Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) Fabian Schnitzler CED-Ambulanz Klinikum Großhadern

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1 Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) Fabian Schnitzler CED-Ambulanz Klinikum Großhadern

2 Management basierend auf Schweregrad Chirurgie Biologika & TNF-Blocker Infliximab, Adalimumab, Golimumab & Vedolizumab Immunsuppressiva (AZA/6-MP, MTX) Steroide 5-ASA-Präparate, Antibiotika

3 5-Aminosalicylate (5-ASA) PRO Rezidiv-prophylaktische Wirkung bei leichten Formen der Colitis ulcerosa (CU) Gute Toleranz Verschiedene Applikations-Formen (Tabletten/Klysmen/Suppositorien) KONTRA Viele Tabletten über lange Zeit (Compliance) Preis Bedeutung in der CED-Therapie Rezidiv-Prophylaxe bei CU Behandlung leichter Exazerbationen bei CU Bressler B et al. Gastroenterology May;148(5): Perrotta C et al. Gastroenterol Res Pract. 2015;2015:

4 Kortikosteroide PRO Gute Ansprech-Rate (komplett 50%, partial 30%) Billig Verschiedene Applikationsformen KONTRA Langzeit-Nebenwirkungen Kein Schutz vor Rezidiven (keine Dauermedikation) Steroid-Abhängigkeit (25-40% nach einem Jahr) Steroid-Resistenz (20% primär) Bedeutung in der CED-Therapie Schubtherapie für mittel-/schwere Exazerbationen bei MC und CU Preiß JC et al. Z. Gastroenterol 2014; 52: Dignass A et al. Z. Gastroenterol 2011; 49:

5 Verlauf einer Steroidtherapie bei Colitis ulcerosa über 1 Jahr Faubion WA, et al. Gastroenterology 2001;121:

6 Verlauf einer Steroidtherapie bei Morbus Crohn über 60 Tage Munkolm P, et al. Gut 1994; 35:

7 Kortikosteroide Früh einsetzende unerwünschte Effekte: Schlafstörungen und Stimmungsschwankungen Hautveränderungen (z.b. Akne, Hautstriae) Bluthochdruck Erhöhtes Infektionsrisiko Unerwünschte Ereignisse bei längerem Gebrauch: Osteoporose (dosisunabhänig!) Cushing-Syndrom (Ödeme, Gewichtszunahme) Diabetes mellitus Katarakt / Glaukom (dosisunabhänig!) Wachstumsverzögerungen bei Kindern Panaccione R. & Fedorak R. In: Satsangi J et al., eds. Inflammatory Bowel Diseases. Churchill Livingsstone, p Yang YX, Lichtenstein GR. Am J Gastroenterol 2002;97:

8 Kortikosteroide Erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen: Sicherheitsanalyse von Infliximab bei M. Crohn; Nichtrandomisiert, observativ, Parallelgruppen, postmarketing, safety surveillance Register Multivariate Analyse Behandlung (IFX vs. ST) Hazard Ratio Alter* Hazard Ratio Schweregrad der Erkrankung (HB-Index < 8 vs. > 8) Hazard Ratio Prednison-Anwendung (ohne vs. mit) Hazard Ratio N = 2008 (1166 IFX) Schwere Infektion p = 0,30 0,71 (0,37, 1,36) p = 0,026 1,025 (1,003, 1,048) p = 0,024 0,488 (0,261, 0,911) p = 0,009 0,421 (0,220, 0,806) D Haens G et al. Gastroenterology 2008; 134 (4 Suppl 1): A-140 / DDW 2008, Abs 946.

9 Kortikosteroide Vergleich Steroide versus Anti-TNF Therapie (Infliximab) Eine Therapie mit Kortikosteroiden ist assoziiert mit schwerwiegenden Infektionen, nicht aber eine Anti-TNF Therapie mit Infliximab Zusätzlich waren Alter und Krankheitsaktivität der Erkrankung mit Auftreten von schweren Infektionen assoziiert Insbesondere peri- bzw. postoperativ stellt eine Therapie mit Kortikosteroiden einen Risikofaktor für Infektionen dar D Haens G et al. Gastroenterology 2008; 134 (4 Suppl 1): A-140 / DDW 2008, Abs 946.

10 Kortikosteroide Kortikosteroid-Einnahme und schwere Infektionen multivariate Analyse zu Risikofaktoren aus dem TREAT-Register*: Nichtrandomisiert, observativ, postmarketing, Analyse von 5394 Patienten mit verfügbaren Baseline-Daten, bis Dezember 2009 beobachtet Hazard Ratio P-Wert Ethnische Zugehörigkeit: europäisch Lokalisation der Erkrankung: Ileum Lokalisation der Erkrankung: Kolon Mäßige/schwere Erkrankung bei Baseline 2.2 <0.001 Immunmodulatoren Narkotisierende Analgetika 2.0 <0.001 Prednison Infliximab Lichtenstein et al. Am J Gastroenterol 2012; 107 (7):

11 Kortikosteroide multivariate Analyse zu Risikofaktoren aus dem TREAT-Register Ähnliche Mortalität in beiden Behandlungsregimen (Infliximab vs. alle anders behandelten Patienten) Ein erhöhtes Risiko für schwere Infektion mit Infliximab wurde beobachtet, wobei der M. Crohn-Schweregrad und die Gabe von Prednison oder narkotisierender Analgetika ein höheres Risiko beinhalten. Lichtenstein et al. Am J Gastroenterol 2012; 107 (7):

12 Kortikosteroide Fazit I: Eine Therapie mit Kortikosteroiden ist assoziiert mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende Infektionen, insbesondere im Rahmen einer Anti-TNF Therapie Ähnliche Mortalitätsraten für Kortikosteroide vs. Anti-TNF-Therapie (Infliximab vs. alle anders behandelten Patienten, TREAT Registry) D Haens G et al. Gastroenterology 2008; 134 (4 Suppl 1): A-140 / DDW 2008, Abs 946. Lichtenstein et al. Am J Gastroenterol 2012; 107 (7):

13 Kortikosteroide Fazit II: Ein erhöhtes Risiko für schwere Infektion mit Infliximab wurde beobachtet, wobei der M. Crohn-Schweregrad und die Gabe von Prednison oder narkotisierender Analgetika ein höheres Risiko beinhalten (TREAT Registry). Insbesondere peri- bzw. postoperativ stellt eine Therapie mit Kortikosteroiden einen Risikofaktor für Infektionen dar bzw. für Komplikationen wie zum Beispiel Wundheilungsstörungen D Haens G et al. Gastroenterology 2008; 134 (4 Suppl 1): A-140 / DDW 2008, Abs 946. Lichtenstein et al. Am J Gastroenterol 2012; 107 (7):

14 Azathioprin und 6-Mercaptopurin PRO Gute rezidiv-prophylaktische Wirkung (steroid-sparend) Gute Toleranz (80-90%) KONTRA Langsamer Wirkungseintritt (2-3 Monate) Schwerwiegende Nebenwirkungen: Panzytopenie, Pankreatitis, erhöhte Lymphomrate, erhöhtes Risiko für NMSC Bedeutung in der CED-Therapie Rezidiv-Prophylaxe bei MC und CU bei mittel- und hoher Grundaktivität, bzw. steroid-refraktärem Verlauf Preiß JC et al. Z. Gastroenterol 2014; 52: Dignass A et al. Z. Gastroenterol 2011; 49:

15 Azathioprin und 6-Mercaptopurin Bei 20% der Patienten kommt es aufgrund toxischer Reaktionen zu Unterbrechungen der Thiopurin-Behandlung: Allgemeines Unwohlsein, Übelkeit (±11 %) Infektionen (viral, mykotisch, bakteriell) (5-7 %) Pankreatitis (1-5 %) Hepatitis (1-5 %) Leukopenie (1,5-11 %) Melanome, NMSC (SIR, Standardized Incidence Ratio =1,6-7,1) Lymphome (SIR= 3-4) Carter MJ, et al. Gut 2004;53 (S5):V1 16. Imurek -Fachinformation, November Connell W, et al. Gut 1993;34: Present D, et al. Ann Intern Med 1989;111: Kandiel A, et al. Gut 2005; 54: Peyrin-Biroulet et al. Gastroenterology 2011;141:

16 Azathioprin und 6-Mercaptopurin Erhöhtes Hautkrebsrisiko bei Azathioprin/6-MP Standardized Incidence Ratios of NMSC According to Thiopurine Treatment Status at Cancer Diagnosis Patientyears Reported cases Expecte d cases Standardized incidence ratio 95% CI P value all patients with IBD <.0001 Thiopurine therapy Ongoing <.0001 Discontinued Never received Discontinued or never received Daten aus der CESAME-Studie: Beurteilung des nonmelanoma skin cancer (NMSC) Risikos von CED-Patienten unter Thiopurin-Exposition; Prospektive observative Kohortenstudie, französische CED-Patienten (ein Vergleich zum Risiko bei Biologika ist nicht erfolgt). Peyrin-Biroulet et al. Gastroenterology 2011;141:

17 Azathioprin und 6-Mercaptopurin Erhöhtes Hautkrebsrisiko bei Azathioprin/6-MP Eine aktuelle und frühere Exposition mit Thiopurinen erhöht das Risiko von NMSC bei Patienten mit CED deutlich, auch schon bei Patienten unter 50 Jahren. Diese Patienten sollten sich vor UV-Strahlung schützen und ein lebenslanges dermatologisches Screening erhalten. Peyrin-Biroulet et al. Gastroenterology 2011;141:

18 Azathioprin und 6-Mercaptopurin Erhöhtes NMSC-Risiko Aber auch erhöhtes Risiko von Melanomen unter Anti-TNF-Therapie Retrospektive Kohorten- und Fall-Kontroll-Studie zur Determinierung des Melanom- und NMSC-Risikos; CED-Patienten, verglichen mit gesunder Vergleichspopulation Long M.D. et al, Gastroenterology 2012; 143:

19 Azathioprin und 6-Mercaptopurin Erhöhtes Hautkrebsrisiko bei Azathioprin/6-MP und unter Anti-TNF-Therapie: Eine Immunsuppression bzw. eine Anti-TNF-Therapie erhöht das Risiko von Melanomen und NMSC bei CED-Patienten. Das Risiko von Melanomen scheint durch Biologika-Therapie erhöht zu sein, von NMSC durch die Anwendung von Thiopurinen. CED-Patienten sollten aufgeklärt und auf Hautkrebs überwacht werden. Long M.D. et al, Gastroenterology 2012; 143:

20 Azathioprin und 6-Mercaptopurin Erhöhtes Lymphomrisiko Metaanalyse von 6 publizierten Studien zur Ermittlung des relativen Lymphomrisikos bei CED-Patienten mit AZA/6-MP-Therapie n=3891 SIR 95% CI CED-Patienten mit IS vs. SEER 4,18 2,07-7,51 CED-Patienten mit IS vs. ohne IS RR 2,92 1,05-8,13 IS = Immunsuppressiva (hier: AZA/6-MP), SEER = Surveillance Epidemiology & End Results, Cancer Registry Etwa vierfach erhöhtes Lymphom-Risiko bei CED-Patienten unter Therapie mit Azathioprin/6-MP Erhöhte Risiko möglicherweise Ergebnis der Medikamente, der Krankheitsaktivität der zugrundeliegenden CED oder eine Kombination von beiden Kandiel A et al. Gut 2005; 54:

21 Azathioprin und 6-Mercaptopurin Lymphomrisiko: Abhängigkeit von der Dauer der Behandlung Kotlyar et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014; 14:

22 Azathioprin und 6-Mercaptopurin Lymphomentstehung: Risikofaktoren Fall-Kontroll-Studie ( ; 1:2) Mayo Klinik Rochester Diagnose-Index Lymphome bei 80 CED-Patienten identifiziert 20 unter aktueller IS-Therapie 4 unter aktueller anti-tnf-therapie 2 unter Kombi-Therapie Alter männliches Geschlecht Immunsuppressive Therapie Bei 75% wurde EBV identifiziert Afif W et al. Inflamm Bowel Dis 2013; 19:

23 Azathioprin und 6-Mercaptopurin Zusammenfassung I: Eine aktuelle und frühere Exposition mit Thiopurinen erhöht das Risiko von NMSC bei Patienten mit CED deutlich, auch schon bei Patienten unter 50 Jahren Etwa vierfach erhöhtes Lymphom-Risiko bei CED-Patienten unter Therapie mit Azathioprin/6-MP Erhöhtes Risiko möglicherweise Ergebnis der Medikamente, der Krankheitsaktivität der zugrundeliegenden CED oder eine Kombination von beiden

24 Azathioprin und 6-Mercaptopurin Zusammenfassung II: Unabhängige Risikofaktoren für die Lymphom-Entstehung: Alter, männliches Geschlecht Die Behandlungsdauer ist assoziiert mit Lymphomrisiko (v. a. Dauer > 4 Jahre) CED-Patienten unter Thiopurin-Therapie sollten sich vor UV- Strahlung schützen und ein lebenslanges dermatologisches Screening erhalten

25 Anti-TNF-α-Therapien (Infliximab, Adalimumab, Golimumab) PRO Exzellente Response-Rate als Schubtherapie (80% Ansprechraten) Gute rezidiv-prophylaktische Wirkung Exzellente Erhaltung der Remission über viele Jahre KONTRA Preis Nebenwirkungen wahrscheinlich nur bei Kombinationstherapie mit anderen Immunsuppressiva Bedeutung in der CED-Therapie Erstwahl-Medikamente bei hoher Grundaktivität und Versagen der etablierten Therapien Infliximab/Adalimumab: bei MC und UC Golimumab: bei UC Preiß JC et al. Z. Gastroenterol 2014; 52: Dignass A et al. Z. Gastroenterol 2011; 49:

26 Anti-TNF-α-Therapien Sicherheitsdaten von Adalimumab aus allen Indikationen; Burmester et al. Ausgewertet wurden 71 globale klinische Studien zu Adalimumab hinsichtlich unerwünschter Ereignisse bis November 2010 Metaanalyse von Studiendaten aus 6 Indikationen: RA: 36 Studien Morbus Crohn: 11 Studien AS: 4 Studien JIA: 3 Studien Psoriasis: 13 Studien Psoriasis-Arthritis: 4 Studien Daten über 12 Jahre Daten von Patienten (entspricht mehr als Patientenjahren) Größte veröffentlichte Datenbank zur Sicherheit von Anti-TNF-Therapien Burmester GR et al. Ann Rheum Dis. 2013; 72:

27 Anti-TNF-α-Therapien Sicherheitsdaten von Adalimumab aus allen Indikationen; Burmester et al. Rheumatoid Arthritis Psoriatic Arthritis Ankylosing Spondylitis Juvenile Idiopathic Arthritis Psoriasis Crohn s Disease N 14, Exposure (PYs) 23, Serious Infections Tuberculosis <0.1 Opportunistic Infections < <0.1 Malignancies excluding lymphoma and NMSC Lymphoma <0.1 0 <0.1 <0.1 NMSC <0.1 Melanoma <0.1 0 < Demyelinating Disorder <0.1 0 < Lupus-like syndrome < <0.1 CHF <0.1 0 New/worsening psoriasis < <0.1 0 <0.1 <0.1 Any AE leading to death < Ereignisse pro 100 Patientenjahre, PYs, patient years; NMSC, nonmelanoma skin cancer, CHF, congestive heart failure Burmester GR et al. Ann Rheum Dis. 2013; 72:

28 Anti-TNF-α-Therapien Sicherheitsdaten von Adalimumab aus allen Indikationen; Burmester et al. Auswertung von 11 Studien mit insgesamt 3606 Patienten (entspricht 4140 Patientenjahren) Quadrate entsprechen der Anzahl von unerwünschten Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Schwerwiegende Infektionen Maligne Erkrankungen Demyelinisierende Erkrankungen Lymphom Nicht-melanomer Hautkrebs Burmester GR et al. Ann Rheum Dis. 2013; 72:

29 Anti-TNF-α-Therapien Sicherheitsdaten von Adalimumab aus allen Indikationen; Burmester et al. Das Risiko für maligne Erkrankungen sowie die Mortalitätsrate waren im Vergleich zur Normalbevölkerung nicht erhöht. Auftreten von 29 Lymphom-Fällen bei über Patienten. Ausschließlich unter RA-Patienten eine höhere Lymphomrate als erwartet. In allen anderen Indikationen kein erhöhtes Risiko. Burmester GR et al. Ann Rheum Dis. 2013; 72:

30 Anti-TNF-α-Therapien Sicherheitsdaten von Adalimumab aus allen Indikationen; Burmester et al. Durch Screening und Prophylaxe gelingt die Minimierung des Auftretens einer aktiven Tuberkulose. Ein Anstieg der Rate von schwerwiegenden Infektionen gegenüber der Normalbevölkerung wurde festgestellt, mit den höchsten Raten bei RA und Morbus Crohn. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen bei Crohn-Patienten waren Abszesse (1,6/100 PYs). 72% der Patienten mit schwerwiegenden Infektionen konnten die Behandlung fortsetzen. Die Rate für schwerwiegende Ereignisse insbesondere für RA- Patienten war über die Jahre konstant. Burmester GR et al. Ann Rheum Dis. 2013; 72:

31 Anti-TNF-α-Therapien Adalimumab-Sicherheitsdaten aller Morbus Crohn - Abbott-Studien; Colombel et al. Auswertung aller Patienten, die in klinischen Studien bei M.Crohn Adalimumab erhalten haben. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aufgrund von Infektion All Adalimumab (N=3,160) n (%) Abszess 80 (2,5) Gastrointestinale Infektionen außer Abszess 32 (1,0) Infektionen der Lunge 27 (0,9) virale Infektionen 16 (0,5) Sepsis 13 (0,4) Harnwegsinfektionen oder Nierenbeckenentzündungen 12 (0,4) Tuberkulose 3 (<0,1) andere Infektionen 19 (0,6) Insgesamt 182 (5,8) Colombel JF, et al. Inflamm Bowel Dis. 2009;15(9):

32 Anti-TNF-α-Therapien Adalimumab-Sicherheitsdaten aller Morbus Crohn - Abbott-Studien; Colombel et al. Keine erhöhte Mortalitätsrate mit Adalimumab bei Crohn-Patienten SMR = 0,44 (95% KI = 0,12 1,12) Data as ofapril 15, / SMR = Observed/expected deaths. Anzahl Patienten Patientenjahre beobachtete Todesfälle erwartete Todesfälle* * Estimate based on patient-years of treatment multiplied by 2003 age-adjusted mortality rate from WHO Colombel JF, et al. Inflamm Bowel Dis. 2009;15(9):

33 Anti-TNF-α-Therapien Adalimumab-Sicherheitsdaten aller Morbus Crohn - Abbott-Studien; Colombel et al. Insgesamt 34,4 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse / 100 Patientenjahre d. h. ca. 0,3 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse pro Patient u. Jahr 182 Patienten (5,8%) mit 225 schwerwiegenden Infektionen Rate: 6,6 Ereignisse /100 Patientenjahre Abszesse die häufigste schwerwiegende Infektion (40% aller schwerwiegenden Infektionen) Colombel JF, et al. Inflamm Bowel Dis. 2009;15(9):

34 Anti-TNF-α-Therapien Adalimumab-Sicherheitsdaten aller Morbus Crohn - Abbott-Studien; Colombel et al. Unter Adalimumab 1,8% mit opportunistischen Infektionen Standardized Incidence Rate (SIR) für maligne Erkrankungen (einschl. Lymphome oder nicht-melanome Hauttumoren) mit 1,56 [KI: 0,94-2,43]* etwas erhöht Niedrige Standardized Mortality Rate (SMR) unter Adalimumab mit 0,44 * SIR >1 = Anzahl Ereignisse größer als erwartet (als in der matched population ); KI = Konfidenzintervall. Colombel JF, et al. Inflamm Bowel Dis. 2009;15(9):

35 Anti-TNF-α-Therapien (Infliximab, Adalimumab, Golimumab) Fazit Sicherheitsprofil I Die am meisten gemeldeten schwerwiegenden Ereignisse sind schwerwiegende Infektionen, wobei Abszesse die größte Gruppe darstellen. Die Daten zum Risiko eines Lymphoms sind uneinheitlich, doch steigt das Risiko für maligne Erkrankungen unter Kombination mehrerer immunsuppressiver Arzneimittel.

36 Anti-TNF-α-Therapien (Infliximab, Adalimumab, Golimumab) Fazit Sicherheitsprofil II Das Risiko von Melanomen scheint durch Biologika-Therapie erhöht zu sein CED-Patienten unter Anti-TNF-Therapie oder/und Thiopurin-Therapie sollten sich vor UV-Strahlung schützen und ein lebenslanges dermatologisches Screening erhalten

37 Neuere Biologika: Vedolizumab Der humanisierte IgG1-Antikörper Vedolizumab bindet an dem Integrin α 4 β 7, das von einer bestimmten Untergruppe von Gedächtnis-T-Zellen exprimiert wird. Die Zellen benötigen das α 4 β 7 - Integrin, um an den Endothelzellen anzudocken und die Blutgefäße zu verlassen (=Migration). Verhinderung einer Einwanderung von Lymphozyten in die Darmwand = Verhinderung einer Entzündungsreaktion Anders als Natalizumab (Tysabri) bindet Vedolizumab nur an Integrin alpha 4 beta 7 und nicht an das Integrin α 4 β 1 und wirkt daher nur peripher Ein Auftreten einer PML (progressive multifokale Leukenzephalopathie) ist unwahrscheinlich und unter Vedolizumab noch nicht beobachtet worden Sandborn WJ, et al. N Engl J Med 2013;369:711-21, Sandborn WJ, et al. N Engl J Med 2013;369:

38 Neuere Biologika: Vedolizumab Zulassung im Mai 2014 für Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, mit moderater oder schwerer Krankheitsaktivität, die entweder auf eine konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen. Dosierung: 300mg i. v. zu Woche 0 und zu Woche 2 bzw. zu Woche 6 (Induktionstherapie) gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Vedolizumab alle 8 Wochen Gute Wirksamkeit bei CU und Morbus Crohn Sandborn WJ, et al. N Engl J Med 2013;369:711-21, Sandborn WJ, et al. N Engl J Med 2013;369:

39 Vedolizumab: Sicherheitsprofil In den GEMINI-Studien stellten Abzesse die am häufigsten schweren UEs bei MC-Patienten dar Darminfektionen (u.a. C. diff) wurden ebenfalls häufiger bei Patienten beobachtet, die VDZ erhielten, als in Placebo behandelten Patienten FDA Advisory, Dec. 9, 2013 Feagan BG, et al. N Engl J Med. 2013;369(8 Suppl Appendix):1-48.;

40 Vedolizumab: Sicherheitsprofil Die bisher häufigsten unter VDZ beobachteten Nebenwirkung sind: Übelkeit Infektion der oberen Atemwege Fieber Kopfschmerzen Nasopharyngitis Arthralgien Müdigkeit Husten Infusions-Reaktionen Es wurden keine Fälle von PML beobachtet, einer schweren Infektion des Gehirns, assoziiert mit 4 1 -Integrin Inhibitoren (Natalizumab) 14 Todesfälle innerhalb des klinischen Studienprogramms, 5 infektionsbedingt FDA Advisory, Dec. 9, 2013 Feagan BG, et al. N Engl J Med. 2013;369(8 Suppl Appendix):1-48.;

41 Fazit Immunsupprimierende Substanzen führen zu einer grundsätzlichen Einschränkung der Abwehrmechanismen, was das Infektionsrisiko steigert und die Vermehrung und Verbreitung maligner Zellen im Organismus erleichtert. Biologika / TNF-Inhibitoren sind derzeit die am selektivsten wirkenden - am umfangreichsten untersuchten Immunsuppresiva

42 Fazit Unerwünschte Effekten von CED-Therapeutika können minimiert werden durch: Leitliniengerechte Therapie (inkl. Prädiagnostik, Impfempfehlungen) Beachtung d. Warnhinweise u. Vorsichtsmaßnahmen Ausgiebige Nutzen-Risiko-Abwägung Adäquates Screening u. Monitoring Sensibilisierung und Aufklärung der Patienten für Anzeichen von UAW

43 Pro und Contra einer Kombinationstherapie: Anti-TNF-α-Therapie ± Azathioprin

44 Anteil der Patienten (%) Pro: Bessere Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit einer Anti-TNF-α Therapie + Azathioprin Komplette Mukosale Heilung zu Woche 26 SONIC P< P= P= /109 28/93 47/107 AZA + Plazebo IFX + Plazebo IFX+ AZA Colombel JF, et al. N Engl J Med Apr 15;362(15):

45 Pro: Bessere Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit einer Anti-TNF-α Therapie + Azathioprin Mukosale Heilung Mayo-Endoskopie-Subcore 0 oder 1 UC SUCCESS Pannacione R, et al. ECCO 2011 Abstract 13.

46 Contra: Erhöhtes Lymphom-Risiko im Rahmen einer Kombinationstherapie mit einer Anti-TNF-α Therapie + Azathioprin Dokumentation jeder malignen Erkrankung während einer Adalimumab-Behandlung (mind.1 Injektion) bis 70 Tage nach letzter Adalimumab-Gabe NMSC 5-fach höheres Risiko für NMSC + Malignome exklusive NMSC 3-fach höheres Risiko für Malignome exkl. NMSC Ostermann MT, et al. Gastroenterology 2014;146:

47 Patients with serious infections (%) Contra: Erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen im Rahmen einer Erhaltungstherapie mit einer Anti-TNF-α Therapie + Azathioprin, insbesondere in Kombination mit CS P=0.005 P=0.034 P= /528 33/370 29/293 31/268 ADA ADA + IMM ADA + CS ADA + IMM + CS Proportion of Patients with Serious Infections by Baseline Concomitant Therapy Sandborn WJ, et al, P721 ACG 2010.

48 Contra: Erhöhtes Risiko für T-Zell-Non Hodgkin-Lymphom (T-NHL) Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom (HSTCL) im Rahmen einer Erhaltungstherapie mit einer Anti-TNF-α Therapie + Azathioprin FDA Adverse Event Reporting System (AERS) Berichte von der FDA AERS heruntergeladen ( ) 91 Fälle von T-NHL mit TNF-Inhibitoren identifiziert (38 RA; 36 CD; 11PS; 9UC; 6AS; 68% TNF-Inhibitor + IMM) Häufigster Sub-Typ: HSTCL 30 Fälle (29 in Kombinationstherapie (TNF-Inhibitor + IMM)) Deepak P, et al. Am J Gastroenterol 2013; 108:99-105

49 Contra: Erhöhtes Risiko für Lymphome im Rahmen einer Erhaltungstherapie mit einer Anti-TNF-α Therapie + Azathioprin General population CD pt on IMM CD pt on IMM + anti-tnf = 1.9 per 10,000 pt years = 4.0 per 10,000 pt years = 6.1 per 10,000 pt years Siegel, et al. Clin Gastro Hep 2009; 7:

50 Kombination: Anti-TNF-α-Therapie + Azathioprin Individuelles Abwägen zwischen erwünschter Wirkung und potentiellem Nebenwirkungspotential Anti-TNF + AZA Anti-TNF AZA Geringste Wirkung mit moderatem Nebenwirkungspotential Optimale Wirkung mit minimalem Nebenwirkungspotential Maximale Wirkung mit hohem Nebenwirkungspotential