Das enge Zeitfenster in der Diagnose und Behandlung der rheumatoiden Arthritis = chronische Polyarthrits

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1 Das enge Zeitfenster in der Diagnose und Behandlung der rheumatoiden Arthritis = chronische Polyarthrits Frühe Erkennung und Therapie der rheumatoiden Arthritis ist vordringlich Dr. Dr. Dr. Edmund Edelmann, Bad Aibling

2 Verlaufstypen der rheumatoiden Arthritis nach Genth, Aachen Milde verlaufend/ Krankheitsstillstand oft ohne Behandlung ca % Hausarzt/Orthopäde Rheumatoide Arthritis Geringes Fortschreiten ca % Chronisch fortschreitend ca % Hausarzt/Orthopäde in Zusammenarbeit mit dem Rheumatologe Deutliches Fortschreiten ca %

3 Eine frühe und nachhaltige medikamentöse Behandlung mit sogenannten Basistherapien bei der rheumatoiden Arthritis (RA) ist zwingend geboten 2.5 fach erhöhte Sterblichkeitsrate 75% der RA-Patienten entwickeln Erosionen innerhalb der ersten 2 Krankheitsjahre erste Symptome früh etabliert spät Lindqvist E et al. Arthritis Rheum Dis 2003;62(7):611-6

4 Start der Symptome Das Schicksal der RA-Patienten ist eng mit Beginn einer wirksamen Basistherapie verknüpft Beginn der Basistherapie Vorstellung b.rheumatologen Vorstellung b. Rheumatologen Beginn der Knochenzerstörung sehr spät behandelt Natürlicher unbehandelter Verlauf spät behandelt sofort behandelt Zeit Fortschreitende Knochezerstörung

5 Rheumatoide Arthritis (RA) Krankheitsaktivität (DAS28) bei früher Therapie mit Basistherapeutica Nell et al Rheumatology 2004; 43: VERA: very early RA n = 20, Krankheitsdauer < 3 months LERA: late early RA n = 20, Krankheitsdauer < 12 months * P < 0.05 Das Window of opportunity = Zeitfenster Für eine erfolgreiche Behandlung der rheumatoiden Arthritis liegt innerhalb der ersten 3 Monate Bei frühem Beginn der Basistherapie (innerhalb von 3 Monaten) ist der Therapieerfolg auch noch 1 ½ Jahre später anhaltend besser als bei späterem Beginn ( 3 12 Monate)

6 Noch früherer Beginn der Basistherapie bei der RA verbessert ebenfalls den therapeutischen Erfolg Verzögerte Behandlung (im Median nach 4 Monaten; n = 109) Frühe Behandlung (im Median nach 2 Wochen; n = 97) 14 Medianer Sharp Score = Knochen/ Knorpelzerstörung Monate 2 Wochen Zeitraum [Monate] * *P<0,05 Lard LR, et al. Am J Med 2001;111:

7 ...ein früher Therapiebeginn (Basistherapie) ist zwingend geboten, jedoch zeigt eine bundesweite Datenerhebung:...Patienten kommen zu spät zum Rheumatologen im Mittel 1,1 Jahre bei der RA* im Mittel 5,4 Jahre beim Morbus Bechterew 50 % der stationären Behandlungen wegen einer entzündlichen Rheumaform erfolgen in Akutkliniken ohne rheumatologische Kompetenz * Zink et al. Kerndokumentation des Jahres Aber in der Regel nicht im Landkreis Rosenheim im Mittel 4 6 Wo bei der RA beim M. Bechterew besteht eine Verzögerung jedoch < 5 Jahre Akutklinik mit rheumatologischer Kompetenz (Kl.Rosenheim)

8 Bundesweite Erhebung des Institutes f. Gesundheitsökonomie, Hannover, Prof. von der Schulenburg, i. J 2004 zu den Wartezeiten Zeitraum einen Termin zur Erstvorstellung zu erhalten int. rheum. Praxen int. rheum. Ambulanzen < 2 Wochen 10.6 % 21.0 % < 4 Wochen 35.1 % 31.0 % < 3 Monate 36.2 % 36.8 % < 6 Monate 17.0 % 10.5 % > 6 Monate 1.1 % 0.7 %

9 Symptome die auf eine Arthritis = entzündliches Gelenkrheuma hinweisen... Schmerzhafte weiche bis prallelastische Gelenkschwellung Schmerzen in Ruhe, nachts, und frühmorgens Besserung der Schmerzen bei Bewegung Morgensteifigkeit von > 30 min

10 Zusätzliche Symptome und Befunde die auf eine rheumatoide Arthritis hinweisen... Schmerzen, Gelenkschwellung der Hand-, Fingergrund-, Fingermittelgelenke, Zehengrundgelenke Kompressionsschmerz der Fingergrundund/ oder der Zehengrundgelenke Symmetrischer/ Seitengleicher Gelenkbefall

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12 Späte rheumatoide Arthritis

13 Chondrocalcinose bei primärem Hyperparathyreoidismus = Pseudogicht

14 Pseudogicht (Chondrocalcinose) und Gicht mit Handbefall Polymyalgia rheumatica (= entzündliches Weichteilrheuma im Alter) Fibromyalgie = Weichteilrheuma von der rheumatoiden Arthritis sind abzugrenzen... Kollagenosen: - systemischer Lupus erythematodes - Sjögren-Syndrom - Mischkollagenose - Polymyositis - M. Wegener reaktive Arthritiden ( Erregerbezogenes Gelenkrheuma) - nach Chlamydien-, - Yersinien-, - Salmonellen-, - Streptokokkeninfektion etc. z.b. als Reiter-Syndrom mit Trias Arthritis, Konjunctivits, Urethritis Psoriasisarthritis vom RA-Typ (= Schuppenflechtenrheuma) Lyme Arthritis (Zeckenbissvermittelte Arthritis) Parvo-virus induzierte Arthritis ( bei jungen Frauen mit kleinen Kindern) aktivierte Fingerpolyarthrose

15 Blande Polyarthritis bei Dermatomyositis Bouchardarthrose Heberdenarthorse

16 Lyme-Arthritis mit Acrodermatitis chronicum atrophicans Lyme-Arthritis mit Acrodermatitis chronicum atrophicans

17 Chronische Gichtarthropathie

18 Schwellung im Strahl D2 bei Psoriasisarthritis = Schuppenflechtenrheuma

19 Ausgeprägte Nagelpsoriasis =Schuppenflechte der Fingernägel

20 blande Psoriasis palmaris =Schuppenflechte i. Handbereich

21 Mögliche Organkomplikationen bei der RA Augen (Sicca-Symptomatik, Keratokonjunktivitis Haut (Vaskulitis, bes. im Bereich der Finger- und Zehenkuppen Herz (Perikarditis, Perikarderguß, Myokarditis) Leber (Hepatomegalie, unspezif. Hepatitis) Lunge (Pleuritis, Pleuraerguss, Fibrose) Lymphadenopathie, Splenomegalie Magen-Darm-Trakt (bes. Medikamenten-nebenwirkung, Ulkus) Nervensystem (Mononeuritis multiplex)

22 die Diagnose der rheumatoiden Arthritis ist ein Mosaik aus... Anamnese ( diagnoseweisende Symptome) klinischem Befund (Gelenkschwellung, Gelenkbefallmuster) Laborbefunden ( bei der frühen RA häufig- ca. 50 % - nicht diagnoseweisend, negativ) Befunden der bildgebenden Verfahren - Gelenksonographie (Synovitis) - Röntgen ( bei der sehr frühen RA in der Regel o.b.) - Kernspintomographie (Erosionen, Knochenmarksödeme) Ggf. Gelenkpunktion (Synoviaanalyse)

23 Gelenkbefall bei rheumatoider Arthritis Häufigkeit des Gelenkbefalls in Prozent nach 1-3 J. Krankheitsdauer nach Keitel 1993 nach J. Krankheitsdauer

24 Labordiagnostik bei V.a. Arthritis... Allgemeinlabor (BB, Crea, j-gt, GPT,HNS) BKS C-reaktives Protein (CRP) Rheumafaktor (RF)quantitativ aber: RF erhöht bei ca. 7% der Bevölkerung, und nur bei ca. 50 % der Patienten mit früher rheumatoider Arthritis (RA) erhöht (Prävalenz der RA ca. 1 %) Anti- CCP-Antikörper (oder der bessere Rheumafaktor)

25 Anti-CCP-Antikörper Hochspezifisch für RA (ca.95 % - RF ca. 80 %) d.h. bei erhöhten Anti- CCP-Antikörpern ist die Wahrscheinlichkeit einer RA bei 95 %! Aber: nicht alle Patienten mit rheumatoider Arthritis haben erhöhte Anti-CCP- Antikörper ( im Durchschnitt nur 70 %) in Verbindung mit pos. RF (99% spezifisch) fast sichere Diagnose möglich Sehr selten bei anderen entzündlichen Rheumaformen Können vor Manifestation der RA bestehen Weisen auf einen eher schwierigeren Krankheitsverlauf mit Gefahr der Knochenzerstörung hin Charakterisiert besondere Entität der RA: Rauchen als Risikofaktor für Entwicklung einer RA trifft nur zu bei pos. Anti-CCP-Ak zu

26 Sonographie Kniegelenk suprapatellar Erguss Synoviaproliferation

27 Erosion Fingergrundgelenkköpfchen 2 Erosion

28 MRT eine bisher wenig genutzte Möglichkeit zur Frühdiagnostik der rheumatoiden Arthritis Erosion MCK 3 in 45 % bereits nach 4 Monaten Erosionen im MRT McQueen, 1998

29 Erosionen MCP 2 5 im Niederfeld-MRT (0.2 Tesla) und Hochfeld-MRT (1.0 Tesla) Ejbjerg, BJ et al. Ann Rheum Dis Vol 64, (9), 2005;

30 Mit der neuen Laboruntersuchung Anti-CCP-Antikörper mit dem hochauflösenden Ultraschall sowie der Kernspintomographie (Hand/Vorfuß) ist eine sehr frühe Diagnosestellung der rheumatoiden Arthritis möglich

31 Bei Verdachtsdiagnose rheumatoide Arthritis und bei Möglichst umgehende Klärung der Diagnose und entsprechende Therapieeinleitung D.h. im Einzelfall Einleitung einer Basistherapie auch ohne definitive Diagnosestellung Nur so kann das window of opportunity, das enge Zeitfenster für eine möglichst wirksame Behandlung genutzt werden

32 RA - Wandel der Therapieziele /07 Aspirin Gold DPN SSZ u.a. Corticoide MTX Kombi TNF-Blocker Leflunomid Rituximab Abatacept Therapieziel Symptombekämpfung Therapieziel Verlaufsbeeinflussung Therapieziel Remission = Stillstand nach K.Krüger

33 Medikamentöse Therapie der RA - Übersicht Analgetisch Antiphlogistisch Krankheits- Remissionsmodifizierend auslösend Analgetika + Ø Ø Ø Paracetamol, Tilidin etc. Antirheumatica + ++ Ø Ø Diclofenac, Ibuprofen etc. Cortison Ø ++ + Ø Basistherapeutika Ø Ø ++ + Biologika TNF-alpha-Blocker Rituximab/ Abatacept Ø (+) ++ ++

34 Basistherapeutika - die Substanzen Methotrexat Sulfasalazin Leflunomid Antimalaria Cyclosporin A Goldstandard - weltweit meist angewendetes Basistherapeutikum bei gering aktiver Erkrankung; gute Kombinationssubstanz mit Mtx Erstrangige Mono-Alternative, falls Mtx nicht einsetzbar ist; gute Kombinationssubstanz mit Mtx Alternative zu SSZ bei sehr geringer Krankheitsaktivität - auch in Kombinationen verwendet (Mtx+Sulf+Hydroxychloroquin) selten eingesetzte Reservesubstanz Parenterales Gold bundesweit kaum noch verwendet Azathioprin besondere Indikationen Niereninsuff. / Vaskulitis Cyclophosphamid besondere Indikation - Vaskulitis n. Prof. Krüger

35 Erosionen entwickeln sich bei konventioneller Therapie früh und schreiten im Frühverlauf rasch fort % des 80 jeweils maximal erreichbaren Scores 60 Sharp-Score 40 Erosionen Gelenkspaltverschmälerung Krankheitsdauer in Jahren Plant et al, J Rheumatol 1998; 25:

36 .. aktueller Standard der medikamentösen Therapie bei aktiver rheumatoider Arthritis Schmerzbehandlung mit z.b. Diclofenac oder einem Coxib möglichst nur bedarfsweise. Dauerbehandlung vermeiden! möglichst frühzeitiger Beginn der Basistherapie innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Erkrankung in der Regel Beginn mit Methotrexat (MTX) rasche Dosiserhöhung von MTX oder Kombinationsbasistherapie mit z.b. Leflunomid wenn unzureichende Wirkung bei unzureichender Wirkung innerhalb von 3 6 Monaten Beginn mit einer Behandlung mit einem TNF-alpha-Blocker

37 Infliximab Rituximab S S S S S S S S C H 3 C H 2 Fc Region des humanen IgG1 Etanercept SS SS SS Extrazelluläre Domäne des humanen p75 TNF Rezeptors Adalimumab Neutralisation des Zytokins Zytokin monoklonaler Antikörper Löslicher Rezeptor kein Signal

38 TNF-alpha-Hemmstoffe: Übersicht Biological Aufbau T 1/2 Dosis Applikation Indikation Infliximab (Remicade ) 9.8 Tage 3-5 mg/kg RA: alle 4-8 Wo. 3-7 mg/kg per infus. mit MTX SpA/A.ps. 5 mg/kg i.v. Aktive rheumat. Arthritis Morbus Crohn Spondylitis ankylosans Arthritis psoriatica Psoriasis vulgaris Etanercept (Enbrel ) 4.8 Tage 25 mg 50mg 2x25mg/Wo s.c. 1x50mg/ Wo s.c. Aktive rheumat. Arthritis Juvenile idiop. Arthritis mono oder in Kombination mit MTX/ andere Basistherapien Arthritis psoriatica Psoriasis vulgaris Spondylitis ankylosans Adalimumab (Humira ) 14 Tage 40 mg alle 2 Wochen s.c. mono oder in Kombination mit MTX / andere Basistherapien Aktive rheumat. Arthritis Arthritis psoriatica Spondylitis ankylosans Psoriasia vulgaris Morbus Crohn

39 TNF-alpha-Hemmstoffe bei RA - je früher die Intervention, desto besser das Ansprechen! Anteil Responder Frühe RA Späte RA Remicade bei a) früher RA Krh.dauer 0.6 Jr. (ASPIRE-Studie) b) später RA Krh.dauer 10.5 Jr. (ATTRACT-Studie) Therapiedauer 1 Jahr 0 ACR 20 ACR 50 ACR 70

40 Therapieziel Remission - mit TNF-Alpha-Inhibitoren häufiger erreichbar! Head-to-head-Vergleich Mtx vs. Mtx+TNF-Inhibitor ACR 70-Response % Responder ASPIRE TEMPO PREMIER Infliximab Etanercept Adalimumab Mtx Mtx+TNF-Inh. 54 Wochen Mtx + INF ETA ADA

41 PREMIER Adalimumab bei früher RA Veränderung des TS vom Ausgangswert Hemmung der radiologischen Progression (2 Jahresdaten) Adalimumab + MTX Adalimumab MTX 3,5 2,1 0,8 * p<0,001 für Adalimumab + MTX vs. MTX- und Adalimumab-Monotherapie ** p<0,001 für Adalimumab-Monotherapie vs. MTX-Monotherapie ** TSS = modifizierter Total Sharp Score * ** * 5,7 3 1,3 Behandlungszeitraum [Wochen] Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum 2004; 50(Suppl): L5/520 ** * 10,4 5,5 1,9

42 TEMPO Etanercept bei früher RA Veränderung des Total Sharp Score über 3 Jahre 1,2 8 Änderung gegenüber dem Ausgangswert (Mittelwert ± SD) * 1. Jahr 2. Jahr * * 3. Jahr MTX (n=210) Etanercept (n=211) Etanercept + MTX (n=217) *p < 0,05 Etanercept vs. MTX p < 0,05 Kombination vs. MTX p < 0,05 Kombination vs. Etanercept 1 Data on file, Wyeth. 22 November van der Heijde D. et al. Abstract präsentiert bei: 2005 ACR/ARHP Annual Scientific Meeting; November 2005; San Diego, Calif.

43 ASPIRE Infliximab bei früher RA Hemmung der radiologischen Progression Veränderung des vdh Sharp Scores (modifiziert):baseline bis Wo54 Sharp Score (gesamt) Veränderung des vdh Scores (Mittelwerte) Woche MTX alleine Infliximab 3mg/kg+MTX Infliximab 6mg/kg+MTX

44 Rituximabinfusionen nach TNF-Alpha-Versagen ACR-Verlauf nach 6 Monaten REFLEX P < % patients Placebo + MTX (n=201) P < P < Rituximab 2x1000mg + MTX (n=298) ACR20 ACR50 ACR70

45 Nebenwirkungen der Biologika TNF-Alpha-Blocker: - opportunistische Infektionen ( z.b. Pilzinfektionen, Listeriose etc.) - Reaktivierung einer latenten Tuberkulose (Screening!!!) - ca. 2-4 % schwere Infektionen (Pneumonien etc.) - schwere Infusionsreaktionen bei Infliximab ( 2-4 %) - harmlose reversible Injektionsreaktionen bei Etanercept (ca. 30 %) und Adalimumab (ca. 10 %) - etwas gehäuft obere Atemwegsinfekte v.a. Etanercept - selten Leukopenien, Transaminasen-Anstiege - selten Entwicklung e. medikamenten-induzierten Lupus erythematodes Rituximab: für die rheumatologische Indikation noch keine Langzeitdaten - vermehrt untere Atemwegsinfektionen i. Vergleich zu Placebo - insgesamt keine erhöhten Infektionsraten - (bei 2 SLE-Patienten Entwicklung einer zerebralen Leukodystrophie) Abatacept: noch keine Langzeitdaten - Tb-Reaktivierung unklar - ca- 2 4 % schwere Infektionen

46 Anhaltende Remissionsraten bei früher RA auch nach Aussschleichen der Basistherapie mit Infliximab Best-Studie van der Kooij et al Patientenzahl Jahre nach MTX und Infliximab Beginn mit MTX+IFX nur mit MTX in Remission ohne Basistherapie in Remission Therapieversager MTX+IFX Infliximab mit MTX erreicht in ca. 60 % einen Krankheitsstillstand und kann dann abgesetzt werden! Mittlere Remissionsdauer ohne Infliximab 26 Monate

47 Voraussetzungen für das Erreichen einer Remission bei der rheumatoiden Arthritis Frühe Verdachtsdiagnose durch Hausarzt/Orthopäden Max. 3 Mo Schnelle Diagnosestellung - ggf. mit MRT (Wochen bis max. drei Monate) Umgehender Beginn einer Basistherapie Adäquate Therapieintensität für den individuellen Patienten Intensive Überwachung und ggf. rasche Therapieänderung Therapieorientierung an Zielgrößen (z.b. DAS) Kooperative Therapie (umfassender Informationsfluß und enge Zusammenarbeit zwischen HA/ Orth - Rheumatologen) Gute Zusammenarbeit mit dem Patienten/in Gemeinsam können wir am meisten erreichen!

48 ... am Ende steht die neue Erkenntnis Rheuma ist behandelbar Rheuma ist behandelbar Rheuma ist behandelbar