: In der Literatur ist die erfolgreiche Hyponatriämie-Korrektur bei SIADH mit einer Furosemid-Infusion (10-40 mg/h) beschrieben. Man misst dabei das ausgeschiedene Natrium und gibt es mittels 3%iger NaCl-Infusion zurück. Die Furosemid-Infusion führt - eine Besonderheit nur bei SIADH - zu einer voluminösen, natriumarmen Diurese. Die Furosemid-Infusion eignet sich für eine Therapiedauer von vielleicht 48 h. Sie ist zwar effektiv, hat sich aber nicht durchgesetzt. Das mag an der Umständlichkeit der notwendigen Begleitmessungen und Berechnungen liegen. 5. Harnstofftherapie: Größere Mengen von Harnstoff ziehen eine osmotische Diurese nach sich. Decaux G. et al. (Brit Med J 1985; 290: ) verabreichten 5-10 g Harnstoff täglich und konnten dadurch eine Korrektur der moderaten Hyponatriämie (etwa mmol/l) in 2 bis 4 18 Nr. 1, 2010

19 Aktuelles aus der klinischen Nephrologie Tagen erreichen. Mit chronischer Harnstoffgabe konnten sie den Therapieerfolg über Monate konsolidieren. Die Therapiekosten waren minimal. Aufgrund der Geschmackskomponente - selbst wenn der Harnstoff in Kapselform verpackt ist - wird diese Behandlungsform wenig akzeptiert. 6. Demeclocycline und Lithium: Diese beiden Medikamente, das erste ein älteres, aber im Ausland erhältliches Tetracyclin, das zweite ein bekanntes Therapeutikum bei manisch depressiver Psychose, entfalten bei 65-80% der Behandelten nach 2-4 Tagen die Nebenwirkung eines milden nephrogenen Diabetes insipidus (NDI) (Demeclocycline: 300 mg, 3-4 x täglich; Lithiumcarbonat: 400 mg, 2 x 1/Tag). Damit kann man eine chronische Hyponatriämie bessern oder korrigieren. Beide Medikamente sind potentiell nephrotoxisch und hinsichtlich des NDI schwer steuerbar. Diese Therapien sind wenig gebräuchlich geblieben. 7. SLEDD, DVVH, HD: In der Praxis werden in außergewöhnlichen Fällen der Hyponatriämie (z. B. Serum-Natrium < 110 mmol/l) gelegentlich diese extrakorporalen Verfahren erfolgreich zur kontrollierten Hyponatriämie-Korrektur eingesetzt. Es handelt sich hierbei in erster Linie um herzinsuffiziente Patienten mit schwer zu beeinflussender bedrohlicher Hypo - natriämie; theoretisch könnte man aber auch ein fortgeschrittenes SIADH dergestalt behandeln. Vorteile sind Effizienz und Steuerbarkeit. Dem stehen nachteilig Invasivität und hoher Aufwand (Intensivstation) gegenüber. Neue Therapiemöglichkeiten: VAPTAN-Tabletten Während ein Gesunder im Bereich von Hyponatriämie und Hypoosmolalität kein messbares ADH im Plasma haben würde, lässt sich ADH bei praktisch allen SIADH-Patienten nachweisen. Diese ADH-Spiegel sind für Wasserretention und Hyponatriämie ( Verdünnungshyponatriämie ) verantwortlich. Hier kann man therapeutisch ansetzen. Vor einigen Jahren ist es gelungen, nichtpeptidische, oral verfügbare Vasopressin-Antagonisten zu beschreiben (Quittnat F, Sem Nephrol 2006; 26: ). Seit kurzem ist in Europa der renale Vasopressin V-2-Antagonist Tolvaptan (Markenname: Samsca) in der Apo - theke erhältlich. In den Vereinigten Staaten steht auch ein gemischter V-1/V-2-Antagonist mit Namen Coni - vaptan (Markenname: Vaprisol) für die ausschließliche parenterale Verabreichung zur Verfügung. Diese neuen Stoffe werden auch als Aquaretika bezeichnet, weil sie eine elektrolytarme Wasserausscheidung ermöglichen. In den bisherigen Studien der Aquaretika wurden ausnahmslos hervorragende Effektivität, gute Steuerbarkeit, hohe Akzeptanz durch die Patienten bei gleichzeitig geringfügigem Nebenwirkungsprofil nachgewiesen (Schrier RW, N Engl J Med 2006; 355: ). Insbesondere ließ sich zeigen, dass die zerebrale Hyponatriämie-Symptomatik durch Vaptane gebessert oder behoben wurde (Schrier RW, N Engl J Med 2006; 355: ). Eine Flüssigkeitsbeschränkung war unter Vaptantherapie in der Regel entbehrlich (Schrier RW, N Engl J Med 2006; 355: ) - für Patienten ein wesentlicher Gesichtspunkt. Inzwischen wurden Vaptantabletten bei Studienpatienten auch längerfristig über mehrere Jahre gegeben (Soupart A, Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: ), ohne dass Komplikationen beobachtet wurden. Insbesondere traten weder ein Überschießen in den hypernatriämischen Bereich noch eine zu schnelle Korrekturrate (> mmol/l/die) einer chronischen Hyponatriämie (Dauer >48 h) auf. Allerdings kamen diese günstigen Resultate unter engkontrollierten Studienbedingungen zustande (Schrier RW, N Engl J Med 2006; 355: ; Soupart A, Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: ), Erfahrungen aus dem medizinischen Alltag stehen noch aus. Die Vaptantherapie führte teilweise zu einer Verkürzung der stationären Verweildauer um 3 Tage und verhinderte rezidivierende Zunahmen der Hyponatriämie bei einschlägigen Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Polyurie an den ersten zwei Behandlungstagen (was eigentlich die Wirkung ist) und Durst (Schrier RW, N Engl J Med 2006; 355: ). Zu den Anwendungen der Vaptane in der täglichen Praxis liegen noch keine ausführlichen Erfahrungen vor. Sie kommen wohl am ehesten zur Behandlung von moderaten Hyponatriämien zwischen 120 und 130 mmol/l bei Vorliegen der eingangs genannten Kriterien in Betracht, sofern die Flüssigkeitsbeschränkung nicht fruchtet. Bei milden symptomatischen Hyponatriämien ( >130 mmol/l) muss man vielleicht besonders die Frage der Kosten-/Nutzen-Relation stellen. Fortgeschrittene Hyponatriämien (< 120 mmol/l) hingegen wurden bisher aufgrund ethischer Bedenken in den Placebo-kontrollierten Studien nicht untersucht. Wir sind der Meinung, dass die Vaptane auch in diesem Bereich hervorragende Wirksamkeit zeigen werden. Prof. Dr. Peter Gross Dr. Andrea Wagner Dr. Holger Schirutschke Nephrologie Medizinische Universitätsklinik III Universitätsklinikum C.G.Carus Dresden peter.gross@uniklinikum-dresden.de Nr. 1,

20 Pharmaforum der ratiopharm Arzneimittel Vertriebs G.m.b.H Eporatio - das Erythropoietin von ratiopharm! Das Erythropoietin von ratiopharm Eporatio ist am Markt. In einem umfangreichen klinischen Entwicklungsprogramm mit insgesamt über 1500 Patienten in den Studienphasen II und III konnte Eporatio seine Gleichwertigkeit zu den am Markt befindlichen EPOs in der Behandlung der Anämie zeigen. Das Studiendesign in den nephrologischen Indikationen wurde so gewählt, dass die eingeschlossenen Patienten 2 Wochen lang ein Epoetin beta erhielten dann wurde rando - misiert und eine Gruppe erhielt Eporatio und die 2. Gruppe weiterhin Epoetin beta. Der mittlere Hämoglobin-Wert zeigte in der 3-monatigen Evalu - ierungsphase gleiche Werte für Eporatio und Epoetin beta sowohl in der Prädialyse als auch in der Hämodialyse. Erstmals konnte auch in den Phase-III-Studien für die Prädialyse und Hämodialyse eine problemlose Umstellung von einem Epoetin beta auf ein Epoetin theta demonstriert werden. In allen durchgeführten Studien wurde keine Antikörperbildung weder bei i.v. noch bei s.c. Langzeitgaben beobachtet. Darüberhinaus besteht in der Prädialyse kein Unterschied in der 1x wöchentlichen Gabe oder 3x wöchentlichen Gabe. Zusammenfassend lässt sich für Eporatio Folgendes sagen: Zugelassen sowohl für die Prädialyse als auch Hämo - dialyse (s.c., i.v.) Problemlose Umstellung von Epoetin beta auf Eporatio bei gleicher Dosierung Vergleichbare Wirksamkeit mit Epoetin beta sowohl in der Prädialyse als auch Hämodialyse (kein Unterschied im Hb-Verlauf!) Gleiche Wirksamkeit zeigt 1x oder 3x wöchentliche Gabe in der Prädialyse Keine Antikörperbildung in den Langzeitbeobachtungen Vergleichbares Sicherheitsprofil zu Epoetin beta Mit Eporatio steht Ihnen ab sofort eine ökonomische, wirksame und sichere Alternative zur Behandlung der renalen Anämie zur Verfügung. Die Kostenerstattung für die Prädialyse wird noch vor Sommer 2010 erwartet. Impressum: ratiopharm Arzneimittel Vertriebs G.m.b.H, Albert Schweitzer Gasse 3, 1140 Wien IMPRESSUM Herausgeber: Gesellschaft für Nephrologie, c/o Abteilung für Nephrologie, Klinik für Innere Medizin III, Währinger Gürtel 18-20, A-1090 Wien Erscheinungsort: Wien, Verbreitung: Deutschland - Österreich - Schweiz Für den Inhalt verantwortlich: Prof. Dr. Th. Benzing, Köln, Prof. Dr. W. Druml, Wien, Prof. Dr. K.-U. Eckardt, Erlangen-Nürnberg, Prof. Dr. W. Fassbinder, Fulda, Prof. Dr. J. Floege, Aachen, Prof. Dr. F. Frey, Bern, Prof. Dr. H. Geiger, Frankfurt, Prof. Dr. M. Girndt, Halle, Prof. Dr. B. Grabensee, Düsseldorf, Prof. H. Haller, Hannover, Prof. Dr. Dr. W. H. Hörl, Wien, Prof. Dr. D. Kerjaschki, Wien, Prof. Dr. H. Köhler, Homburg/Saar, Prof. Dr. K. Kühn, Karlsruhe, Prof. Dr. A. Kurtz, Regensburg, Prof. Dr. F. Lang, Tübingen, Prof. Dr. J. Mann, München, Prof. Dr. G. Mayer, Innsbruck, Prof. Dr. M. Mihatsch, Basel, Prof. Dr. G. A. Müller, Göttingen, Prof. Dr. H. Murer, Zürich, Prof. Dr. R. Oberbauer, Wien, Prof. Dr. H. Pavenstädt, Münster, Prof. Dr. J. Pfeilschifter, Frankfurt, Prof. Dr. E. Ritz, Heidelberg, Prof. Dr. B. Rossier, Lausanne, Prof. Dr. D. Schlöndorff, München, Prof. Dr. J. Steiger, Basel, Prof. Dr. C. Wanner, Würzburg, Prof. Dr. G. Wolf, Jena, Prof. W. Zidek, Berlin Der Inhalt namentlich gekennzeichneter Beiträge spiegelt die Meinung der Verfasser wider und muss nicht mit jener der Redaktion übereinstimmen. Ziele der NEPHRO-News: Diskussionsforum und Informationen zu aktuellen Themen der klinischen Nephrologie und Hypertensiologie für Nephrologen, nephrologisch interessierte Krankenhausärzte, aber auch niedergelassene Internisten und Allgemeinmediziner. Kommentare und Zuschriften erbeten an: Abteilung für Nephrologie, Klinik für Innere Medizin III, Währinger Gürtel 18-20, A-1090 Wien Fax: +43 (1) , walter.hoerl@meduniwien.ac.at Heftpreis: 10,-, Jahresabonnement: 60,- Copyright & allgemeine Hinweise: Mit der Annahme eines Beitrags zur Veröffentlichung erwirbt der Verlag vom Autor alle Nutzungsrechte, insbesondere das Recht der weiteren Vervielfältigung und Verbreitung zu gewerblichen Zwecken mit Hilfe fotomechanischer oder anderer Verfahren sowie im Internet. Die Zeitschrift sowie alle in ihr enthaltenen einzelnen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen schriftlichen Zustimmung des Verlags. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Bearbeitungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen. 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21 News Verzögert Bikarbonat die Progression des chronischen Nierenversagens? Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status. de Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, et al. J Am Soc Nephrol 2009; 20:2075 Department of Renal Medicine and Transplantation, William Harvey Research Institute and Barts and the London NHS Trust, London, UK. Bicarbonate supplementation preserves renal function in experimental chronic kidney disease (CKD), but whether the same benefit occurs in humans is unknown. Here, we randomly assigned 134 adult patients with CKD (creatinine clearance [CrCl] 15 to 30 ml/min per 1.73 m(2)) and serum bicarbonate 16 to 20 mmol/l to either supplementation with oral sodium bicarbonate or standard care for 2 yr. The primary end points were rate of CrCl decline, the proportion of patients with rapid decline of CrCl (>3 ml/min per 1.73 m(2)/yr), and ESRD (CrCl <10 ml/min). Secondary end points were dietary protein intake, normalized protein nitrogen appearance, serum albumin, and mid-arm muscle circumference. Compared with the control group, decline in CrCl was slower with bicarbonate supplementation (5.93 versus 1.88 ml/min 1.73 m(2); P < ). Patients supplemented with bicarbonate were significantly less likely to experience rapid progression (9 versus 45%; relative risk 0.15; 95% confidence interval 0.06 to 0.40; P < ). Similarly, fewer patients supplemented with bicarbonate developed ESRD (6.5 versus 33%; relative risk 0.13; 95% confidence interval 0.04 to 0.40; P < 0.001). Nutritional parameters improved significantly with bicarbonate supplementation, which was well tolerated. This study demonstrates that bicarbonate supplementation slows the rate of progression of renal failure to ESRD and improves nutritional status among patients with CKD. Seit den bahnbrechenden Untersuchungen aus der Gruppe von Bill Mitch zu den negativen Auswirkungen einer chronischen metabolischen Azidose auf den Proteinstoffwechsel bei chronischem Nierenversagen gehört die Alkalisierungstherapie die im Übrigen vor Erfindung/Einführung der Hämodialysetherapie schon Standard gewesen ist wieder zur Basis-Therapie von Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen. Der Azidose-Kontrolle wird heute auch bei Patienten unter Hämo- und Peritoneal-Dialysetherapie ein weit höheres Augenmerk geschenkt als noch vor wenigen Jahren. Die negativen Effekte einer Azidose wurden zunächst vorwiegend bezüglich des Proteinstoffwechsels, der Aktivierung des Muskelkatabolismus und damit als wesentliche Ursache einer Mangelernährung beschrieben. Mitch und Mitarbeiter hatten gezeigt, dass eine Alkalisierungs-Therapie die Aktivierung des Proteinkatabolismus bei chronischem Nierenversagen vollständig unterdrücken kann (Mitch WE; Semin Nephrol 2004; 24:484). Eine Azidose hat jedoch ausgeprägte Auswirkungen auf viele, wenn nicht alle biologische Funktionen, auf Protein-, Glukose- und Fettstoffwechsel, auf Knochenstoffwechsel, auf Hormonsekretion und -wirkung, Anämie-, Hyperparathyreoidismus-Entstehung, auf immunologische Funktionen, um nur einige Beispiele zu nennen. In Anbetracht dieser umfassenden negativen Effekte der Azidose hat Mitch die H-Ionen pointiert als wichtigstes urämisches Toxin bezeichnet (Bailey JL, Mitch WE; Wien Klin Wochenschr 1997; 109:7). Was von Mitch schon postuliert wurde, in den letzten zwei Jahrzehnten jedoch sehr kontrovers diskutiert wurde, ist die Frage, ob die metabolische Azidose des Nierenversagens auch die Progression der Nierenschädigung beeinflussen könnte. Frühere, vorwiegend experimentelle Studien hatten eher dagegen gesprochen. So wurde bei Ratten nachgewiesen, dass eine Azidose die tubuläre Schädigung nicht verstärkt (Throssell D, Clin Sci 1995; Nr. 1,

22 News 89:643). Auch wurde wiederholt diskutiert, ob eine chronische metabolische Azidose nicht eher einen protektiven Effekt auf die Niere entfalten könnte (Java A, Kidney Int 2000; 58: 1023). Damit ist dieses Thema einige Jahre in den Hintergrund getreten. Diese klinisch außerordentlich relevante Diskussion hat nun durch neuere Untersuchungen sehr aktuelle Nahrung erhalten. In einer retrospektiven Kohortenstudie an über Patienten wurde gezeigt, dass der Bikarbonatspiegel auch nach Korrektur für verschiedenste Einfluss-Faktoren einen unabhängigen Prädiktor für die Geschwindigkeit der Progression der chronischen Niereninsuffizienz darstellt (Shaw SN; Am J Kidney Dis 2009; 54:270). Auch andere renale Endpunkte, wie Verdopplung des Serum- Kreatinins oder terminales Nierenversagen waren signifikant mit dem Bikarbonat-Spiegel assoziiert. Nunmehr ist diese erste große Interventionsstudie aus London erschienen (De BritoAshurt I; JASN 2009; 20:2075). In dieser Untersuchung wurden 134 Patienten mit chronischem Nierenversagen Stadium 4 und einem Serum-Bikarbonat von mmol/l randomisiert einer Standard- Therapie (allerdings ohne Placebo) und einer Therapie mit oralem Natrium-Bikarbonat zugeordnet. Natrium- Bikarbonat wurde beginnend mit 3 x 600 mg/tag verabreicht, um das Serum Bikarbonat auf > 25 mmol/l anzuheben. Primäre Endpunkte waren die Rate des Rückganges der Kreatinin-Clearance, der Anteil an Patienten mit rascher Progression und die Zahl der Patienten, die ein terminales Nierenversagen ausgebildet haben. Sekun- 22 Dialyse-freies Überleben Monate Beobachtungsdauer Intervention Kontrolle Abb: Kaplan-Meier-Diagramm der Wahrscheinlichkeit, ein terminales Nierenver sagen (ESRD) innerhalb der zwei Jahre Beobachtungsdauer zu erleiden. Intervention = Bikarbonat-Gruppe (modifiziert nach De BritoAshurt I; JASN 2009; 20:2075). däre Endpunkte haben verschiedene Parameter des Ernährungszustandes dargestellt. Nach der 2-jährigen Beobachtungszeit war die Progression in der Kontrollgruppe dreimal so schnell (5.9 vs. 1.9 ml/min), 45% gegenüber 9% der Patienten hatten eine rasche Progression und 33% gegenüber 6% der Patienten erreichten die terminale Niereninsuffizienz (Abbildung) (alles p < 0.001). Das Ausmaß der Proteinurie wurde allerdings (im Gegensatz zu früheren tierexperimentellen Studien) durch die Alkalisierung nicht beeinflusst. In Übereinstimmung mit den früheren Untersuchungen der Mitch-Gruppe hatten sich auch verschiedene Ernährungsparameter unter einer Bikarbonat-Therapie signifikant verbessert. Die Patienten hatten einen besseren Appetit (höhere Protein-Zufuhr), das Serum-Albumin und die Muskelmasse erhöhten sich. Zusätzlich war das Serum-Phosphat in der Bikarbonat- Gruppe reduziert. Die Alkalisierung hatte keinen Einfluss auf die Inflammation, das CRP blieb unverändert. Die Alkalsierungstherapie wurde gut vertragen. Die mit der Bikarbonat- Therapie verbundene Steigerung der Natrium-Zufuhr hätte zu einer Erhöhung der Hypertonie bzw. Steigerung des Antihypertensiva-Bedarfes und zur Ausbildung von Ödemen führen können. Dies wurde auch in einer tierexperimentellen Studie beobachtet (Gadola L; Kidney int 2004; 65:1224). Das Blutdruckverhalten in dieser Studie war jedoch in beiden Gruppen identisch, auch der Antihypertensiva- und Diuretikaverbrauch waren nicht unterschiedlich. Es ist sicherlich bemerkenswert, dass zu einer so naheliegenden, einfachen, aber klinisch äußerst relevanten Fragestellung erst jetzt eine größere randomisierte, kontrollierte Studie pub li - ziert wird. Die Ergebnisse sind sicher - lich spektakulär und haben wichtige Implikationen für die tägliche Praxis. Sie bestätigen eindrucksvoll eine tierexperimentelle Untersuchung, in der die Alkalisierung allerdings mit Ci- Nr. 1, 2010

23 News trat erfolgt ist (Gadola L; Kidney Int 2004; 65:1224). Einschränkend muss man sagen, dass die Alkalisierungstherapie seit nunmehr 20 Jahren wieder Standard in der Behandlung des chronischen Nierenversagens geworden ist. Verschiedenste negative Auswirkungen der Azidose, wie eben auf den Ernährungszustand oder Knochenstoffwechsel sind schon bisher gut belegt. Ob es unter diesem Sachverhalt tatsächlich auch unter ethischen Gesichtspunkten vertretbar ist, eine Kontrollgruppe mit einem Serum-Bikarbonat von 16 mmol/l über zwei Jahre unbehandelt zu beobachten, sei dahingestellt. Andererseits muss die klinische Relevanz dieser Studie, der Nutzen für zukünftige Patienten als sehr hoch eingeschätzt werden. Wenn auch die Mechanismen zu verschiedenen negativen Auswirkungen einer Azidose, wie auf den Proteinstoffwechsels inzwischen gut erforscht sind, kann über die Ursache des positiven Effektes auf die Progression der Nierenschädigung nur spekuliert werden. In Übereinstimmung mit tierexperimentellen Befunden meinen die Autoren, dass die Alkalisierung vor allem zu einer Reduktion der tubulären Ammonium-Produktion führen könnte. Dies wird als Mitursache der glomerulo-tubulären Schädigung angesehen. Jedenfalls führt auch im Tierexperiment die Alkalisierung zu einer Verminderung der morphologisch fassbaren tubulo-interstitiellen Schädigungen (Gadola L; Kidney int 2004; 65:1224). In einer kleinen Humanstudie wurde gezeigt, dass eine orale Bikarbonatgabe zu einer Reduktion der renalen Ammoniak-Ausscheidung und der tubulären Dysfunktion führt (Rustom R; Ren Fail 1998; 20:379). Ein Effekt über Steigerung des Extrazellularvolumens, des Blutvolumens oder Blutdruckes ist nach dieser neuen Studie jedenfalls auszuschließen. Ein weiteres Problem dieser Studie liegt darin, dass nur 60% der Patienten unter einer ACEI/ARB-Therapie gestanden sind. Aus der Auswertung geht nicht hervor, ob der günstige Effekt einer Alkalisierung auch unter einer Therapie mit RAAS-Blockern, die zu ähnlichen intrarenalen Veränderungen führt, zu sehen ist. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass eine Alkalisierung - wie wohl schon seit Jahren - zu einem festen Bestandteil der Basis- Therapie des chronischen Nierenversagens gehören muss. Dadurch wird nicht nur der Proteinkatabolismus vermindert und der Ernährungszustand verbessert, sondern können verschiedenste Aspekte des chronisch-urämischen Syndroms positiv beeinflusst werden. Wie diese neue Studie zeigt, kann damit auch die Progression der Nierenfunktionsstörung verzögert werden. Diese Alkalisierungstherapie ist einfach durchzuführen, zu monitieren und ist billig. Die optimale Form der Alka lisierung ist derzeit nicht definiert. Es bleibt zu zeigen, ob nicht eine Citrat-basierte Therapie gegenüber Natrium-Bikarbonat Vorteile aufweisen könnte. Prof. Dr. Wilfred Druml Abteilung für Nephrologie Medizinische Universität Wien wilfred.druml@meduniwien.ac.at Nr. 1,

24 gegenwartskunst Was wäre unsere Welt ohne Farben designed by schnepfart

25 Aktuelles aus der klinischen Nephrologie German Chronic Kidney Disease (GCKD)-Studie Nationale Kohortenstudie zu chronischer Nierenerkrankung startet in Deutschland Nach dreijähriger Vorbereitung ist die German Chronic Kidney Disease (GCKD)-Studie in Deutschland gestartet, das größte Kooperationsprojekt, das es bislang in der deutschen Nephrologie gab. Wissenschaftler an elf Universitäten kooperieren unter der Schirmherrschaft der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGfN) mit mehr als dreihundert niedergelassenen Nephrologen, um 5000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) in eine Beobachtungsstudie aufzunehmen und bis zu zehn Jahre zu verfolgen. Hauptziel der Studie ist es, mit Hilfe modernster Analyseverfahren neue Risikofaktoren, diagnos tische Möglichkeiten und therapeutische Ansätze zur Verhinderung der Progression des Nierenfunktionsverlustes und des Auftretens kardiovaskulärer Komplikationen zu identifizieren. Hintergrund Abb. 1: Schematische Darstellung des Einflusses von verschiedenen Faktoren auf die Entstehung von CKD, die Progression des Nierenfunktionsverlustes und die Entwicklung von kardiovaskulären Komplikationen bei CKD-Patienten. Traditionelle Risikofaktoren, die in der Allgemeinbevölkerung wesentlich sind für die Entwicklung von Herz- und Kreislauferkrankungen, erklären das erhöhte Risiko und die Heterogenität von Verläufen bei CKD-Patienten nicht ausreichend. Zu den nicht traditionellen Risikofaktoren gehören beispielsweise Entzündungsmediatoren, Metabolite des NO-Stoffwechsels und Komponenten des Calzium/Phosphathaushalts. Viele der relevanten Faktoren sind aber vermutlich noch gar nicht bekannt und sollen u.a. durch die GCKD-Studie identifiziert werden. Viele Untersuchungen der letzten Jahre haben in zunehmendem Maße die Bedeutung chronischer Nierenerkrankungen (CKD) aufgezeigt. Die Prävalenz liegt nach den Ergebnissen verschiedener Studien in den USA und in Europa bei über 10% der Bevölkerung mit steigender Tendenz. Die Prognose von CKD ist in mehrfacher Hinsicht ungünstig. Das kardiovaskuläre Risiko von CKD-Patienten ist erheblich erhöht - für jede kardiovaskuläre Erkrankung ist mittlerweile gezeigt, dass sie bei Patienten mit CKD gehäuft auftritt und schwerer verläuft. Was die Nierenfunktion betrifft, kommt es bei CKD-Patienten im Mittel zu jährlichen GFR-Verlusten von um die 5 ml/min/1.73 m 2. Progrediente Nierenfunktionseinschränkung bis hin zur Dialysepflichtigkeit und kardiovaskulären Erkrankungen stellen konkurrierende Risiken dar; viele Patienten mit CKD versterben vorzeitig, bevor sie die Phase der Nierenersatzpflichtigkeit erreichen (Abbildung 1). Dabei sind die Verläufe der Patienten allerdings sehr heterogen. Während es in manchen Fällen zu einem überdurchschnittlich schnellen und therapeutisch kaum zu beeinflussenden Nierenfunktionsverlust kommt, bleibt die Nierenfunktion bei anderen Patienten auf reduziertem Niveau lange Zeit stabil. Auch die jeweilige Bedeutung des kardiovaskulären und des renalen Risikos sind sehr variabel. Bekannte Einflussfaktoren wie die renale Grunderkrankung, das Ausmaß der Proteinurie und Begleiterkranungen erklären die Heterogenität der Verläufe nicht ausreichend. Trotz des nachgewiesenen Nutzens einer nephrologischen Betreuung bleibt die Behandlungssituation von Nr. 1,

26 Aktuelles aus der klinischen Nephrologie CKD-Patienten unbefriedigend. Spezifische Therapieansätze fehlen vielfach, und eine Regeneration und Funktionsverbesserung kann in der Regel nicht erreicht werden. Versuche der Beeinflussung von unterschiedlichen kardiovaskulären Risikomarkern (z. B. Lipidsenkung oder Anämietherapie) sind bislang weitgehend enttäuschend geblieben. Man geht deshalb davon aus, dass vor allem sogenannte nicht-traditionelle Risikofaktoren für die ungünstige Prognose von Patienten mit CKD verantwortlich sind. Darüber hinaus liegt eine Erklärung für die bislang enttäuschenden Studienergebnisse vermutlich darin, dass CKD keine homogene Erkrankung darstellt, sondern eine funktionelle Beeinträchtigung der Nierenfunktion infolge sehr unterschiedlicher Schädigungsmechanismen. Das könnte bedeuten, dass es schwierig ist, allgemein wirksame Therapieansätze zu finden, sondern nur eine stadiengerechte, gezielte Behandlung von Subgruppen von CKD- Patienten langfristig erfolgreich ist. Innovative Perspektiven Die klinische Forschung befindet sich derzeit in einem nahezu revolutionären Umbruch. Während bislang die Generierung und Überprüfung von einzelnen Hypothesen zu bestimmten Pathomechanismen im Vordergrund stand, schaffen moderne Analyseverfahren in Verbindung mit zunehmenden Möglichkeiten der Da tenverarbeitung im Rahmen der Bioinformatik ungeahnte Möglichkeiten, um auf molekularer Ebene unabhängig von bestimmten Hypothesen neue Risikofaktoren und -marker zu identifizieren und Erkenntnisse zu den 26 Abb. 2: Systembiologischer Ansatz, um Faktoren zu identifizieren, die zur Entstehung von CKD, zur Progression des Nierenfunktionsverlustes, zur Entwicklung von kardiovaskulären Komplikationen und zur Therapieantwort beitragen. Aus: F. Kronenberg: Emerging risk factors and markers of chronic kidney disease progression, Nature Reviews Nephrology 5, , 2009 Ursachen von heterogenen Krankheitsbildern zu gewinnen. Daraus können neue, gezielte Diagnose- und Therapieansätze erwachsen. Diesem systembiologischen Ansatz liegen Techniken zu Grunde, die allgemein unter dem Begriff Omics zusammengefasst werden und u. a. die Bereiche Genomik, Transkriptomik, Proteomik und Metabolomik umfassen (Abbildung). Diesen Techniken ist gemeinsam, dass molekulare Profile von großer Komplexität erfasst werden können und damit Vorgänge abgebildet werden, die weit über die Analyse einzelner Mechanismen hinausgehen. Durch die Vergleiche verschiedener Patienten- oder Probandengruppen können Unterschiede in den Profilen und in einzelnen zellbiologischen Mechanismen identifiziert werden, ohne dass man zuvor eine klare Hypothese bezüglich des Unterschieds eines bestimmten Mechanismus formulieren musste. Man spricht deshalb in dem Zusammenhang auch von hypothesenfreien Ansätzen, was aber nicht als ziellos angesehen werden darf. Bei vielen Erkrankungen haben solche hypothesenfreien Ansätze bereits zu völlig unerwarteten neuen Erkenntnissen über pathophysiologische Zusammenhänge geführt. Bedeutung von Kohortenstudien Die Anwendung dieser Methoden setzt neben den technischen und methodischen Entwicklungen in vielen Spezialgebieten vor allem voraus, dass ausreichend große und gut charakterisierte Patientenkollektive vorhanden sind. In vielen medizinischen Fachgebieten ist diese Entwicklung schon weit fortgeschritten. Fachdisziplinen, die diese Kohorten nicht aufbauen, Nr. 1, 2010

27 Aktuelles aus der klinischen Nephrologie werden absehbar und zum großen Nachteil ihrer Patienten nicht von diesem Fortschritt profitieren können. Ausreichende Größe bedeutet in diesem Zusammenhang, dass in der Regel mehrere tausend Personen eingeschlossen werden müssen, denn der Einfluss einzelner Faktoren ist häufig nicht groß genug, um in kleineren Kollektiven erkennbar zu werden. Hinzu kommt, dass gerade bei heterogenen Krankheitsbildern wie CKD viele Subgruppen berücksichtigt werden müssen (z. B. Männer, Frauen, Diabetiker, Nicht-Diabetiker, Patienten mit unterschiedlichem Ausmaß einer Proteinurie usw.), sodass die Fallzahl in den jeweiligen Untergruppen sehr schnell sinkt. Erfreulicherweise erfassen viele große, bevölkerungsbasierte Kohortenstudien angesichts der zunehmend erkannten Bedeutung von Nierenerkrankungen heute bereits Serumkreatinin-Werte und testen die Eiweißausscheidung im Urin. Die Gruppe der Personen mit fortgeschrittener Nierenerkrankung ist in diesen Kohorten aber naturgemäß relativ klein. Ausreichend große Kohorten, die ausschließlich auf Patienten mit CKD beruhen, gibt es noch viel zu wenig. In einer kürzlich von KDIGO initiierten weltweiten Metaananalyse waren es in verschiedenen Studien insgesamt knapp über Patienten. Die bislang größte einzelne Studie ist die Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Studie in den USA, die 3000 Patienten eingeschlossen hat. Das Ziel der GCKD-Studie Tabelle: Organisationsstruktur der GCKD-Studie Projektzentrale Universität Erlangen-Nürnberg Studienkoordination Genetik Biometrie und Statistik Datenmanagement Kooperierende Institute Institut für Funktionelle Genomik, Universität Regensburg Institut für Genetische Epidemiologie, Universität Innsbruck Regionalzentren Aachen Berlin Erlangen Freiburg Hannover Heidelberg Jena München Würzburg Prof. K.-U. Eckardt Dr. S. Titze, Dipl. Biol. N. Hauck Prof. A. Reis, Dr. A. Ekici Prof. O. Gefeller, Dr. M. Schmid Prof. U. Prokosch, A. Beck Prof. P. Oefner Prof. F. Kronenberg Prof. J. Floege, Prof. F. Eitner, E. Arweiler Prof. R. Schindler, Dr. E. Schäffner Prof. K.-U. Eckardt, Prof. K. Hilgers, Dr. S. Hübner Prof. G. Walz, Dr. A. Köttgen, Dr. U. Schultheiss Prof. H. Haller, PD Dr. J. Kielstein, Prof. M. Zeier, Dr. C. Sommerer Prof. G. Wolf, Dr. M. Busch, K. Paul Prof. M. Fischereder, Prof. T. Sitter, Dr. R. Hilge Prof. C. Wanner, Dr. V. Krane, Dr. Schmiedeke Die GCKD-Studie wurde als nationale Kohortenstudie zu chronischer Nierenerkrankung konzipiert, um sicherzustellen, dass die heute schon absehbaren und zukünftig immer bedeutsamer werdenden Entwicklungen für die Erforschung von Nierenerkrankungen genutzt werden können und die betroffenen Patienten von diesem Fortschritt profitieren können. Neben dem Ziel der Identifizierung neuer Risikofaktoren und -marker und der Aufklärung von Pathomechanismen, die chronischen Nierenerkrankungen zu Grunde liegen, bildet die Studie auch eine hervorragende Plattform, um die Bedeutung von bereits bekannten oder vermuteten Einflussfaktoren zu überprüfen. Gemeinsames Ziel dieser verschiedenen Ansätze ist es, neue Möglichkeiten für Prävention, Verlaufskontrolle und Therapie zu entwickeln. Die langfristige Vision ist eine auf das jeweilige Risikoprofil des Patienten zugeschnittene und an die Krankheitsaktivität angepasste, individualisierte, stadiengerechte Diagnostik und Therapie. Einschlusskriterien und Untersuchungen im Rahmen der GCKD-Studie 5000 Patienten mit CKD Stadium 3 oder einer signifikanten Proteinurie sollen im Rahmen der GCKD-Studie über einen Zeitraum von bis zu 10 Nr. 1,

28 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS: Binocrit 1000 I.E./0,5 ml, 2000 I.E./1 ml, 3000 I.E./0,3 ml, 4000 I.E./0,4 ml, 5000 I.E./0,5 ml, 6000 I.E./0,6 ml, 8000 I.E./0,8 ml und I.E./1 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze ZUSAMMENSETZUNG: 1 Fertigspritze enthält 1000 I.E. / 2000 I.E. / 3000 I.E / 4000 I.E. / 5000 I.E. / 6000 I.E. / 8000 I.E. / I.E. entsprechend 8,4 µg / 16,6 µg / 25,2 µg / 33,6 µg / 42,0 µg / 50,4 µg / 67,2 µg / 84,0 µg Epoetin alfa. DARREICHUNGSFORM: Injektionslösung in einer Fertigspritze, Klare, farblose Lösung WIRKSTOFFGRUPPE: Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämikum, ATC-Code: B03XA01 ANWENDUNGSGEBIETE: Behandlung der Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz bei Kindern und Erwachsenen unter Hämodialysebehandlung und bei Erwachsenen unter Peritonealdialysebehandlung. Behandlung der schweren symptomatischen renalen Anämie bei Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind. Behandlung der Anämie und Reduktion des Transfusionsbedarfs bei Erwachsenen mit soliden Tumoren, malignen Lymphomen oder multiplem Myelom, die eine Chemotherapie erhalten und bei denen das Risiko einer Transfusion aufgrund des Allgemeinzustandes (z.b. kardiovaskulärer Status, vorbestehende Anämie bei Beginn der Chemotherapie) besteht. Zur Reduktion von Fremdblut kann Binocrit vor einem großen elektiven orthopädischen Eingriff bei Erwachsenen ohne Eisenmangel angewendet werden, bei denen ein hohes Risiko von Transfusionskomplikationen zu erwarten ist. Es sollte nur bei Patienten mit mittelschwerer Anämie (z. B. Hb g/dl) und einem erwarteten Blutverlust von ml angewendet werden, die nicht an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen können. GEGENANZEIGEN: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Patienten, die unter der Behandlung mit irgendeinem Erythropoetin an einer Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) erkranken, sollten kein Binocrit oder ein anderes Erythropoetin erhalten. Unkontrollierter Bluthochdruck. Patienten, bei denen keine adäquate Thromboseprophylaxe durchgeführt werden kann. Bei Patienten, die für einen größeren elektiven orthopädischen Eingriff vorgesehen sind und die nicht an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen können, ist die Anwendung von Epoetin alfa bei folgenden Vor-, Begleit- oder Grunderkrankungen kontraindiziert: schwere koronare Herzkrankheit, periphere arterielle Verschlusskrankheit, vaskuläre Erkrankung der Karotiden oder zerebrovaskuläre Erkrankung; bei Patienten mit vor kurzem eingetretenem Herzinfarkt oder zerebrovaskulärem Ereignis. SCHWANGERSCHAFT UND STILLZEIT: Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Daraus folgt: Bei Patientinnen mit chronischer Niereninsuffizienz sollte Epoetin alfa in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Föten rechtfertigt. INHABER DER ZULASSUNG: Sandoz GmbH, Biochemiestr. 10, A-6250 Kundl. ABGABE: Rezept- und apothekenpflichtig. LOKALE ANSPRECHPARTNER: Sandoz GmbH, Brunner Strasse 59, A-1235 Wien Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Verwendung, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. 28 Nr. 1, 2010

29 Aktuelles aus der klinischen Nephrologie Jahren in zweijährigen Abständen untersucht werden. Es werden nur Patienten eingeschlossen, die sich in nephrologischer Betreuung befinden, um den Einfluss unterschiedlicher Versorgungsstandards gering zu halten. Die Einschlusskriterien sind bewusst weit gefasst: Alter Jahre egfr ml/min x 1,73 m 2 und/oder Albuminurie > 300 mg/g Kreatinin* * (Entsprechend einer Albuminausscheidung von etwa 300 mg / Tag und einer Proteinurie von etwa 500 mg/ g Kreatinin oder 500 mg / Tag.) Ausgeschlossen sind lediglich Patienten mit aktivem Malignom und transplantierte Patienten. Im Rahmen der Einschlussuntersuchung und der Verlaufskontrollen werden Biomaterialen (Serum, Urin, DNA) unter standardisierten Bedingungen asserviert, in einer zentralen Biobank gelagert und mit modernsten Analyseverfahren untersucht. Neben der gezielten Analyse von bereits bekannten Parametern sollen durch direkten Vergleich von Subgruppen unterschiedlicher Verläufe neue Risikofaktoren und -marker identifiziert werden. Mit der GCKD-Studie sind keine Interventionen verbunden, d. h. die Behandlung der Patienten erfolgt völlig unabhängig von der Studie durch die betreuenden Nephrologen. Die Studie erfüllt hohe Ansprüche an Datenschutz und Qualitätsmanagement. Die Teilnahme der Patienten an anderen Studien und Registerprojekten schließt die Teilnahme an der GCKD- Studie nicht aus. Struktur und Organisation der GCKD-Studie Die GCKD-Studie ist ein kooperativer Verbund führender nephrologischer Kliniken in Deutschland in Zusammenarbeit mit den Instituten für Genetik, Epidemiologie und Statistik, Funktionelle Genomik und Genetische Epidemiologie an den Universitäten Innsbruck, Erlangen-Nürnberg und Regensburg (Tabelle). Die Studienzentrale ist an der Universität Erlangen-Nürnberg angesiedelt. Neun Regionalzentren in Aachen, Berlin, Erlangen, Freiburg, Hannover, Heidelberg, Jena, München und Würzburg koordinieren die Rekrutierung und die Verlaufsbeobachtung der Patienten in Zusammenarbeit mit niedergelassenen Nephrologen der Region. Die Untersuchung der Patienten erfolgt in den Praxen der niedergelassenen Nephrologen mit Unterstützung durch die Studienteams der Regionalzentren. Das Ausmaß dieser Unterstützung und der genaue Ablauf werden flexibel an die Praxisgegebenheiten angepasst und im Detail abgestimmt. Die GCKD-Studie versteht sich als offenes Netzwerk und kooperiert auf nationaler und internationaler Ebene eng mit anderen großen Kohortenstudien, um Nachhaltigkeit und maximalen Erkenntnisgewinn zu ermöglichen. So sind wesentliche Aspekte des Studienprotokolls mit der CRIC- Studie in den USA und einer vergleichbaren Studie in Japan abgestimmt. Dadurch können neue Befunde in anderen Studien verifiziert werden, für bestimmte gemeinsame Analysen erheblich höhere Fallzahlen erreicht werden, aber auch wichtige regionale Unterschiede herausgearbeitet werden. Die GCKD-Studie geht in ihrem Ansatz weit über Datenregisterprojekte hinaus, möchte aber auch mit Registerprojekten eng kooperieren. Finanzierung der GCKD-Studie Die GCKD-Studie wird durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung und die Stiftung Präventivmedizin des KfH finanziell gefördert. Literatur und weitere Auskünfte bei den Verfassern oder im Internet: Nur gemeinsam können wir medizinischen Fortschritt erreichen. Bitte unterstützen Sie die GCKD- Studie, indem Sie in Zusammenarbeit mit Ihrem Regionalzentrum geeignete Patienten identifizieren und in die Studie einschließen. Prof. K.-U. Eckardt Dr. S. Titze GCKD-Projektzentrale Medizinische Klinik 4 Nephrologie und Hypertensiologie Universitätsklinikum Erlangen Klinikum Nürnberg Nr. 1,

30 Kongresse 6 th World Congress on Prevention of Diabetes and its Complications April 2010 DRESDEN, Deutschland Information: Kongress der Dt. Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) April 2010 WIESBADEN, Deutschland Information: Nexus 2010 Kyoto Kidney and Vascular System: Emerging Culprits in Pathogenesis and Advances in Therapy April 2010 KYOTO, Japan Information: 5. Intensivkurs Nieren- und Hochdruckkrankheiten April 2010 MÜNSTER, Deutschland Information: samland@akademie-niere.de Erfurter Dialysetagung Mai 2010 ERFURT, Deutschland Information: info@rrc-congress.de Forefronts 2010: Induction and Resolution of Renal Inflammation Mai 2010 SYLT, Deutschland Information: Arbeitstagung Psychonephrologie Juni 2010 LÜBECK, Deutschland Information: Nierenzentrum am Sana Klinikum info@dialyse-luebeck.de XLVII. ERA-EDTA Kongress und II. Deutsche Gesellschaft für Nephrologie Kongress (DGfN) Juni 2010 MÜNCHEN, Deutschland Information: Nexus 2010 Geneva - Fibrosis and the Kidney: Emerging culprits in pathogenesis and advances in therapy 30. Juni - 3. Juli 2010 GENF, Schweiz Information: Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für INNERE MEDIZIN Der internistische Akutpatient zwischen Klinik und Praxis Congress Salzburg SALZBURG, Österreich 29. September - 2. Oktober 2010 Information: Ärztezentrale Med.Info Tel.: +43 / 1 / azmedinfo@media.co.at Wissenschaftlicher Kongress der Deutschen Hochdruckliga e.v DHL / Deutsche Hypertonie Gesellschaft BERLIN, Deutschland November 2010 Information: Nephrologisches Jahresgespräch 2010 Verband Deutsche Nierenzentren (DN) e.v. für INNERE MEDIZIN MANNHEIM, Deutschland November 2010 Information: info@dnev.de 43 rd Annual Meeting and Scientific Exposition of the American Society of Nephrology and Renal Week DENVER/COLORADO, USA November 2010 Information: 6. Annual Post-ASN Meeting Verband Deutsche Nierenzentren (DN) e.v. BERLIN, Deutschland Jänner 2011 Information: info@dnev.de 30 Nr. 1, 2010

31 MIT SICHERHEIT GUT: ACTESTER Wir bieten auch den Wartungsservice an. Der Actester und die zugehörigen Röhrchen ermöglichen eine akkurate, zuverlässige, preiswerte und automatisierte Bestimmung der Gerinnungszeit. (ACT) Kleinste Blutmengen. Genaue reproduzierbare Ergebnisse. Wenig Zeitaufwand, schnell verfügbare Resultate. Einfache Handhabung. Leicht zu reinigen und warten. Batterie oder Netzbetrieb. Bewährte Zuverlässigkeit. Garantie und zuverlässiger Kundendienst gewährleisten Sicherheit. Geringe Betriebskosten. Deutschland: Langer Brauck 15 D Iserlohn Telefon Telefax Österreich: Theresiengasse 11 A-1180 Wien Telefon Telefax: info@akut-dialyse.at Internet:

32 Ein neues Epoetin alfa Qualität Sicherheit * Wirksamkeit Mit Verantwortung in die Zukunft * Sicherheit im Sinne der Gesamtheit der Faktoren und Prozesse, die geeignet sind, die Arzneimittelanwendung so zu gestalten, dass nach dem jeweiligen Stand der Wissenschaft ein optimaler therapeutischer Effekt erzielt wird und bei bestimmungsgemäßem Gebrauch der Nutzen das Risiko übersteigt (vgl Richter-Böhm, pharmazeutisch-medizinisches Lexikon 1989). Wirksamkeit und klinische Sicherheit in Bezug auf Nebenwirkungsprofil und Immunogenität von Binocrit konnte in umfangreichen klinischen Studien gezeigt werden. Bei bestimmungsgemäßem Gebrauch besteht daher ein positives Nutzen- Risiko-Verhältnis. Als Maßnahme zur Gewährleistung der sicheren Anwendung von Binocrit wird, wie bei allen Biopharmazeutika, ein behördlich approbierter Risiko-Management-Plan umgesetzt (EPAR European Public Assessment Report-Binocrtit ).