Die Behandlung der Psoriasis mit Etanercept

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1 Die Behandlung der Psoriasis mit Etanercept Expert Rev. Dermatol. 8(4), (2013) Mariano Ara* 1 und Esteban Daudén 2 1 Abteilung für Dermatologie, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, Spanien 2 Abteilung für Dermatologie, Hospital Universitario de la Princesa, Madrid, Spanien *Korrespondierender Autor: Tel.: mam@comz.org Etanercept ist ein systemischer Tumornekrosefaktor-a-Blocker, der indiziert ist zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis, der Psoriasis- Arthritis, der ankylosierenden Spondylitis und der Plaque-Psoriasis. Zahlreiche Studien belegen die Wirksamkeit und die Sicherheit von Etanercept in diesen Indikationen und zeigen, dass Etanercept eine neue und vielversprechende Therapieoption darstellt. Im Jahr 2004 wurde Etanercept von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA in den USA und von der europäischen Arzneimittelagentur EMA in Europa für die Behandlung der mittelschweren bis schweren Psoriasis zugelassen. In diesem Artikel wird ein Überblick über die Pharmakologie, die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Etanercept in der Behandlung der Psoriasis gegeben und die neuesten Erkenntnisse beschrieben, die seit der Zulassung gewonnen wurden. Die Anzahl der Studien, in denen die mittel- und die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit untersucht werden, nimmt ständig zu; diese Studien unterstützen die Anwendung von Etanercept im Rahmen einer Erhaltungstherapie und zeigen ein offensichtlich günstigeres Risiko-Nutzen-Verhältnis als bei den herkömmlichen systemischen Behandlungen. Schlüsselwörter: biologische Therapie Wirksamkeit Etanercept Sicherheit TNF-Blocker Die Psoriasis ist eine immunvermittelte chronische Entzündungserkrankung, von der je nach Land zwischen 0,2 % und 4,8 % der allgemeinen Bevölkerung betroffen sind und die sich in erheblichem Maß auf die Lebensqualität auswirkt [1]. Die Psoriasis kann einen stärkeren Einfluss auf die Lebensqualität ausüben als viele andere bedeutende Krankheiten wie beispielsweise Krebserkrankungen, Arthritis, Bluthoch druck, Herzkrankheiten, Diabetes und Depression [2]. Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen. Typisch für die Psoriasis sind schuppende erythematöse Plaques, die mit Schmerzen und oftmals mit starkem Juckreiz verbunden sein können. Die Dauer der Erkrankung sowie die Häufigkeit und das Ausmaß der Krankheitsschübe variieren. Die häufigste Form ist die Plaque-Psoriasis, etwa % der Psoriasispatienten sind davon betroffen. Pathogenetisch basiert die Psoriasis auf einer Überproduktion proinflammatorischer Zytokine durch T-Zellen und Keratinozyten, einschließlich TNF. Die Psoriasis ist eine chronische Krankheit, daher ist eine langfristige Therapie indiziert. Bis vor kurzem reichten die Möglichkeiten für die Behandlung der Psoriasis von topischen Produkten für leichte bis mittelschwere Formen bis zur Phototherapie und systemisch wirkenden Arzneimitteln wie Methotrexat und Ciclosporin für mittelschwere bis schwere Formen der Psoriasis. Die langfristige Anwendung dieser Therapien ist jedoch mit einer begrenzten Wirksamkeit und vor allem mit Sicherheitsproblemen verbunden, das heißt mit Hauttumoren (Phototherapie), Hepatotoxizität, Myelosuppression (Methotrexat) und Nephrotoxizität (Ciclosporin). In den letzten Jahren wurden neue Arzneimittel entwickelt, die hinsichtlich des Sicherheitsprofils und der Wirksamkeit der systemischen Therapie überlegen sind. Diese Arzneimittel werden als biologische Therapeutika bezeichnet. In zahlreichen Studien wurde der Tumornekrosefaktor-a (TNF-a) als ein besonders wichtiger Mediator in der inflammatorischen Kaskade der Psoriasis identifiziert. Das Ansprechen der Psoriasis auf TNF-Blocker bestätigt die zentrale Bedeutung von TNF in der Pathogenese der Psoriasis. In der Therapie der Plaque-Psoriasis wurden monoklonale Antikörper und Fusionsproteine in klinischen Studien getestet und einige dieser Substanzen sind mittlerweile zur Behandlung der Psoriasis zugelassen. Mit diesen Therapeutika begann aufgrund ihrer Wirksamkeit, ihrer Sicherheit und den fehlenden / Informa UK Ltd ISSN

2 Ara & Daudén Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln eine neue therapeutische Ära. Die genannten Merkmale ermöglichen eine Langzeitbehandlung der meisten Patienten, die an einer schweren Psoriasis erkrankt sind. Etanercept ist ein lösliches TNF-Rezeptor-Fusionsprotein, das die Effekte des endogenen TNF antagonisiert. In der Europäischen Union ist Etanercept indiziert zur Zweitlinientherapie der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis. Es darf nur bei den Patienten angewendet werden, die auf andere systemische Therapien nicht angesprochen haben oder bei denen eine Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen werden musste bzw. bei denen Kontraindikationen vorlagen. In den USA hingegen ist Etanercept als Erstlinientherapie zur Behandlung von Patienten zugelassen, die an einer chronischen mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis leiden und Kandidaten für eine systemische Therapie oder eine Phototherapie sind. Etanercept wird durch eine subkutane Injektion verabreicht. Das ursprünglich zur Behandlung der Psoriasis zugelassene Therapieregime bestand in einer intermittierenden Therapie, deren Zyklen maximal 24 Wochen dauerten. Im Jahr 2009 erweiterte die europäische Arzneimittelagentur die Zulassung und genehmigte eine kontinuierliche Therapie und erlaubte außerdem die Behandlung von Kindern (Alter: 8 Jahre), die an einer schweren chronischen Plaque-Psoriasis leiden und deren Erkrankung mithilfe einer Phototherapie oder einer anderen systemischen Therapie nicht kontrolliert werden kann oder die eine Phototherapie oder eine andere systemische Therapie nicht vertragen; später wurde diese Indikation auf Kinder mit einem Alter von mindestens sechs Jahren erweitert. Das für die Behandlung von Patienten mit einer Psoriasis empfohlene Therapieregime für Etanercept besteht in der Gabe von zweimal wöchentlich 50 mg für die Dauer von drei Monaten, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von einmal wöchentlich 50 mg. Bei Kindern wird eine Dosis von einmal wöchentlich 0,8 mg/kg (bis maximal 50 mg) für die Dauer von maximal 24 Wochen angewendet, bei Bedarf können Behandlungszyklen wiederholt werden. Bei Patienten, die nach zwölf Wochen nicht auf die Therapie angesprochen haben, sollte die Behandlung abgebrochen werden (ein Therapieansprechen ist definiert als eine Verbesserung des PASI-Scores [Psoriasis Area and Severity Index] um 50 % im Vergleich zum Ausgangswert [PASI 50]). Kontraindikationen sind eine Überempfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel oder einer womöglich enthaltenen Trägersubstanz, eine Sepsis oder das Risiko für eine Sepsis. Außerdem sollte keine Behandlung bei Patienten begonnen werden, die an einer aktiven Infektion leiden, einschließlich chronischer oder lokalisierter Infektionen. Chemische Struktur von Etanercept Etanercept ist ein vollständig humanes dimeres rekombinantes Protein. Es entsteht durch die Fusion von zwei löslichen TNF-Rezeptoren mit dem konstanten Fragment (Fc) des humanen Immunglobulins G1 (IgG1), das zwei Domänen (CH2 und CH3) umfasst und dem Molekül Stabilität verleiht. Etanercept, das ein Molekulargewicht von etwa 150 kda aufweist und sich aus 934 Aminosäuren zusammensetzt, wurde mithilfe von rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters entwickelt [3]. Pharmakokinetik von Etanercept Die Absorption von Etanercept erreicht nach einer einzigen Dosis, die mittels subkutaner Injektion verabreicht wird, 48 Stunden nach der Anwendung langsam die maximale Serumkonzentration; im Mittel liegt die Zeitdauer bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration bei 51 Stunden und die Gesamtbioverfügbarkeit beträgt 60 % bis 76 %. In mehreren Studien wurde das Molekül in Niere, Knochen, Leber, Milz und anderen Geweben nachgewiesen, was die weitreichende Verteilung von Etanercept belegt. In der Synovialflüssigkeit fanden sich ähnlich hohe Konzentrationen wie im Serum. Nach erfolgter Bindung an TNF werden die Komplexe durch Proteolyse metabolisiert, dabei entstehen Peptide, die dann in erster Linie über den Urin und in geringerem Umfang über die Galle langsam eliminiert werden. Die Halbwertszeit im Körper beträgt zwischen 68 und 70 Stunden. Weder das Geschlecht noch das Alter des Patienten haben Auswirkungen auf die Pharmakokinetik. Bei Erwachsenen (18 65 Jahre), älteren Patienten (65 87 Jahre) und Kindern bzw. Jugendlichen (4 17 Jahre) wurden ähnliche Ergebnisse festgestellt. Allerdings zeigte es sich, dass die Arzneimittel-Clearance bei Kindern unter vier Jahren verringert ist, was womöglich auf den Einfluss des Körpergewichts und der Körperoberfläche auf die Clearance und das Verteilungsvolumen zurückzuführen ist. Bei Patienten mit einem Nieren- oder Leberversagen wurde hingegen keine signifikante Konzentrationserhöhung beobachtet; daher ist in diesen Fällen eine Änderung der Dosis nicht erforderlich. Wirkungsmechanismus TNF ist ein proinflammatorisches Glykoprotein und bei verschiedenen chronischen Entzündungskrankheiten von großer Bedeutung. Es konnten zwei Typen identifiziert werden: TNF-a und TNF-b. TNF-a kommt in löslicher Form im Blutkreislauf vor oder findet sich gebunden an die produzierenden Zellen oder an Rezeptoren auf der Targetzelle. Es wird von aktivierten B- und T-Zellen, Monozyten und Makrophagen, dendritischen Zellen, Keratinozyten und Fibroblasten produziert. Es wurden zwei Typen von spezifischen TNF-Rezeptoren identifiziert: Zwei Typen von Transmembranrezeptoren, die in mehreren unterschiedlichen Geweben exprimiert werden: Typ I (p55) und Typ II (p75). Die Bindung von TNF an diese Rezeptoren auf den Targetzellen bewirkt deren proinflammatorischen Effekt; Zwei Typen von löslichen TNF-Bindungsproteinen (TBP): Typ I (TBP-1) und Typ II (TBP-2). Diese Rezeptoren binden zirkulierendes TNF, konkurrieren mit den Transmembranre 358 Expert Rev. Dermatol. 8(4), (2013)

3 Die Behandlung der Psoriasis mit Etanercept Arzneimittelprofil zeptoren und hemmen die biologischen Effekte von TNF durch das Vermeiden der Zellaktivierung. In der Fachliteratur unterstützen zahlreiche Belege die große Bedeutung von TNF-a bei der Psoriasis und der Psoriasis-Arthritis [4 6]: Es wurden erhöhte TNF-a-Werte in Psoriasis-Plaques und - in geringerem Maß - in der Haut aus Bereichen ohne Läsionen bei Patienten mit einer Psoriasis ermittelt; Es wurden erhöhte TNF-a-Werte im Serum von Patienten mit einer Psoriasis gefunden; Es wurden erhöhte TNF-a-Werte in den Gelenken (Synovialmembran und Synovialflüssigkeit) von Patienten mit einer Psoriasis-Arthritis ermittelt; Es konnte eine Korrelation der Serumwerte von TNF-a mit der Aktivität und dem Schweregrad der Psoriasis und mit dem PASI-Index gezeigt werden; Es wurde eine Abnahme der TNF-a-Werte im Serum und in den Läsionen unter einer wirksamen Behandlung der Psoriasis gezeigt, was auf die Effektivität einer TNF-a-Kontrolle in der Psoriasis-Behandlung hinweist. Etanercept wirkt über eine reversible, kompetitive Bindung sowohl an zirkulierendes als auch an membrangebundenes TNF-a und TNF-b. Dadurch wird die Bindung an spezifische Zelloberflächenrezeptoren auf den Targetzellen verhindert und die Zellaktivierung gehemmt und somit auch der proinflammatorische Effekt von TNF unterbunden. Anders ausgedrückt bedeutet dies, dass der physiologische Mechanismus, über den die TNF-Signalgebung gehemmt wird, durch Etanercept nachgeahmt wird. Wie bereits erwähnt wurde, enthält Etanercept den Fc-Anteil von IgG1; Etanercept scheint das Komplement allerdings nicht zu fixieren. Die Immunität wird jedoch durch Etanercept nicht signifikant verändert, da es die zellvermittelte Immunität nicht unterdrückt, keine Lyse von Immunzellen verursacht, die Konzentrationen von Immunglobulinen nicht reduziert und die Bildung von neutralisierenden Antikörpern nicht induziert. Als ein dimeres Molekül mit zwei löslichen Rezeptoren besitzt Etanercept eine Mal stärkere Affinität für TNF als die natürlich vorkommenden monomeren löslichen Rezeptoren, die im Organismus vorhanden sind. Darüber hinaus verfügt der Fc-Anteil des Fusionsproteins über eine erhöhte Halbwertszeit im Plasma und bleibt bis zu fünf Mal länger im Blutkreislauf als die natürlich vorkommenden löslichen Rezeptoren. Klinische Wirksamkeit in der Behandlung der Psoriasis Kurzzeitwirksamkeit In vielen Studien wurden die Sicherheit und die Wirksamkeit von Etanercept in der Kurzzeitbehandlung (12 24 Wochen) der mittelschweren bis schweren Psoriasis belegt (Tabelle 1). Tabelle 1. Prozentanteile der Patienten mit einer Psoriasis, die in Phase-II/III-Studien und neueren Studien unter einer Etanercept-Kurzzeittherapie PASI 75 erreichten. Studie und PASI 75 (%) Literatur Behandlungsgruppe 12 Wochen 24 Wochen Gottlieb et al. [7] Placebo 2 5 Etanercept 2 x wchtl. 25 mg Leonardi et al. [8] Placebo/Etanercept 2 x wchtl mg Etanercept 25 mg Etanercept 2 x wchtl. 25 mg Etanercept 2 x wchtl. 50 mg Papp et al. [9] Placebo/Etanercept 2 x wchtl mg Etanercept 2 x wchtl. 25 mg Etanercept 2 x wchtl /25 mg Tyring et al. [19] Placebo/Etanercept 2 x wchtl. 5 47,7 50 mg Etanercept 2 x wchtl. 50 mg 47,3 60 van de Kerkhof et al. [13] Placebo/Etanercept 1 x wchtl. 2,2 44,4 50 mg Etanercept 1 x wchtl. 50 mg 37,5 71,1 Strohal et al. [14] Etanercept 1 x wchtl. 50 mg 37,2 59,9 Etanercept 2 x wchtl. 50 mg / 1 x wchtl. 50 mg 62,4 78,2 Erlaubt war die Anwendung von schwachen topischen Corticosteroiden an der Kopfhaut, den Achseln und der Leiste in den ersten zwölf Wochen und in den zweiten zwölf Wochen durften bei Bedarf nach Entscheidung des Arztes topische Arzneimittel (Corticosteroide aller Wirkstärken, Vitamin D-Analoga und Kombinationsprodukte) angewendet werden. 1 x wchtl.: einmal wöchentlich; 2 x wchtl.: zweimal wöchentlich. Gottlieb et al. [7] verglichen 112 Psoriasispatienten, die im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie für die Dauer von 24 Wochen zweimal wöchentlich entweder mit Placebo (n = 55) oder mit 25 mg Etanercept (n = 57) behandelt wurden. Die Ergebnisse zeigten bei 70 % der mit Etanercept behandelten Patienten eine Verbesserung des PASI um 50 % (PASI 50), während 30 % der Patienten nach zwölf Wochen eine Verbesserung um 75 % erreicht hatten (PASI 75). Hingegen konnten 359

4 Ara & Daudén lediglich 11 % bzw. 2 % der mit Placebo behandelten Patienten PASI 50 bzw. PASI 75 erreichen. Nach einer Behandlungszeit von 24 Wochen hatten 56 % der mit Etanercept behandelten Patienten PASI 75 erreicht. Der Prozentanteil der Patienten, die PASI 75 sowohl nach Woche 12 als auch nach Woche 24 erreicht hatten, war unter Etanercept statistisch signifikant höher als unter Placebo (Tabelle 1). Dies ist bislang die einzige Studie, in der die Behandlung mit Placebo bis zum Ende der 24-wöchigen Studienzeit fortgesetzt wurde. Wichtig ist in diesem Zusammenhang auch, dass die Lebensqualität nach der 24-wöchigen Behandlung durch Etanercept signifikant verbessert war. Bei den Patienten, die mit Etanercept behandelt wurden, kam es zu einer Verbesserung des DLQI-Scores (Dermatology Life Quality Index) um 64 %, während bei den Patienten, die ein Placebo erhielten, eine Verbesserung um 7 % eintrat. Leonardi et al. [8] entwarfen eine Phase-III-Studie mit 652 Patienten, die entsprechend der über einen Zeitraum von 24 Wochen subkutan angewendeten Etanercept-Dosis in vier Behandlungsgruppen aufgeteilt wurden: einmal wöchentlich 25 mg (niedrige Dosis, n = 160), zweimal wöchentlich 25 mg (mittelhohe Dosis, n = 162), zweimal wöchentlich 50 mg (hohe Dosis, n = 164) oder zweimal wöchentlich Placebo (n = 166). Nach den ersten zwölf Wochen der Behandlung wechselten die Patienten der Placebogruppe bis zum Ende der 24-wöchigen Therapie zu der Behandlung mit zweimal wöchentlich 25 mg. Nach zwölf Wochen hatten 14 %, 34 %, 49 % bzw. 4 % der vier Behandlungsgruppen PASI 75 erreicht. Nach 24 Wochen hatten 25 %, 44 %, 59 % bzw. 33 % PASI 75 erreicht. Bemerkenswert ist, dass der Prozentanteil der PASI-75-Responder nach 24 Wochen in der Gruppe der Patienten, die nach zwölf Wochen von Placebo zu einer Behandlung mit zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept gewechselt waren, ähnlich hoch war wie der Anteil der Responder in der Gruppe der Patienten, die seit Beginn der Behandlung bis Woche 12 mit zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept behandelt worden waren (33 % versus 34 %). Außerdem verbesserten sich während der Behandlung auch die Ergebnisse der PGA-Skalen (Physician s Global Assessment) und des spezifischen DLQI-Index. Die Studie zeigte, dass die Wirksamkeit von Etanercept im Zeitverlauf bestehen bleibt. In einer anderen Studie mit 583 Patienten, die von Papp et al. durchgeführt wurde [9], erfolgte im Rahmen einer multizentrischen Phase-III-Studie eine Beurteilung der Wirksamkeit und der Sicherheit von niedrigeren Etanercept-Dosierungen über einen Zeitraum von 24 Wochen. Während der ersten zwölf Wochen wurden in einer ersten doppelblinden Phase dieser Studie drei Behandlungsgruppen gebildet: Placebo (n = 193), Etanercept zweimal wöchentlich 25 mg (n = 196) und Etanercept zweimal wöchentlich 50 mg (n = 194). Später in einer zweiten offenen Phase dieser Studie wurden die Patienten der drei Gruppen für weitere zwölf Wochen mit zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept behandelt. Der Prozentanteil der PASI-75-Responder in den Etanercept-Patientengruppen lag nach zwölfwöchiger Behandlung in den Gruppen mit einer Dosis von 50 mg bzw. 25 mg bei 49 % bzw. 34 %. Von den mit Placebo behandelten Patienten hingegen hatten nach zwölf Wochen lediglich 3 % PASI 75 erreicht. Nach 24-wöchiger Behandlung wurde PASI 75 von 54 % derjenigen Patienten erreicht, die zwölf Wochen lang mit zweimal wöchentlich 50 mg und die übrigen zwölf Wochen mit zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept behandelt wurden, während von den Patienten, die durchgehend zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept erhalten hatten, 45 % PASI 75 erreichten. Von den Patienten, die in den ersten zwölf Wochen mit Placebo und anschließend mit zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept behandelt wurden, erreichten 28 % nach Woche 24 PASI 75 (Tabelle 1). Die Ergebnisse zeigen, dass die Wirksamkeit von Etanercept durch die Dosisreduktion, die in der zweiten Phase der Behandlung in der Gruppe mit ursprünglich zweimal wöchentlich 50 mg vorgenommen wurde, unbeeinflusst blieb. Gordon et al. kombinierten diese drei Studien, um festzustellen, ob das studienübergreifende Wirksamkeitsprofil auch den Wirksamkeitsprofilen der einzelnen Studien entsprach [10]. In dieser Studie wurden die Daten von Patienten aus den drei verblindeten Behandlungsgruppen gepoolt, um die Wirksamkeit nach zwölf Wochen zu vergleichen: Eine Gruppe erhielt wöchentlich 50 mg Etanercept (entspricht zweimal wöchentlich 25 mg), eine andere Gruppe erhielt zweimal wöchentlich 50 mg und eine dritte Gruppe wurde mit Placebo behandelt. Die Ergebnisse der integrierten Analysen zeigten nach zwölf Wochen statistisch signifikante dosisabhängige Verbesserungen im PASI 75 für die Patienten, die wöchentlich 50 mg Etanercept erhielten (33 %), und für diejenigen, die zweimal wöchentlich mit 50 mg behandelt wurden (49 %), im Vergleich mit den Patienten der Placebogruppe (3 %). Auch bei allen sekundären Endpunkten (PASI-50- und PASI-90-Ansprechen, Globalurteil des Patienten und des Dermatologen, DLQI) waren die Verbesserungen nach zwölf Wochen signifikant. In einer weiteren Studie untersuchten Gordon et al. die Wirksamkeit einer erneuten Behandlung [11]. Bei Patienten, die im Rahmen einer 24-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden bereits beschriebenen Studie [5] nach Woche 24 auf die Behandlung angesprochen hatten (Verbesserung >50 % im PASI), wurde die Behandlung mit Etanercept so lange eingestellt, bis ein erneuter Krankheitsschub auftrat (Verringerung der nach Woche 24 festgestellten PASI-Verbesserung um >50 %). Anschließend wurden die Patienten unter verblindeten Bedingungen erneut mit Etanercept in der ursprünglich randomisierten Dosis behandelt zweimal wöchentlich 25 mg oder 50 mg oder einmal wöchentlich 25 mg, während die ursprünglich der Placebogruppe zugeteilten Patienten, die für die letzten zwölf Wochen der doppelblinden Phase zweimal wöchentlich 25 mg erhalten hatten, erneut mit zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept behandelt wurden. Insgesamt 347 der 409 Patienten, welche die Studie begonnen hatten, rezidivierten und wurden erneut behandelt. Bei PASI-50-Respondern kehrte die Psoriasis im Durchschnitt innerhalb von drei Monaten nach Einstellung der Etanercept-Behandlung allmäh 360 Expert Rev. Dermatol. 8(4), (2013)

5 Die Behandlung der Psoriasis mit Etanercept Arzneimittelprofil lich zurück (Verlust von PASI 50) und bei den PASI-75-Respondern innerhalb von zwei Monaten (Verlust von PASI 75). Hervorzuheben ist, dass die nach zwölf Wochen mit erneuter Behandlung festgestellten Ergebnisse vergleichbar waren mit den Ergebnissen, die nach den initialen zwölf Behandlungswochen ermittelt worden waren. Etwa 83 % der Patienten mit PASI 50 nach der zwölfwöchigen Behandlung in der ersten Phase erreichten PASI 50 nach Woche 12 der erneuten Behandlung und 93 % der Patienten mit PASI 75 nach der zwölfwöchigen Behandlung in der ersten Phase erreichten PASI 50 nach Woche 12 der erneuten Behandlung. Nach Woche 12 der vorherigen Studie lag der mittlere PASI-Wert bei den Patienten, die später erneut zwölf Wochen lang behandelt wurden, bei 5,8, während der mittlere PASI-Wert nach der zwölfwöchigen erneuten Behandlung 6,4 betrug. Diese Ergebnisse bestätigen, dass eine erneute Behandlung mit Etanercept wirksam ist und von den Patienten gut vertragen wird. Von Moore et al. wurde eine offene Studie veröffentlicht, die keine Placebokontrolle vorsah, jedoch eine große Anzahl von Patienten (2.546) untersuchte. In dieser Studie erfolgte ein Vergleich zwischen einem kontinuierlichen Therapieregime und einer unterbrochenen Behandlung [12]. Während der ersten zwölf Wochen wurden alle Patienten in den beiden Gruppen (Gruppe mit kontinuierlicher Behandlung und Gruppe mit unterbrochener Behandlung) mit zweimal wöchentlich 50 mg Etanercept behandelt. Später erhielten die Studienteilnehmer entweder eine kontinuierliche oder eine unterbrochene Behandlung mit einmal wöchentlich 50 mg Etanercept während der nächsten zwölf Wochen. Nach Woche 12 stellten die Responder aus der Gruppe mit unterbrochener Behandlung bis zum Auftreten eines erneuten Krankheitsschubs nach Woche 16 oder Woche 20 die Behandlung ein und wurden dann bis Woche 24 erneut mit einmal wöchentlich 50 mg Etanercept behandelt (Responder waren definiert als Patienten mit einem PGA-Score von 2). Nach zwölfwöchiger Behandlung fand sich ein vergleichbar hoher Anteil von Respondern in der Gruppe mit kontinuierlicher Behandlung (71,3 %) und der Gruppe mit unterbrochener Behandlung (72,0 %). Nach Woche 24 war der Anteil der Responder in der Gruppe mit kontinuierlicher Behandlung jedoch höher als in der Gruppe mit unterbrochener Behandlung (71 % versus 59,5 %). Die Ergebnisse waren in beiden Gruppen positiv, doch die besseren Gesamtwerte wurden in der Gruppe mit der kontinuierlichen Behandlung beobachtet. Anzumerken ist, dass die Mehrzahl der Patienten auf die erneute Behandlung mit Etanercept ansprach. Diese Studie zeigte, dass ein optimaler Nutzen durch eine kontinuierliche Behandlung erreicht wird, Patienten, die PASI 75 erreichen (%) 37,5 12 2,2 Woche ETA 50 mg Placebo 12W + ETA 50 mg Abbildung 1. Anteil der mit einer wöchentlichen Dosis von 50 mg Etanercept behandelten Patienten, die in den Wochen 12 und 24 ein PASI-75-Ansprechen erreichten. ETA: Etanercept. Daten stammen aus [13]. 71,1 44,4 doch können auch Patienten, die auf eine Behandlung mit Etanercept gut ansprechen, diese Behandlung unterbrechen und bei einer erneuten Behandlung mit hoher Wahrscheinlichkeit ein Therapieansprechen erreichen, das mit dem vergleichbar ist, das unter der früheren Behandlung erreicht wurde, ohne dass sich dabei das Sicherheitsrisiko erhöht. In einer anderen Studie untersuchten van de Kerkhof et al. in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie die Wirksamkeit und die Sicherheit einer wöchentlichen Dosis von 50 mg Etanercept [13]. In der ersten Phase wurden die Patienten für die Dauer von zwölf Wochen mit Etanercept oder Placebo behandelt. PASI 75 wurde von 37,5 % der mit Etanercept behandelten Patienten und von 2,2 % der mit Placebo behandelten Patienten erreicht. In der zweiten Phase erhielten dann alle Patienten zwölf Wochen lang einmal wöchentlich 50 mg Etanercept. Nach Woche 24 war PASI 75 von 71,1 % der Etanercept-Gruppe und von 44,4 % der Placebo/Etanercept-Gruppe erreicht worden (Abbildung 1). Die Ergebnisse belegen eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit der Behandlung mit einmal wöchentlich 50 mg Etanercept. Strohal et al. prüften die Wirksamkeit und die Sicherheit zweier Dosisregime von Etanercept zur Behandlung der Psoriasis [14]. Insgesamt 270 Patienten wurden in zwei Behandlungsgruppen randomisiert: einmal wöchentlich 50 mg Etanercept (n = 137) und zweimal wöchentlich 50 mg Etanercept (n = 133) für die Dauer von zwölf Wochen unter doppelblinden Bedingungen, gefolgt von einmal wöchentlich 50 mg Etanercept bis Woche 24 unter offenen Bedingungen für alle Patienten. Während der ersten zwölf Wochen der Studie war die Anwendung von schwachen topischen Corticosteroiden zur Behandlung der Kopfhaut, der Achselhöhlen und der Leisten erlaubt und außerdem war in den zweiten zwölf Wochen nach Ermessen des Arztes bei Bedarf die Anwendung topischer Arzneimittel gestattet (Corticosteroide jeglicher Wirkstärke, Vitamin-D-Analoga

6 Ara & Daudén Patienten, die PASI 75 erreichen (%) , ,4 1 x wchtl./1 x wchtl. 2 x wchtl./1 x wchtl. Woche Abbildung 2. Anteil der Patienten, die mit zwei Therapieregimen zur Behandlung der Psoriasis PASI 75 erreichten. 1 x wchtl. 50 mg Etanercept und 2 x wchtl. 50 mg für zwölf Wochen, gefolgt von 1 x wchtl. 50 mg bei allen Patienten bis Woche 24. Erlaubt war die Anwendung von schwachen topischen Corticosteroiden an der Kopfhaut, den Achseln und der Leiste in den ersten zwölf Wochen und in den zweiten zwölf Wochen durften bei Bedarf nach Entscheidung des Arztes topische Arzneimittel (Corticosteroide aller Wirkstärken, Vitamin D-Analoga und Kombinationsprodukte) angewendet werden. 1 x wchtl.: einmal wöchentlich; 2 x wchtl.: zweimal wöchentlich. Daten stammen aus [14]. 59,9 und Kombinationsprodukte). In der Gruppe, in der in beiden Behandlungsphasen einmal wöchentlich Etanercept angewendet wurde, erreichten 59,9 % der Patienten nach Woche 24 PASI 75, während in der Gruppe, die erst zweimal wöchentlich und anschließend einmal wöchentlich mit Etanercept behandelt wurde, 78,2 % der Patienten PASI 75 erreichten (Abbildung 2). Während der zweiten zwölf Wochen der Studie wendeten lediglich 27,7 % der erstgenannten Behandlungsgruppe und 22,6 % der anderen Gruppe topische Arzneimittel an. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die mittelschwere bis schwere Psoriasis mit beiden Etanercept-Regimen wirksam behandelt werden kann, wobei die Behandlungsergebnisse unter dem Therapieregime mit anfangs zweimal wöchentlicher und anschließend einmal wöchentlicher Anwendung jedoch signifikant besser ausfielen. Darüber hinaus belegte diese Studie auch die Nützlichkeit der Anwendung topischer Arzneimittel in Kombination mit Etanercept in der klinischen Praxis. Topische Arzneimittel können ergänzend angewendet werden, um die Wirksamkeit von Etanercept in der Behandlung der Psoriasis zu verbessern ,2 Langzeitwirksamkeit In mehreren Studien wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit der kontinuierlichen Behandlung mit Etanercept zur Kontrolle der mittelschweren oder schweren Plaque-Psoriasis über Zeiträume von mehr als 24 Wochen beurteilt. Im Anschluss an eine frühere Studie von Leonardi et al. [8] untersuchten Krueger et al. die verlängerte Anwendung von Etanercept (zweimal wöchentlich 25 mg für 48 Wochen) an Patienten, die nach einer Behandlung mit mg Etanercept pro Woche oder zweimal wöchentlich Placebo bzw. 25 mg Etanercept PASI 50 nach Woche 24 nicht erreicht hatten (die Gesamtbehandlungsdauer betrug einschließlich der Behandlungsphase der ersten Studie 72 Wochen) [15]. Die Ergebnisse zeigten, dass unabhängig von den während der ersten 24 Wochen angewendeten Dosierungen 23 % der Patienten, die bislang nicht auf die Behandlung angesprochen hatten, nach 60 Wochen PASI 75 erreichten, während 55 % PASI 50 erreichten. Die Autoren berichteten ferner, dass 45 % der Patienten PASI 50 nicht erreichten. Die Schlussfolgerung der Studie war, dass die kontinuierliche Behandlung bei den Patienten mit Psoriasis, die anfänglich nur ein teilweises oder kein Ansprechen auf die Behandlung mit Etanercept gezeigt hatten, zu einer signifikanten Verbesserung führt. In einer offenen Extensionsstudie führten Leonardi et al. eine Evaluation der Langzeitsicherheit und der Langzeitwirksamkeit von Etanercept durch; diese Studie dauerte bis zu 72 Wochen und untersuchte Patienten mit einer mittelschweren bis schweren Psoriasis, die zuvor an einer von zwei randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien mit Etanercept teilgenommen hatten, die in den USA, Kanada und Europa durchgeführt worden waren [8,9,16]. Insgesamt Patienten, die zuvor während der verblindeten Abschnitte der beiden Phase-III-Studien mit Placebo oder einem von drei möglichen Etanercept-Dosisregimen (einmal wöchentlich 25 mg, zweimal wöchentlich 25 mg oder zweimal wöchentlich 50 mg) behandelt worden waren, wurden in eine 72-wöchige offene Extensionsstudie eingeschlossen. Alle Patienten erhielten nun in den ersten zwölf Wochen einmal wöchentlich 50 mg Etanercept. Anschließend wurden die Patienten entweder weiterhin mit einmal wöchentlich 50 mg behandelt oder die Dosis wurde auf zweimal wöchentlich 50 mg erhöht, abhängig war dies von drei Kriterien: das Nichterreichen von PASI 75, eine erhebliche Resterkrankung der am stärksten betroffenen Körperregion trotz Erreichens von PASI 75 oder eine bedeutende Resterkrankung in ästhetisch oder funktionell bedeutsamen Bereichen trotz Erreichens von PASI 75. Die Patienten, bei denen die Dosis nicht erhöht wurde, setzten ihre Behandlung mit einmal wöchentlich 50 mg Etanercept fort. Zu erwähnen ist, dass die Dosis für die verbleibende Studiendauer nicht wieder auf einmal wöchentlich 50 mg gesenkt werden konnte, wenn sie erst einmal erhöht worden war. Von insgesamt Patienten wurden 912 (74 %) Patienten in die Studie aufgenommen. Bei 591 (64,8 %) dieser 912 Patien 362 Expert Rev. Dermatol. 8(4), (2013)

7 Die Behandlung der Psoriasis mit Etanercept Arzneimittelprofil ten wurde die Dosis zu einem späteren Zeitpunkt nach der zwölfwöchigen Behandlung mit einmal wöchentlich 50 mg Etanercept auf zweimal wöchentlich 50 mg Etanercept gesteigert (Gruppe mit anfänglich einmal, später zweimal wöchentlicher Anwendung). Bei insgesamt 321 (35,2 %) Patienten wurde die Dosis von einmal wöchentlich 50 mg bis Woche 72 beibehalten (Gruppe mit einmal wöchentlicher Anwendung). Bei den Patienten, bei denen die Dosis mit einmal wöchentlich 50 mg beibehalten wurde, ließ sich die während der Studie durchgängig aufrechterhaltene Verbesserung der Psoriasis an den mittleren PASI-Scores erkennen (6,3 bei der Ausgangsuntersuchung in der Extensionsstudie, 4,3 nach Woche 12, 3,9 nach Woche 48 und 4,2 nach Woche 72). Die prozentualen Verbesserungen der mittleren PASI-Scores (64,8 % bei der Ausgangsuntersuchung, 75,4 % nach Woche 12, 77,4 % nach Woche 48 und 75,8 % nach Woche 72) traten bei diesen Patienten auf, ohne dass die Dosis gesteigert wurde. Der PGA-Score von 0 oder 1 blieb während der gesamten Extensionsphase stabil. Dieser Score wurde von 55 % der Patienten erreicht, deren Dosis bis Woche 12 nicht geändert wurde, von 54 % nach Woche 48 und von 51 % nach Woche 72. In der Gruppe mit anfänglich einmal, später zweimal wöchentlicher Anwendung fand sich eine Verbesserung des mittleren PASI-Wertes von 8,9 bei der Ausgangsuntersuchung der Extensionsstudie auf 6,1 nach Woche 72. In dieser Gruppe betrug die prozentuale Verbesserung des mittleren PASI-Scores bei der Ausgangsuntersuchung 53,3 % und vergrößerte sich nach den Wochen 12, 48 bzw. 72 auf 60,4 %, 67,3 % bzw. 67,1 %. Ein PGA-Score von 0 oder 1 wurde nach dem Wochen 12, 48 bzw.72 von 26 %, 28 % bzw. 27 % der Patienten erreicht. Patienten, bei denen keine Dosissteigerung erfolgte, zeigten ein PASI-Ansprechen, das bis Woche 72 anhielt (PASI 75: 61 % nach Woche 12 und 60 % nach Woche 72). Bei den Patienten mit einer Dosissteigerung auf zweimal wöchentlich 50 mg hingegen erreichten 33 %, 26 %, 44 % bzw. 43 % der Patienten nach den Wochen 12, 24, 48 bzw. 72 PASI 75. In dieser Studie wurde außerdem der Einfluss der Etanercept-Dosis auf die Wirksamkeit der Behandlung untersucht. Anhand der Prozentanteile der Patienten, die im Zeitverlauf ein PASI-50-, ein PASI-75- bzw. ein PASI-90-Ansprechen aufrechterhielten, ließ sich erkennen, dass eine Dosierung von einmal wöchentlich 50 mg Etanercept eine anhaltende Wirksamkeit bietet. Eine Dosissteigerung hingegen scheint in einer Subgruppe von Patienten mit einem unzureichenden klinischen Ansprechen einen zusätzlichen Nutzen hervorzurufen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine flexible Dosierung bei einigen Patienten von Nutzen sein kann. Außerdem wurde in dieser Studie auch der Effekt einer Therapieunterbrechung auf die Wirksamkeit der Behandlung untersucht [16,17]. Bei den Patienten wurde zwischen der letzten Dosis der Phase-III-Studie und der ersten Dosis dieser Studie die Behandlung mit Etanercept unterbrochen. Anschließend wurden die Patienten, bei denen die Behandlung mit Etanercept 30 Tage zwischen den klinischen Studien unterbrochen war (564 Patienten, Median: 5 Tage), mit den Patienten verglichen, bei denen die Behandlung >30 Tage unterbrochen wurde (343 Patienten, Median: 108 Tage). Bei den Patienten mit einer Behandlungsunterbrechung von 30 Tagen zeigte sich beim Vergleich zwischen dem ursprünglichen Ausgangswert und dem Ausgangswert der Extensionsstudie eine PASI-Verbesserung von 67 % und nach Woche 12 eine Verbesserung von 68 %, die bis Woche 72 (69 %) durchgängig aufrechterhalten wurde. Bei den Patienten mit einer Behandlungsunterbrechung von >30 Tagen hingegen wurde bei der Ausgangsuntersuchung der Extensionsstudie eine niedrigere mittlere prozentuale PASI-Verbesserung festgestellt (42 %), die sich jedoch nach Woche 12 auf 62 % erhöhte und bis Woche 72 (71 %) aufrechterhalten wurde. Insgesamt 45 % aller Patienten mit einer Behandlungsunterbrechung von 30 Tagen erreichten PASI 75 bei der Ausgangsuntersuchung der Extensionsstudie. Nach Woche 12 zeigten 48 % der Patienten weiterhin ein PASI-75-Ansprechen und nach Woche 72 waren es 47 % der Patienten. Von den Patienten mit einer Unterbrechung der Behandlung mit Etanercept von >30 Tagen erreichten 14 % bei der Ausgangsuntersuchung der Extensionsstudie PASI 75. Das PASI-75-Ansprechen erhöhte sich auf 34 % nach Woche 12 und auf 52 % nach Woche 72. Bei den Patienten mit einer Unterbrechung der Etanercept-Behandlung von 30 Tagen war der Prozentanteil der PASI-Responder bei der Ausgangsuntersuchung signifikant höher als bei den Patienten mit einer Unterbrechung der Etanercept-Behandlung von >30 Tagen (45 % versus 14 %). Dessen ungeachtet erreichten die PASI-75-Responder aus der Gruppe mit einer Unterbrechung der Etanercept-Behandlung von >30 Tagen nach der Wiederaufnahme der Behandlung ähnlich gute Ergebnisse wie die Gruppe mit einer Unterbrechung der Etanercept-Behandlung von 30 Tagen. Die PASI-75-Ergebnisse waren nach Woche 24 bei beiden Gruppen ähnlich (39 % für die Gruppe mit 30 Tagen versus 40 % für die Gruppe mit >30 Tagen). Diese Prozentzahlen von PASI 75 wurden in beiden Gruppen im Zeitverlauf beibehalten (51 % bzw. 54 % nach 48 Wochen und 47 % bzw. 52 % nach 72 Wochen). Erwartungsgemäß bestand bei den Patienten mit einer längeren Behandlungsunterbrechung zu Beginn der Studie eine höhere Krankheitsaktivität als bei den Patienten mit einer kürzeren Unterbrechung der Etanercept-Behandlung. Nach der Wiederaufnahme der Etanercept-Behandlung nach einer längeren Unterbrechungsphase erreichten die Patienten jedoch wieder ein ähnliches und anhaltendes Therapieansprechen wie die Patienten mit einer kürzeren Unterbrechungsphase. Dies lässt erkennen, dass nach einer Unterbrechung und der Wiederaufnahme der Etanercept-Behandlung eine ähnliche Wirksamkeit erreicht werden kann wie ohne Behandlungsunterbrechung. Zu einem späteren Zeitpunkt untersuchten Elewski et al. in der zuvor von Leonardi et al. durchgeführten Extensionsstudie das Wirksamkeits-, Sicherheits- und Pharmakokinetikprofil einer Behandlung mit einmal wöchentlich 50 mg Etanercept im Vergleich mit einer zweimal wöchentlichen Anwendung von 363

8 Ara & Daudén Patienten (%) AU Woche mg [18,16]. Die Patienten, die in der weltweiten Phase-III-Studie für die Dauer von mindestens 24 Wochen zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept erhalten hatten [6], wurden in die Extensionsstudie aufgenommen und für weitere zwölf Wochen mit einmal wöchentlich 50 mg Etanercept behandelt. Nach der Behandlung mit zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept wurde bei der Ausgangsuntersuchung der Extensionsstudie ein mittlerer PASI-Score von 5,77 festgestellt und nach einer zwölfwöchigen Behandlung mit einmal wöchentlich 50 mg Etanercept betrug dieser Score 5,82. Diese Ergebnisse bestätigen das Vorliegen ähnlicher Wirksamkeits-, Sicherheitsund Pharmakokinetikprofile der beiden Etanercept-Behandlungen zweimal wöchentlich 25 mg und einmal wöchentlich 50 mg bei Patienten, die mindestens 24 Wochen lang mit zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept behandelt wurden, bevor sie in der Extensionsstudie einmal wöchentlich 50 mg Etanercept erhielten. In einer multizentrischen Studie, die in den USA und Kanada durchgeführt wurde, untersuchten Tyring et al. die Wirksamkeit und die Sicherheit einer längeren Etanercept-Behandlung an Erwachsenen, die an einer mäßig schweren oder einer schweren Psoriasis litten [19]. Die Studie bestand aus drei unterschiedlichen Phasen. Während der ersten Phase erhielten die Patienten für zwölf Wochen entweder Placebo (n = 307) oder zweimal wöchentlich 50 mg Etanercept (n = 311). Während der zweiten offenen Phase erhielten die Patienten dann für weitere 84 Wochen zweimal wöchentlich 50 mg Etanercept. Während der dritten und letzten Phase, die nur in den USA durchgeführt wurde, erhielten 201 Patienten schließlich bis Woche 144 einmal wöchentlich 50 mg Etanercept. Nach Woche 120 und nach Woche 132 bestand die Möglichkeit, die Etanercept-Dosis bei Vorliegen von spezifischen protokolldefinierten Situationen auf zweimal wöchentlich 50 mg zu erhöhen. Nach einer 24-wöchigen Behandlung waren die PASI-50-, PASI-75- bzw. PASI-90-Ansprechraten der Placebo/Etanercept-Gruppe (75,8 %, 47,7 % bzw. 16,7 %) vergleichbar mit ETA/ETA Placebo/ETA Abbildung 3. Verbesserungen im PASI 75 im Zeitverlauf; zweimal wöchentlich 50 mg Etanercept versus Placebo nach Woche 12. AU: Ausgangsuntersuchung; ETA: Etanercept. Daten stammen aus [19]. den Scores, welche die Etanercept/Etanercept-Gruppe nach einer zwölfwöchigen Behandlung erzielt hatte (73,6 %, 47,3 % bzw. 20,9 %). Nach Woche 96 hatten etwa 51 % der Patienten aus beiden Gruppen PASI 75 erreicht und 23 % erreichten im Vergleich zur Ausgangsuntersuchung eine Verbesserung des PASI-Scores von 90 % oder mehr. Die PASI-75-Ansprechraten wurden von Woche 12 bis Woche 96 aufrechterhalten. Nach Woche 48 waren diese Raten jedoch höher, an diesem Zeitpunkt erreichten 63 % der Etanercept/Etanercept-Gruppe und 61,1 % der Placebo/Etanercept-Gruppe ein PASI-75-Ansprechen (Abbildung 3). Insgesamt 74,4 % aller Patienten, die nach Woche 48 ein PASI-75-Ansprechen erreicht hatten und bei denen in den Wochen 48 und 96 eine Beurteilung durchgeführt werden konnte, erhielten das PASI-75-Ansprechen aufrecht, während bei 25,6 % der Patienten nach Woche 96 kein PASI-75-Ansprechen mehr bestand. Die Placebo/Etanercept- bzw. die Etanercept/Etaner cept- Gruppe wiesen ähnliche mittlere DLQI-Ausgangsscores auf (12,5 bzw. 12,1). Nach Woche 12 waren in der Placebo/Etanercept-Gruppe 39,6 % der Patienten DLQI-Responder, in der Etanercept/Etanercept-Gruppe waren es 76,6 %. Insgesamt 75,7 % der Patienten in der Placebo/Etanercept-Gruppe und 77 % der Patienten in der Etanercept/Etanercept-Gruppe erreichten nach Woche 96 ein DLQI-Ansprechen. Diese Ergebnisse bestätigen die bereits zuvor in früher veröffentlichten kürzeren Studien beobachtete Wirksamkeit der zweimal wöchentlichen Behandlung mit 50 mg Etanercept. Die CRYSTEL-Studie war eine 54-wöchige offene, randomisierte, multizentrische Studie, bei der die kontinuierliche und die unterbrochene Etanercept-Behandlung hinsichtlich der Wirksamkeit und der Sicherheit an Patienten mit einer mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis miteinander vergleichen werden sollten [20,21]. Die Studie wurde an 119 medizinischen Zentren in 19 europäischen und asiatischen Ländern durchgeführt und schloss 720 Patienten ein, die an einer aktiven stabilen mittelschweren bis schweren Psoriasis litten und einen PGA-Score von mindestens 3 hatten. Insgesamt 352 Patienten erhielten für 54 Wochen eine kontinuierliche Behandlung mit zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept. Weitere 359 Patienten (Gruppe mit Behandlungsunterbrechung) wurden zweimal wöchentlich mit 50 mg behandelt, bis sie entweder das angestrebte Ansprechen (PGA von 2) erreicht hatten oder maximal zwölf Wochen lang behandelt worden waren. Patienten, bei denen es zu einem Rückfall kam (PGA von 3), nahmen die Behandlung mit zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept wieder auf, bis sie einen PGA-Score von 2 erreicht hatten. 364 Expert Rev. Dermatol. 8(4), (2013)

9 Die Behandlung der Psoriasis mit Etanercept Arzneimittelprofil In der Gruppe mit kontinuierlicher Behandlung wurde über die 54 Wochen ein signifikant niedrigerer mittlerer PGA-Score (primärer Wirksamkeitsendpunkt) festgestellt (1,98) als in der Gruppe mit einer Behandlungsunterbrechung (2,51). In beiden Gruppen hatte sich der mittlere PASI-Score nach Woche 54 im Vergleich zum Ausgangswert verringert (21,9 7,1 in der Gruppe mit kontinuierlicher Behandlung bzw. 22,8 9,5 in der Gruppe mit Behandlungsunterbrechung). Bei 68 % bzw. 59 % der Patienten mit kontinuierlicher bzw. unterbrochener Behandlung wurde nach Woche 54 im Vergleich zum Ausgangswert eine Verbesserung im PASI festgestellt. Unter beiden Therapieregimen fanden sich klinisch und statistisch signifikante Verbesserungen der Lebensqualität und in beiden Fällen traten diese Verbesserungen rasch ein (in Woche 3) und wurden aufrechterhalten - sogar während der Phasen einer erneuten Behandlung. Außerdem war die Verträglichkeit unter beiden Therapieregimen gut und es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen bezüglich der unerwünschten Ereignisse. Die Autoren der Studie kamen zu dem Schluss, dass mit beiden Therapieregimen nach einer einjährigen Behandlung ein annehmbares Ansprechen erreicht werden kann, wobei die kontinuierliche Behandlung mit Etanercept jedoch bessere Ergebnisse zeigte als die intermittierende Behandlung. Anzumerken ist, dass ein hoher Prozentanteil der Patienten (83 %) das erwartete Ansprechen während der erneuten Behandlung erreichte und dass ein sogar noch größerer Prozentanteil (97 %) mit der erneuten Behandlung generell zufrieden war [22]. Während des ersten Behandlungszyklus war ein Zeitraum von elf Wochen erforderlich, um ein Ansprechen auf Etanercept zu erreichen, während in dem erneuten Behandlungszyklus im Mittel 15 Wochen benötigt wurden. Papp et al. ermittelten und analysierten Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten für die bis zu vierjährige Anwendung von Etanercept zur Behandlung der Psoriasis von einer Gruppe aus 506 kanadischen Patienten, die an früheren klinischen Studien und offenen Extensionsstudien teilgenommen hatten [23]. Die Patienten erhielten, je nachdem in welcher Studie sie ihre Behandlung begonnen hatten, entweder zweimal wöchentlich 25 mg, einmal wöchentlich 50 mg oder zweimal wöchentlich 50 mg Etanercept. In der As-treated-Analyse wurden 74,3 % der Patienten nach einer dreimonatigen Behandlung als DLQI-Responder eingestuft. Dieses Ansprechen wurde für eine Dauer von bis zu 48 Monaten aufrechterhalten (75,9 % der Patienten waren DLQI-Responder). Anhand der PGA-Skala fanden sich nach einer drei- bzw. zwölfmonatigen Behandlung ähnliche Ergebnisse: 45,3 % bzw. 41,6 % der Patienten waren erscheinungsfrei oder nahezu erscheinungsfrei. Nach 24-monatiger Behandlung sank die Anzahl der PGA-Responder jedoch auf 28,6 %. Anzumerken ist, dass das Ansprechen bis Monat 48 aufrechterhalten wurde. Etwa 29,2 % bzw. 27,8 % der Patienten waren nach einer 36- bzw. 48-monatigen Behandlung erscheinungsfrei oder nahezu erscheinungsfrei (PGA-Skala). Wie bereits erwähnt wurde, zeigte eine Analyse derjenigen Patienten, bei denen die Behandlung länger als acht Wochen unterbrochen wurde, dass mit einer erneuten Etanercept-Behandlung über einen Zeitraum von zwölf Wochen eine Wirksamkeit erzielt werden kann, die mit der vergleichbar ist, die im Moment der Behandlungseinstellung bestand. Außerdem wurde diese Wirksamkeit für mindestens 24 Wochen aufrechterhalten. Sicherheit Pariser et al. untersuchten die Gesamtsicherheit und die Gesamtverträglichkeit von Etanercept bei Patienten mit einer Psoriasis und beurteilten das Vorliegen von Toxizitäten in klinischen Studien [24]. Die Sicherheitsdaten von Etanercept wurden aus placebokontrollierten klinischen Kurzzeitstudien (bis zu zwölf Wochen, Patienten) und nicht-kontrollierten offenen klinischen Langzeitstudien (bis zu 144 Wochen, Patienten) extrahiert, darunter waren sieben Studien mit wechselnden Etanercept-Dosisregimen und unterschiedlicher Behandlungsdauer. Sowohl für die Kurzzeit- als auch für die Langzeitanalysen wurde die expositionskorrigierte Inzidenzrate berechnet; dafür wurde die Gesamtzahl der berichteten Ereignisse, die unter oder nach der ersten Anwendung von Etanercept auftraten, durch die Gesamtdauer der Anwendung dividiert und mit 100 multipliziert. Für die Langzeitanalysen wurden die standardisierten Inzidenzverhältnisse (Standardized Incidence Ratios, SIRs) der Malignome berechnet, indem die in dieser Studie festgestellten Krebsraten mit den Raten einer umfangreichen SEER-Datenbank (Surveillance, Epidemiology, and End Results) verglichen wurden. Für nicht-melanozytäre Hautkrebserkrankungen (Non-Melanoma Skin Cancers, NMSC) erfolgte ein Vergleich mit zwei verschiedenen Studien, da NMSC in der SEER-Datenbank nicht beurteilt werden. Ein wichtiges Ergebnis war, dass die Raten für nicht-infek tiöse und infektiöse unerwünschte Ereignisse sowie für schwerwiegende nicht-infektiöse und infektiöse unerwünschte Ereignisse in den Kurzzeitanalysen für die Placebogruppe und die Etanercept-Gruppe ähnlich ausfielen. Die häufigsten nicht-infektiösen unerwünschten Ereignisse in den Etaner cept-gruppen waren Kopfschmerzen, Blutungen an der Injektionsstelle, Ermüdung und Gelenkschmerzen, die häufigsten infektiösen unerwünschten Ereignisse waren Infekte der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Sinusitis und grippale Infekte. Das Risiko für die in der SEER-Datenbank berücksichtigten Karzinome lag für die Gesamtheit aller Etanercept-Gruppen im Placebovergleich bei 1,11 (95 %-Konfidenzintervall [KI]: 0,16 12,23). Die Etanercept-Gruppe besaß im Vergleich mit der Placebogruppe ein leicht erhöhtes, aber kein statistisch signifikant höheres Risiko für NMSC (2,77; 95 %-KI: 0,59 25,97). Lymphome oder Melanome traten nicht auf. Die Raten für nicht-infektiöse und infektiöse unerwünschte Ereignisse stiegen in den Langzeitanalysen weder mit der Dosis von Etanercept noch im Zeitverlauf an und nahmen in den meisten Fällen mit zunehmender Anzahl der Expositionsjahre ab. Die 365

10 Ara & Daudén häufigsten nicht-infektiösen unerwünschten Ereignisse (expositionskorrigierte Rate/100 Patientenjahre) waren Kopfschmerzen (12,4), Gelenkschmerzen (6,3), Blutungen an der Injektionsstelle (4,4) und Rückenschmerzen (4,3). Die häufigsten infektiösen unerwünschten Ereignisse (pro 100 Patientenjahre) waren Infekte der oberen Atemwege (19,1), Nasopharyngitis (15,4), Sinusitis (7,4) und grippale Infekte (5,3). In Bezug auf die Raten für schwerwiegende nicht-infektiöse und infektiöse unerwünschte Ereignisse bestanden keine Unterschiede zwischen den Etanercept-Behandlungsgruppen (einmal wöchentlich 25 mg, zweimal wöchentlich 25 mg, einmal wöchentlich 50 mg und zweimal wöchentlich 50 mg) und der Gesamtheit der Etanercept-Gruppen. Diese Raten blieben im Zeitverlauf stabil. Andere Ereignisse, die von medizinischem Interesse sind, waren sieben Fälle von dekompensierter Herzinsuffizienz und jeweils zwei Fälle von Demyelinisierungen und Lymphomen. In Bezug auf Malignome (die entsprechenden SIRs im Vergleich mit den SEER-Daten) fanden sich im Zeitverlauf keine Unterschiede zwischen den Etanercept-Gruppen und der Gesamtheit der Etanercept-Gruppen; dies deutet darauf hin, dass es unter der fortgesetzten Anwendung von Etanercept keine Dosiskorrelation oder kumulative Zunahmen bei Malignomen gibt. Die NMSC-Raten der aktuellen Analysen wurden mit den Daten der Bevölkerung von Minnesota und Arizona vergleichen. Diese Staaten wurden gewählt, da sie in Bezug auf die Sonnenexposition zwei Extreme darstellen. Die SIRs für Plattenepithelkarzinome waren beim Vergleich mit der Arizona-Datenbank doppelt so hoch und beim Vergleich mit der Minnesota-Datenbank vier Mal höher. Hinsichtlich der Minnesota-Datenbank gab es in jeder Dosisgruppe statistisch signifikante Unterschiede zwischen den aufgetretenen und den erwarteten Fällen. Bezüglich der Arizona-Datenbank fanden sich keine statistisch signifikanten Unterschiede. Die Anzahl der Fälle von Basalzellkarzinomen hingegen war beim Vergleich mit der Arizona-Datenbank signifikant niedriger, als zu erwarten war. Beim Vergleich der NMSC über einen Zeitraum von zwei Jahren in der Hochdosis-Etanercept-Studie wurde eine ähnliche Tendenz beobachtet. Beim Vergleich mit diesen beiden Datenbanken (Arizona bzw. Minnesota) waren die SIRs für Plattenepithelkarzinome zwei bzw. vier Mal höher und die SIR für Basalzellkarzinome war im Vergleich mit der Arizona-Datenbank 0,7 Mal niedriger [19]. Bei Patienten mit einer Psoriasis besteht womöglich ein höheres Risiko für die Entwicklung von Malignomen. Dies kann bei lymphoproliferativen Erkrankungen und NMSC beobachtet werden. Die Rate für alle Malignome mit Ausnahme der NMSC in dieser Publikation ähnelte der erwarteten Anzahl aller Malignome aus der SEER-Datenbank (SIR: 1,2; 95 %-KI: 0,8 1,6) und erhöhte sich nicht, wenn die Dosis von Etanercept gesteigert oder die Exposition verlängert wurde. Bei Patienten mit einer Psoriasis fand sich im Vergleich mit Kontrollpersonen eine bis zu 3,3 Mal höhere Inzidenz für Lymphome und bei Patienten mit einer schweren Psoriasis bestand ein bis zu acht Mal höheres Risiko. Die beiden Lymphomfälle, die beschrieben wurden, sind demnach bei einer Population von Psoriasispatienten dieser Größe nicht überraschend. Laut den Autoren der Studie könnten die höheren NMSC-Raten, die bei den Patienten der Studie beobachtet wurden, durch das bei Patienten mit einer Psoriasis im Vergleich zu Personen ohne Psoriasis höhere Risiko für Plattenepithelkarzinome erklärt werden. Außerdem muss darauf hingewiesen werden, dass ein hoher Prozentanteil der Patienten, bei denen im Verlauf dieser Studien ein Plattenepithelkarzinom oder ein Basalzellkarzinom auftrat, mit einer Phototherapie oder Psoralen plus UV-A, Methotrexat oder Ciclosporin behandelt wurde. Es ist bekannt, dass diese Behandlungen einen deutlichen Effekt auf die Erhöhung des Risikos für kutane Plattenepithelkarzinome haben. Das Risiko für Infektionen, insbesondere für opportunistische Infektionen, einschließlich der Reaktivierung einer latenten Tuberkulose, könnte durch TNF-Antagonisten erhöht werden. In dieser Analyse wurde weder von einer dosisbezogenen oder kumulativen Zunahme schwerwiegender Infektionsereignisse noch von neuen oder reaktivierten Tuberkulosefällen berichtet. In dieser integrierten Kurzzeit- und Langzeitanalyse wurde eine gute Verträglichkeit von Etanercept beschrieben, Anzeichen für eine dosisbezogene oder kumulative Toxizität im Zeitverlauf wurden nicht festgestellt. Während einer dreijährigen oder längeren Behandlung fand sich für Dosierungen von bis zu zweimal wöchentlich 50 mg keine Evidenz für dosisbezogene oder kumulative Toxizitäten. In den Dosisgruppen und im Zeitverlauf wurden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der kumulativen Ereignisraten für schwere Infektionen festgestellt. In Bezug auf die SIRs für Malignome (unter Ausschluss von NMSC) fand sich keine statistische Signifikanz. Insgesamt betrachtet nahmen die Malignome unter der Therapie mit Etanercept im Vergleich mit der Population von Psoriasispatienten nicht zu. Gottlieb et al. veröffentlichten vor kurzem eine Übersichtsarbeit mit 49 weltweit durchgeführten klinischen Etanercept-Studien, in denen bis zu Patienten und mindestens Patientenjahre für zugelassene Indikationen beurteilt wurden [25]. In jeder Studie wurden die Indikation und die für die Dosisexposition adjustierten Raten für schwere Infektionen, opportunistische Infektionen, Malignome und Todesfälle analysiert. Im Allgemeinen zeigten sich für die mit Etanercept behandelten Patienten und die Kontrollpersonen ähnliche Raten für schwere Infektionen. Die Inzidenz für opportunistische Infektionen und Tuberkulose war niedrig. Bei den Patienten, die in allen verschiedenen Indikationen mit Etanercept behandelt wurden, lag die SIR (95 %-KI) für Malignome bei 1,00 (0,83 1,19), während die SIR für Lymphome bei Patienten mit rheumatoider Arthritis 3,45 (1,83 5,89) betrug. Die SIRs für alle anderen Indikationen ähnelten den SIRs, die in der allgemeinen Bevölkerung beobachtet wurden. Im Vergleich zum NMSC lagen die SIRs für Plattenepithelkarzinome bei den Patienten mit Psoriasis verglichen mit der allgemeinen Bevölkerung bei starker Sonnenexposition bei 2,09 (1,27 3,22) und bei geringer 366 Expert Rev. Dermatol. 8(4), (2013)

11 Die Behandlung der Psoriasis mit Etanercept Arzneimittelprofil Sonnenexposition bei 4,96 (3,03 7,66). Die SIRs aller übrigen Indikationen lagen unabhängig von der Sonnenexposition unter 1,0. Laut den Autoren könnte die Psoriasis ein unabhängiger Risikofaktor für die Entstehung eines NMSC sein. Anzumerken ist, dass aufgrund der Behandlung mit einer Phototherapie oder Psoralen-UV, die bei 70 % der Psoriasispatienten, die ein kutanes Plattenepithelkarzinom entwickelten, durchgeführt wurde, ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Plattenepithelkarzinomen bestand. Es ist daher nicht möglich, eindeutige Schlussfolgerungen über den Effekt von Etanercept auf das Risiko für Plattenepithelkarzinome bei Psoriasispatienten zu ziehen. Die Raten für Melanome und Basalzellkarzinome ähnelten den Raten in der allgemeinen Bevölkerung. Es fand sich keine signifikante Korrelation zwischen der Mortalität und der Anwendung von Etanercept. Die Autoren berichteten, dass durch diese Ergebnisse die Gesamtverträglichkeit von Etanercept in verschiedenen Indikationen bestätigt wird. Papp et al. analysierten die Daten von einer Gruppe von 506 kanadischen Patienten, die an mindestens einer von vier früheren Studien teilgenommen hatten, in denen die Wirksamkeit und die Sicherheit von Etanercept bei Erwachsenen, die an einer mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis erkrankt waren, untersucht wurden [23]. Am Ende der Studie lag die Gesamtzahl der Jahre mit einer Etanercept-Exposition bei 1.305,4 Patientenjahren. Die expositionskorrigierten Raten für unerwünschte Ereignisse bzw. schwerwiegende unerwünschte Ereignisse lagen in dieser Studie bei 243,5 bzw. 7,8 Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Außerdem gab es 96,9 Infektionsereignisse und 0,9 schwerwiegende Infektionsereignisse pro 100 Patientenjahre. Die häufigsten nicht-schweren Infektionen waren Nasopharyngitis (26,1 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) und Infekte der oberen Atemwege (14,9 Ereignisse pro 100 Patientenjahre). In früheren Etanercept-Studien wurden vergleichbare Raten festgestellt. Tuberkulosefälle traten nicht auf. Die beobachtete Rate für alle Malignome in dieser Studie war vergleichbar mit den erwarteten Raten für die allgemeine Bevölkerung in der SEER-Datenbank (SIR: 0,91; 95 %-KI: 0,37 1,88). Die meisten der beschriebenen Malignome waren NMSC (12 von 19). Beim Vergleich mit der allgemeinen Bevölkerung aus dem Arizona-Register und der Minnesota-Datenbank fand sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der beobachteten und der erwarteten Rate für Basalzell- und Plattenepithelkarzinome. Sieben der neun Patienten mit einem NMSC, einschließlich der drei Patienten, bei denen sowohl ein Basalzell- als auch ein Plattenepithelkarzinom auftraten, erhielten vor der Aufnahme in die Studie eine Phototherapie. Maligne Melanome oder Lymphome traten nicht auf. Es bestand keine offensichtliche Korrelation zwischen den Raten für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse und der Expositionsdauer oder der Dosis von Etanercept. In dieser Studie fand sich im Zeitverlauf keine Zunahme der unerwünschten Ereignisse, der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, der infektionsbezogenen unerwünschten Ereignisse oder von schweren Infektionen, Malignomen und kardiovaskulären Ereignissen und es traten auch keine neuen unerwünschten Ereignisse auf, nachdem Etanercept über eine Dauer von bis zu vier Jahren angewendet worden war. Die CRYSTEL-Studie wurde in Europa mit 720 Patienten durchgeführt, die an einer mittelschweren oder schweren Psoriasis erkrankt waren. Ziel dieser Studie war der Vergleich zwischen einer kontinuierlichen und einer intermittierenden 54-wöchigen Behandlung mit Etanercept in Bezug auf die Wirksamkeit und die Sicherheit [20]. Die Verträglichkeit von Etanercept erwies sich in beiden Behandlungsgruppen während der 54-wöchigen Therapie als gut. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in dem Anteil der unerwünschten Ereignisse. Das häufigste schwerwiegende unerwünschte Ereignis war Hautkrebs: Zwei Patienten aus der Gruppe mit kontinuierlicher Behandlung und vier Patienten mit intermittierender Behandlung waren davon betroffen. Der Prüfarzt stufte fünf dieser sechs Ereignisse als nicht mit Etanercept in Zusammenhang stehend ein. Darüber hinaus wurden zwei Malignome in der Gruppe mit intermittierender Behandlung beschrieben: Non-Hodgkin-Lymphom und gastrointestinales Karzinom. Außerdem erkrankten jeweils zwei Patienten pro Gruppe an einer schweren Infektion. Tuberkulosefälle oder demyelinisierende Erkrankungen traten nicht auf. Ähnlich wie in früheren Studien waren Infekte der oberen Atemwege und Kopfschmerzen die häufigsten unerwünschten Ereignisse. In Bezug auf die Inzidenz der Infektionen gab es in den verschiedenen klinischen Studien, in denen Patienten mit einer Psoriasis untersucht wurden, keine signifikanten Unterschiede zwischen Etanercept in unterschiedlichen Dosierungen und Placebo. Auch hinsichtlich der Rate für alle Infektionen, insbesondere für schwere Infektionen, fanden sich keine Unterschiede zwischen der Behandlungs- und der Placebogruppe. Allerdings wurde in den Pharmakovigilanzstudien [26] eine leichte Zunahme an Infektionen beschrieben, wobei Infekte der oberen Atemwege, Sinusitis, Zystitis und Hautinfektionen am häufigsten gemeldet wurden. Im Allgemeinen sind diese Infektionen leicht oder mittelschwer, für die Patienten erträglich und sprechen gut auf eine Behandlung an. Es wurden jedoch auch einige Fälle schwerer Infektionen beschrieben, beispielsweise Pneumonie, Erysipel, Tuberkulose, Histoplasmose oder Sepsis. Eine der häufigsten Infektionen bei den Patienten, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, ist die Tuberkulose, wobei es sich vermutlich um eine Reaktivierung oder eine Primärinfektion handelt. Diese Erkrankung tritt gewöhnlich in den ersten Monaten der Behandlung auf und zeigt atypische Zeichen und Symptome. Vor dem Beginn einer Behandlung mit Etanercept kann als eine prophylaktische Maßnahme ein Screening auf eine latente oder aktive Tuberkulose mittels Thoraxröntgen und Tuberkulintest durchgeführt werden [27,28]. Die Sicherheitsprofile der Anti-TNF-Wirkstoffe unterscheiden sich nicht wesentlich voneinander. Die veröffentlichten Studien und die bislang gesammelten Erfahrungen deuten jedoch darauf hin, dass das Infektionsrisiko unter Etanercept etwas 367

12 Ara & Daudén geringer ist, was wahrscheinlich auf den andersartigen Wirkungsmechanismus von Etanercept zurückzuführen ist. Allerdings finden sich in der Fachliteratur einzelne Fälle von Tuberkulose, atypischer mykobakterieller Infektion, Listeriose, Nokardiose, Brucellose, Leishmaniose, Pneumocystis-carinii-Pneumonie, Candidiasis, Kryptokokkose, Histoplasmose, Aspergillose oder Zygomykose. Auch nicht-opportunistische bakterielle Infektionen, verursacht durch Legionella pneumophila, Streptokokken, Staphylokokken und andere Bakterien, wurden beschrieben [26 28]. Es wird dringend empfohlen, Patienten, bei denen während der Behandlung mit Etanercept neue Infektionen auftreten, engmaschig zu überwachen und die Etanercept-Therapie beim Auftreten von schweren Infektionen oder einer Sepsis abzubrechen. Ist die Infektion jedoch leichter Natur wird bei Bedarf eher eine engmaschige Kontrolle als ein Behandlungsabbruch empfohlen. Bei Patienten mit einer aktiven Infektion, einschließlich chronischer oder lokalisierter Infektionen, sollte eine Behandlung mit Etanercept nicht begonnen werden [26,28]. In vielen Studien wurden TNF-a-Blocker mit neurologischen Ereignissen wie Querschnittsmyelitis, Optikusneuritis, Multiple Sklerose und neu auftretenden oder sich verschlimmernden Krampfanfall auslösenden Erkrankungen in Verbindung gebracht. Ein eindeutiger kausaler Zusammenhang zwischen Etanercept und diesen Störungen des Nervensystems besteht jedoch nicht [27]. Unter der Anwendung von Etanercept wurden Fälle von neu auftretenden oder sich verschlimmernden demyelinisierenden Erkrankungen beschrieben. In der Arzneimittelinformation wird empfohlen, bei der Behandlung mit Etanercept von Patienten mit einer aktuellen oder früheren demyelinisierenden Erkrankung in der Krankengeschichte vorsichtig vorzugehen und Nutzen und Risiken sorgfältig gegeneinander abzuwägen [29,30]. Bei Patienten mit Multipler Sklerose oder bei Verwandten ersten Grades von Patienten mit Multipler Sklerose wird empfohlen, keine TNF-Blocker anzuwenden [27]. In begrenzten klinischen Studien mit Patienten, die an einer schweren dekompensierten Herzinsuffizienz litten, und anhand von Daten aus Langzeitregistern fand sich keine signifikante Korrelation zwischen der Anwendung von Etanercept und dem Patienten (%) AU Woche Beginn einer dekompensierten Herzinsuffizienz. Die erhöhte Mortalitätsrate, die bei anderen TNF-a-Antagonisten wie zum Beispiel Infliximab festgestellt wurde, sowie die Fälle mit einer neuen oder sich verschlechternden dekompensierten Herzinsuffizienz bei Patienten, die mit Etanercept behandelt werden, erfordern jedoch äußerste Vorsicht, wenn Etanercept bei Patienten angewendet wird, die an einer der genannten Krankheiten leiden [29,31]. Wichtig ist außerdem der Hinweis, dass bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz der Klasse I bzw. II gemäß der New York Heart Association die Anwendung von Etanercept mit Vorsicht und nur nach Durchführung eines Echokardiograms erfolgen sollte und dass eine Anti-TNF-Therapie vermieden werden sollte, wenn die Auswurffraktion des Patienten unter 50 % liegt oder der Patient eine Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der New York Heart Association aufweist [27]. Etanercept bei speziellen Populationen Pädiatrische Patienten Bei Kindern und Jugendlichen mit einem Alter von 6 17 Jahren, die an einer schweren Plaque-Psoriasis leiden und auf eine Phototherapie oder andere systemische Therapien nicht ansprechen, ist die Behandlung mit Etanercept die einzige empfohlene biologische Therapie. Bei Kindern mit einer Psoriasis wird Etanercept subkutan in einer Dosierung von einmal wöchentlich 0,8 mg/kg (maximal 50 mg pro Dosis) über einen Zeitraum von nicht mehr als 24 Wochen angewendet. Wenn der Patient nach zwölf Wochen noch nicht auf die Behandlung angesprochen hat, sollte die Behandlung eingestellt werden. Bei einem erneuten Therapieversuch gelten die gleichen Empfehlungen bezüglich der Behandlungsdauer. Die Zulassung von Etanercept wird unterstützt durch die Ergebnisse aus der im Jahr 2008 veröffentlichten ersten klinischen Studie mit Etanercept an Kindern und Jugendlichen, die an einer mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis erkrankt waren [32]. Diese 48-wöchige randomisierte Studie, an der 211 Patienten (Alter: 4 17 Jahre) mit einer Plaque-Psoriasis teilnahmen, enthielt eine zwölfwöchige doppelblinde Studienphase, in der die Teilnehmer subkutane Injektionen mit Placebo oder Etanercept (0,8 mg/kg, Placebo/ETA ETA/ETA Abbildung 4. Anteil der Patienten mit einer Verbesserung im PASI 75 im Vergleich zur Ausgangsuntersuchung über einen Zeitraum von 36 Wochen. Die Ergebnisse nach 24 Wochen berücksichtigen auch die Patienten, die womöglich eine topische Therapie erhielten. AU: Ausgangsuntersuchung; ETA: Etanercept. Daten stammen aus [32]. maximal 50 mg) erhielten, gefolgt von einer 24-wöchigen offenen Phase mit einmal wöchentlicher Gabe von Etanercept. Nach Woche 12 hatten 57 % der mit Etanercept behandelten Patienten PASI 75 erreicht im Vergleich zu 11 % der mit Placebo behandelten Patienten. PASI 50 wurde von 75 % der mit Etanercept behandelten Patienten erreicht sowie von 23 % der Patienten aus der Placebogruppe. Nach zwölfwöchiger Behandlung erreichten 27 % der Etanercept-Gruppe PASI 90 im Vergleich zu 7 % der Placebogruppe. 368 Expert Rev. Dermatol. 8(4), (2013)

13 Die Behandlung der Psoriasis mit Etanercept Arzneimittelprofil Nach Woche 36, das heißt nach einer 24-wöchigen nicht verblindeten Behandlung mit Etanercept, wurde PASI 75 von 68 % der Etanercept-Gruppe und von 65 % der anfänglich mit Placebo behandelten Patienten erreicht (Abbildung 4). Nach 36-wöchiger Behandlung wurden 138 Patienten für weitere zwölf Wochen zu Placebo oder Etanercept randomisiert. Während dieser Phase bis Woche 48 kam es bei 42 % der Patienten aus der Placebogruppe zu einem Verlust des Therapieansprechens. Im Rahmen dieser Studie führten Siegfried et al. eine Untersuchung mit einer intermittierenden Etanercept-Behandlung an pädiatrischen Patienten durch [33]. Nach 36-wöchiger Behandlung wurden die Patienten, die PASI 75 erreicht hatten, in eine neue Untersuchung mit einer Dauer von bis zu zwölf Wochen aufgenommen. Die Patienten erhielten entweder Placebo oder Etanercept, so lange PASI 75 aufrechterhalten wurde. Wenn die Patienten PASI 75 nicht länger erreichten, erhielten sie erneut eine nicht verblindete Behandlung mit Etanercept bis zum Ende der Studie. Insgesamt 80 % (52 von 65 Patienten) aller verblindet oder nicht verblindet mit Etanercept behandelten Patienten konnten PASI 75 aufrechterhalten oder hatten am Ende des zwölfwöchigen Zeitraums wieder PASI 75 erreicht. Insgesamt wurde PASI 75 in der zwölfwöchigen Phase von 45 der 64 (70 %) verblindet mit Etanercept behandelten Patienten erreicht im Vergleich zu 35 von 65 (54 %) verblindet mit Placebo behandelten Patienten. PASI 75 wurde von zehn der 28 (36 %) erneut zu Placebo randomisierten Patienten wieder erreicht, die nicht länger auf die Therapie angesprochen hatten und eine nicht verblindete Behandlung mit Etanercept in der erneuten Behandlungsphase nach vier bis acht Wochen der erneuten Etanercept-Behandlung erhalten hatten (in der Etanercept-Gruppe in der ursprünglichen zwölfwöchigen doppelblinden Phase wurde ein ähnliches Ansprechen erreicht). In der Studie gab es keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, keine schweren Infektionen und keine Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen. Die letzte intermittierende Etanercept-Therapie, die während dieser zwölfwöchigen Phase mit Behandlungseinstellung und erneuter Behandlung angewendet wurde, erwies sich als sicher und wirksam. Bei den Patienten, die mit Etanercept behandelt wurden, traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder Infektionen auf und 80 % dieser Patienten wurden am Ende dieser intermittierenden zwölfwöchigen Phase als PASI-75-Responder eingestuft (Aufrechterhaltung oder Wiedererlangung von PASI 75). Eine andere Untersuchung zu dieser Studie wurde mit Kindern und jugendlichen Patienten durchgeführt, um die Effekte der Behandlung mit Etanercept auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität zu prüfen [34]. Unter der Etanercept-Therapie kam es zu einer deutlichen Verbesserung des CDLQI-Scores (Children s Dermatology Life Quality Index). Die mit Etanercept behandelten Patienten erreichten nach den ersten zwölf Wochen der Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert eine mittlere prozentuale Verbesserung von 52,3 % des CDLQI-Gesamtscores, während die Patienten der Placebogruppe lediglich eine Verbesserung von 17,5 % erreichten. Nach dieser 48-wöchigen klinischen Studie erhielten im Rahmen einer 264-wöchigen offenen Extensionsstudie diejenigen pädiatrischen Patienten mit einer Plaque-Psoriasis eine Etanercept-Behandlung, die die 48-wöchige Behandlung regulär beendet hatten oder bei denen sich ein deutlicher Behandlungsnutzen gezeigt hatte. Paller et al. veröffentlichten die Ergebnisse der ersten 96 Wochen [35]. Das Therapieansprechen nach Woche 96 war vergleichbar mit dem Ansprechen in der doppelblinden Studie: 89 % der Patienten erreichten PASI 50, 61 % der Patienten erreichten PASI 75 und 30 % der Patienten erreichten PASI 90. Der PGA-Wert wurde bis Woche 96 aufrechterhalten und 47 % der Patienten waren erscheinungsfrei oder nahezu erscheinungsfrei. In dieser Studie erwies sich die Verträglichkeit von Etanercept bei pädiatrischen Patienten, die an einer mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis litten, im Allgemeinen als gut und die Wirksamkeit wurde 96 Wochen durchgängig aufrechterhalten. Ältere Menschen Militello et al. verglichen die Wirksamkeit und die Sicherheit von Etanercept an insgesamt älteren Menschen (>65 Jahre, 77 Patienten) und jüngeren Patienten (<65 Jahre) aus zwei früheren Phase-III-Studien zur Psoriasis [36]. In Bezug auf die Prozentanteile der PASI-75- oder PASI-50-Responder oder die DLQI-Scores fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen diesen beiden Gruppen. Bei den älteren Patienten war die Anzahl der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse höher, was jedoch nicht als mit der Etanercept-Behandlung in Zusammenhang stehend eingestuft wurde. Schwangerschaft und Stillen Die Anwendung von Etanercept während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, da bislang keine Studien mit Etanercept an schwangeren Frauen durchgeführt wurden. Studien zur Entwicklungstoxizität, die an Ratten und Kaninchen vorgenommen wurden, erbrachten jedoch keine Evidenz für eine fötale Schädigung oder eine Schädigung an neugeborenen Ratten durch die Anwendung von Etanercept. Von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde wird Etanercept dementsprechend als ein Arzneimittel der Schwangerschaftskategorie B geführt, was bedeutet, dass in experimentellen Studien an Tieren keine Teratogenität nachgewiesen wurde. Frauen, die schwanger werden könnten, sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Etanercept eine geeignete Empfängnisverhütung anzuwenden. Für die Patientinnen, die schwanger werden möchten, wird ein einmonatiger Zeitraum nach der letzten Etanercept-Dosis und der Empfängnis als angemessen angesehen, um eine Schwangerschaft ohne Risiken aufgrund dieser Medikation zu gewährleisten [37]. Es liegen nur wenige veröffentlichte Berichte über Patientinnen vor, bei denen es unter der Behandlung mit Etanercept zur Emp 369

14 Ara & Daudén fängnis kam. Ein Plazentatransfer des Arzneimittels wird durch die ähnliche Struktur von Etanercept und Immunglobulin stark eingeschränkt. Ein derartiger Transfer während des zweiten und dritten Trimesters kann jedoch nicht ausgeschlossen werden [37,38]. Die wenigen vorliegenden Daten stammen zudem von einzelnen Fallberichten und aus Registern mit Patienten, die an einer rheumatischen Erkrankung litten und eine biologische Therapie erhielten. Aufgrund ihrer rheumatischen Erkrankung bekamen diese Patienten zusätzlich zu der biologischen Therapie womöglich entzündungshemmende Medikamente, Corticosteroide und/oder andere Immunsuppressiva. Aus diesem Grund ist ihr Zustand nicht mit dem von Patienten mit einer Psoriasis vergleichbar [39]. Aus einzelnen Registereinträgen für europäische und amerikanische Patienten, die zum Zeitpunkt der Empfängnis und während des ersten Trimesters der Schwangerschaft mit Etanercept behandelt wurden, geht jedoch hervor, dass es in der Mehrzahl zu einer termingerechten Geburt kam, die frei von Komplikationen oder Anomalien war [37]. Es werden weitere Studien benötigt, um eine sichere Verschreibung von Etanercept an schwangere Frauen zu ermöglichen, auch wenn die vorliegenden Daten zeigen, dass die bereits mit der Erkrankung der Patientin verbundenen Risiken durch die Anwendung von Etanercept zum Zeitpunkt der Empfängnis anscheinend nicht weiter erhöht werden [37]. In Zusammenhang mit dem Stillen ist zu erwähnen, dass Etanercept über die Muttermilch abgegeben wird. Allerdings wäre die Bioverfügbarkeit von Etanercept nach oraler Aufnahme aufgrund der erheblichen Größe des Proteins gering und wahrscheinlich käme es zu einer natürlichen Katabolisierung von Etanercept [40]. Murashima et al. bestimmten von einem Baby einer Patientin mit rheumatoider Arthritis nach der Geburt die Konzentrationen von Etanercept in der Muttermilch und dem Serum [41]. Die Konzentration des Arzneimittels im Serum des Neugeborenen nahm während der gesamten ausschließlichen Stillphase rasch ab. In der Muttermilch war Etanercept zwar noch nachweisbar, doch im Serum des Neugeborenen ließ es sich zwölf Wochen nach der Geburt nicht mehr nachweisen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass es einen Plazentatransfer des Medikaments gibt, nicht jedoch eine Übertragung über die Muttermilch. Ähnliche Ergebnisse wurden auch von Berthelsen et al. veröffentlicht. Diese Forscher stellten eine geringe transplazentare Übertragung von Etanercept bei der Geburt fest und fanden sehr niedrige Konzentrationen von Etanercept in der Muttermilch und keinen Nachweis für eine Absorption durch das Kind. Aufgrund dieser Ergebnisse kamen die Autoren zu dem Schluss, dass eine Behandlung mit Etanercept während der Schwangerschaft und beim Stillen sowohl für die Mutter als auch für das Neugeborene sicher sei [42]. Die dürftige Datenlage lässt vermuten, dass Etanercept während der Laktation sicher sein könnte. Es werden jedoch weitere Studien zur Untersuchung der Sicherheit dieser Arzneimittel während der Schwangerschaft und beim Stillen benötigt. Empfohlen wird, die Behandlung mit Etanercept während der Schwangerschaft und beim Stillen einzustellen. Allerdings sollten die Frauen selbst entscheiden, ob sie die Behandlung mit Etanercept oder das Stillen des Kindes beenden, und dabei den Nutzen von Etanercept für ihre Erkrankung und die Vorteile des Stillens für ihr Baby berücksichtigen. Etanercept und Hepatitis B und C Hepatitis B Bei TNF-Antagonisten, einschließlich Etanercept, besteht ein Risiko für die Exazerbation einer Virushepatitis, vor allem in Zusammenhang mit einer chronischen Hepatitis-B-Virus- Infektion (HBV), bei der TNF bei der Suppression der viralen Replikation von größerer Bedeutung zu sein scheint. Die pharmakologische Blockade von TNF-a begünstigt die HBV-Replikation, da es dem Virus ermöglicht wird, den antiviralen Mechanismen der Immunabwehr des Wirtes zu entgehen. Theoretisch könnte es durch die Anwendung von TNF-Antagonisten zu einer HBV-Reaktivierung und dadurch zu einer Verschlechterung der Lebererkrankung kommen [43]. Carroll et al. führten einen Review der zwischen 1996 und Januar 2010 veröffentlichten englischsprachigen Fachliteratur durch, um die Fälle zu untersuchen, in denen eine Behandlung mit einem TNF-a-Blocker nach einer bekannten chronischen HBV-Infektion erfolgte [44]. Insgesamt wurden 35 Fälle identifiziert, in denen vor der Einleitung einer Behandlung mit TNF-a-Blockern das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) nachgewiesen wurde. In 17 Fällen wurde Infliximab eingesetzt, in zwölf Fällen Etanercept und in sechs Fällen Adalimumab. Es fanden sich sechs Fälle einer klinisch symptomatischen Hepatitis und alle waren mit der Behandlung mit Infliximab verbunden. Die meisten Fälle eines mehr als zweifachen Anstiegs der Alaninaminotransferase (sechs von neun Fällen) und einer mehr als fachen Zunahme der HBV-DNA-Last (drei von vier) standen in Zusammenhang mit Infliximab. Außerdem kam es unter der Behandlung mit Infliximab zu zwei Todesfällen. Unter der Behandlung mit Etanercept oder Adalimumab gab es hingegen keine Fälle einer klinisch symptomatischen HBV-Reaktivierung und keine stationären Behandlungen. Die Autoren dieses Reviews empfahlen bei Patienten, die als HBsAg-positiv identifiziert wurden, vor Beginn der Therapie mit einem TNF-a-Blocker eine Behandlung mit einem antiviralen Wirkstoff zu starten. Nach einer mindestens einwöchigen Anwendung einer antiviralen Behandlung kann die Therapie mit einem TNF-a-Blocker begonnen werden, die immer mit einer engmaschigen klinischen und biochemischen Kontrolle einhergehen sollte. Bei dem geringsten Anzeichen einer Verschlechterung der HBV-Infektion sollte die Behandlung mit dem TNF-a-Blocker unverzüglich abgebrochen werden. Carroll und Forgione kamen zu dem Schluss, dass das Risiko einer HBV-Reaktivierung unter Etanercept kleiner ist als unter Infliximab, was wahrscheinlich auf die pharmakologischen und biochemischen Unterschiede zwischen den beiden Wirkstoffen zurückzuführen ist: Infliximab neutralisiert lösliches und mem 370 Expert Rev. Dermatol. 8(4), (2013)

15 Die Behandlung der Psoriasis mit Etanercept Arzneimittelprofil brangebundenes TNF-a, während Etanercept nur das lösliche Molekül bindet [44]. Navarro et al. untersuchten fünf Patienten, die an einer HBV-Infektion und einer Psoriasis erkrankt waren [45]. Die Studienteilnehmer erhielten Etanercept (3), Infliximab (1) oder Ustekinumab (1). Alle Patienten wurden mit antiviralen Wirkstoffen behandelt. Im Nachbeobachtungszeitraum (im Mittel 25 Monate) gab es bei den Patienten keine signifikanten Anstiege der Viruslast und keine signifikanten Änderungen der Leberbiochemie. Perez-Alvarez et al. veröffentlichten eine Studie mit 257 Patienten, die positive HBV-Marker aufwiesen und eine Anti-TNF-Therapie erhielten: 89 HBsAg-positive Träger und 168 anti-hbc-positive Personen [46]. Bei 35 (39 %) HBsAg-positiven Trägern kam es zu einer HBV-Reaktivierung. Die Patienten, die zuvor mit Immunsuppressiva behandelt worden waren, wiesen einen höheren Prozentanteil an Reaktivierungen auf (96 % versus 70 %). Bei denjenigen Patienten, die eine antivirale Prophylaxe erhalten hatten, gab es weniger Reaktivierungen (23 % versus 62 %). Von den fünf Patienten mit akutem und schwerem Leberversagen verstarben vier. Unter Infliximab fand sich eine höhere Rate an induzierten Lebererkrankungen als unter Etanercept. In 5 % der Fälle wurde eine Reaktivierung bei anti-hbc-positiven Patienten beschrieben, darunter war ein Todesfall aufgrund eines fulminanten Leberversagens. Bei insgesamt 16 % (42 von 257 Patienten) aller HBV-positiven Patienten, die mit Anti-TNF-Wirkstoffen behandelt wurden, kam es zu einer HBV-Reaktivierung und 80 % traten bei HBsAg-positiven Trägern auf. HBsAg-positive Träger zeigten einen signifikanten Prozentanteil an Leberschädigungen. Zu den Merkmalen dieser Leberschädigung gehörten erhöhte Transaminasewerte (42 %), Zeichen und Symptome einer Lebererkrankung (16 %), das Wiederauftreten von HBV-DNA im Serum (39 %) und Todesfälle aufgrund von Leberversagen (5 %). Die Reaktivierungsrate bei anti-hbc-positiven Personen war sieben Mal geringer als bei HBsAg-positiven Trägern. Es gab einige Fallberichte einer HBV-Reaktivierung, die nach einer Behandlung mit TNF-Blockern bei okkulten Trägern auftrat, die HBsAg-negativ waren, und bei anti-hbc-positiven Patienten, und zwar unabhängig von dem Vorhandensein von Anti-HBs-Antikörpern [47,48]. HBsAg-negative Anti-HBc-Träger stellen eine Gruppe von Personen dar, die einmal mit HBV infiziert waren und deren Organismus imstande war, sich gegen diese Infektion zu wehren. In den meisten Fällen wird dieser serologische Status von einer vollständigen Virusfreiheit begleitet, auch wenn in der sogenannten Patientensubgruppe der okkulten Träger noch nachweisbare Leber-HBV-DNA vorhanden sein kann, was auf eine asymptomatische HBV-Replikation hinweist. Es ist darauf hinzuweisen, dass es bei diesen okkulten HBV-Trägern, die anti-hbc-positiv sind, zu einem unerwarteten Auftreten von HBsAg kommen kann, was zu einer Seroreversion oder einer reversen Serokonversion führt. Diese HBV-Serokonversion wurde bei Patienten im immunsuppressiven Zustand beschrieben. Lan et al. entwickelten einen Algorithmus für diese Patienten [49]. Bei HBsAg-negativen/HBcAb-positiven Patienten ist die Beurteilung von HBsAb von Nutzen. Bei einem negativen Ergebnis bezüglich HBsAb sollte anschließend die HBV-DNA-Konzentration untersucht werden. Bei Patienten mit einer okkulten HBV-Infektion (mit nachweisbarer DNA) wird eine prophylaktische Therapie empfohlen. Außerdem sollten regelmäßig die ALT-Werte und die Viruslast kontrolliert werden. Bei Patienten mit einer chronischen HBV-Infektion mit oder ohne aktive virale Replikation sollte immer eine spezifische Therapie der HBV-Infektion in Erwägung gezogen werden (zum Beispiel mit Lamivudin oder Adefovir), bevor die Behandlung mit einem TNF-a-Antagonisten begonnen wird. Die Psoriasisbehandlung mit Anti-TNF-a-Wirkstoffen bei Patienten, die inaktive HBsAg-Träger sind, kann mit einer begleitend angewendeten antiviralen Therapie erfolgreich und sicher sein [50]. Berichten zufolge ist eine HBV-Reaktivierung unter der Behandlung mit Anti-TNF-Wirkstoffen bei HBsAg-positiven Patienten, die keine Prophylaxe erhalten, 2,5 Mal häufiger (64 % versus 26 %) [46]. Bei all diesen Daten sollte vor Einleitung einer Behandlung mit einem Anti-TNF-a-Wirkstoff ein Hepatologe hinzugezogen werden, um die am besten geeignete antivirale Therapie auszuwählen und zu entscheiden, ob eine Leberbiopsie notwendig ist. Außerdem sollten auch in den Fällen, in denen Lamivudin angewendet wird, die Viruslast und die Serummarker einer Hepatitisreaktivierung regelmäßig kontrolliert werden [51]. Hepatitis C Bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis-C-Virus-(HCV-) Infektion sind erhöhte Titer von TNF-a mit hohen Transaminasewerten in Zusammenhang gebracht worden. Es zeigte sich, dass TNF-a die Apoptose von Hepatozyten steigert und eine Leberfibrose bei viralen Lebererkrankungen verursacht. Daher kann durch die Hemmung von TNF-a das Fortschreiten dieser Erkrankung womöglich kontrolliert werden [51,52]. Außerdem scheint TNF-a auch an der biologischen Resistenz des Patienten gegenüber einer Anti-HCV-Therapie beteiligt zu sein [53]. Durch die Behandlung mit Interferon wird die Sekretion des löslichen Anteils des TNF-a-Rezeptors (stnf-r p55), der natürlicherweise TNF-a im Serum hemmt, gesteigert. Der hemmende Effekt von TNF-a auf die Proliferation und die Aktivierung von T-Zellen scheint ein wichtiger Faktor für die esistenz gegen eine Therapie mit Interferon-a (IFN-a) zu sein. Außerdem könnte durch die Blockade von TNF der Anti- HCV-Effekt von IFN-a erhöht werden. Zein veröffentlichte eine 24-wöchige Vergleichsstudie, an der Patienten mit einer chronischen HCV-Infektion teilnahmen [54]. In dieser Studie wurde eine Gruppe, die mit Etanercept als adjuvanter Therapie für Interferon und Ribavirin behandelt wurde, mit einer anderen Gruppe verglichen, die Placebo, Interferon und Ribavirin erhielt. Unter Etanercept waren die Ergebnisse besser: Nach Woche 24 wurde in 63 % der Fälle eine HCV-RNA-Clearance erreicht, während es unter Placebo 32 % 371

16 Ara & Daudén waren. Nach Woche 72 hatten 42 % der mit Etanercept behandelten Patienten das virologische und biochemische Ansprechen aufrechterhalten, während es in der Placebogruppe 32 % der Patienten waren. Was die Sicherheit betrifft, so fand sich bei den mit Etanercept behandelten Patienten eine niedrigere Inzidenz für unerwünschte Ereignisse als bei denjenigen, die eine herkömmliche antivirale Therapie erhalten hatten. Brunasso et al. veröffentlichten einen systematischen Review, in dem die Behandlung von Patienten mit einer chronischen HCV-Infektion mit Anti-TNF-Wirkstoffen für den Zeitraum zwischen 1990 und 2010 beurteilt wurde [53]. In diesem Review wurden 153 Patienten untersucht, die eine HCV-Infektion hatten und eine Anti-TNF-a-Therapie erhielten. Hervorzuheben ist, dass Etanercept der biologische Wirkstoff war, der am häufigsten in der Behandlung von Patienten mit einer HCV-Infektion eingesetzt wurde. Unter insgesamt 110 mit Etanercept behandelten Patienten gab es lediglich einen sicher bestätigten Fall einer Verschlechterung einer HCV-Hepatitis und fünf Verdachtsfälle (eine nicht mit einem Anstieg der HCV-Viruslast verbundene Erhöhung der Transaminasewerte). Bei insgesamt 74 Patienten, die mit Etanercept behandelt wurden, fanden sich stabile Lebertransaminasewerte und eine stabile Viruslast, während es unter der Kombinationsbehandlung aus Interferon und Ribavirin bei 29 Patienten zu einer Verbesserung der HCV-bedingten chronischen Lebererkrankung kam. Zur Behandlung der Psoriasiserkrankung (Psoriasis mit oder ohne Psoriasis-Arthritis) erhielten 22 Patienten Etanercept und jeweils ein Patient erhielt Infliximab oder Adalimumab. Bei 17 der mit Etanercept behandelten Patienten bestanden stabile Transaminasewerte und eine stabile Viruslast. Bei vier Patienten verbesserten sich die Transaminasewerte und die Viruslast, während es bei einem mit Etanercept behandelten Patienten zu einer Zunahme der Viruslast bei gleichzeitig stabilen Leberenzymwerten kam. Der ärztliche Beirat der US-amerikanischen Psoriasis-Stiftung (Medical Board of the National Psoriasis Foundation) stellte fest, dass auf der Grundlage der vorhandenen Studien eine chronische HCV-Infektion keine Kontraindikation für die Anwendung von TNF-a-Blockern darstellt [55]. Im Vergleich mit den begrenzten Studien, die für Adalimumab und Infliximab verfügbar sind, ist die Evidenz für Etanercept am stärksten. Die Anti-TNF-Therapie scheint bei ausgewählten HCV-Patienten sicher und gut verträglich zu sein und keinen erkennbaren Einfluss auf die HCV-Infektion zu haben. Navarro et al. [45] beschrieben 18 Patienten mit einer Psoriasis, die mit Etanercept behandelt wurden. Die Behandlung wurde gut vertragen und bei den meisten Patienten waren sowohl die Viruslast als auch die Leberbiochemie stabil. Bei einem Patienten mit Alkoholmissbrauch kam es zu einer Verdopplung der Transaminasewerte, der Patient blieb jedoch symptomfrei. In zwei Fällen nahm die Viruslast zu. Bei zwei Patienten wurde unter der Behandlung ein hepatozelluläres Karzinom diagnostiziert (nach neun bzw. zwölf Monaten der Behandlung); es ist allerdings schwierig, Etanercept mit diesen Fällen in Verbindung zu bringen. Der Zusammenhang zwischen HCV und Leberkarzinom ist allgemein bekannt, doch die Entstehung von Neoplasmen unter einer Anti-TNF-Therapie ist umstritten. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass sie einen Zusammenhang zwischen Etanercept und Leberkarzinom in diesen Fällen weder ausschließen noch bestätigen konnten. Gandhi et al. überprüften die Anwendung von Etanercept in der Behandlung der schweren Plaque-Psoriasis bei Patienten mit einer chronischen HCV-Infektion [56]. Sie beschrieben zwei Fallserien und vier Fallberichte. Diese beiden Fallserien und die Fallberichte zeigten ähnlich erfolgreiche Ergebnisse für Etanercept bei den Patienten mit einer Psoriasis-Arthritis und einer zugrunde liegenden chronischen HCV-Infektion. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt liegt jedoch keine Evidenz aus randomisierten kontrollierten Studien vor, welche die Anwendung von Etanercept bei Patienten mit einer Plaque-Psoriasis und einer chronischen HCV-Infektion unterstützt. In den wenigen vorliegenden Beobachtungsstudien zeigte sich zwar ein Nutzen, doch es werden längere und zusätzliche Studien benötigt, um verbindliche Schlussfolgerungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept in der Behandlung der Psoriasis bei Patienten mit einer chronischen HCV-Infektion ziehen zu können. Etanercept und HIV-positive Patienten Zu den relativen Kontraindikationen für eine Anti-TNF-a-Therapie zählt die Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV). Berichte zur Anwendung von Anti-TNF-a-Arzneimitteln bei Patienten mit einer chronischen HIV-Infektion deuten jedoch darauf hin, dass die Behandlung sicher und wirksam ist und nicht mit Änderungen der CD4 + -Lymphozytenzahl oder der HIV-Viruslast verbunden ist. TNF-a ist von wesentlicher Bedeutung in der Pathophysiologie der Psoriasis und für die Verbreitung der HIV-Infektion, bei AIDS-Symptomen und der Reduktion von CD4 + -Lymphozyten. In mehreren Studien wurde beschrieben, dass die Blockade dieses Faktors durch biologische Therapien das Fortschreiten des durch die HIV-Infektion verursachten Immundefekts verlangsamen könnte [57]. Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Etanercept in der Behandlung von Patienten mit einer chronischen HIV-Infektion liegen nur wenige Daten vor. Wallis et al. berichten von einer Phase-I-Studie mit 16 Patienten, die an einer HIV-assoziierten Tuberkulose litten und zusätzlich zu einer Tuberkulose-Standardtherapie (Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid) vier Wochen lang mit zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept behandelt wurden [58]. Das Ansprechen auf die Behandlung der Lungentuberkulose wurde durch Etanercept nicht beeinträchtigt und bei den mit Etanercept behandelten Patienten wurde sogar ein tendenziell besseres Ansprechen auf die Tuberkulosebehandlung festgestellt. Darüber hinaus hatte die Anti-TNF-a-Behandlung keinen negativen Einfluss auf die HIV-Infektion und auch keinen Effekt auf die Plasma-HIV-RNA, während die CD4-T-Zell-Zahlen um 25 % anstiegen. Linardaki et al. beschrieben einen Fall einer Hautpsoriasis und Psoriasis-Arthritis bei einem Patienten mit einer HIV-In 372 Expert Rev. Dermatol. 8(4), (2013)

17 Die Behandlung der Psoriasis mit Etanercept Arzneimittelprofil fektion, der zwei Jahre lang erfolgreich mit Etanercept und einer antiretroviralen Therapie behandelt wurde, ohne dass unerwünschte Effekte auftraten [59]. Die Viruslast blieb während der Behandlung unterhalb der Nachweisgrenze. In einer anderen Studie berichteten Mikhail et al. von einem Fall einer Psoriasis pustulosa vom Zumbusch-Typ mit Arthritis bei einem Patienten mit einer HIV-Infektion, der auf Etanercept ansprach [60]. Die Viruslast blieb nach einer 20-wöchigen Behandlung ebenfalls unterhalb der Nachweisgrenze. Lee et al. beschrieben den Fall eines mit HIV infizierten Patienten mit einer Psoriasis, der mehr als sechs Jahre lang ununterbrochen mit Etanercept behandelt wurde und ein gutes klinisches Ansprechen zeigte [61]. Etanercept könnte demnach eine wirksame Therapieoption zur Behandlung der Psoriasis bei HIV-positiven Patienten sein, bei denen andere Therapiemöglichkeiten kontraindiziert sind oder keine Wirkung gezeigt haben. Anzumerken ist, dass die immunsuppressive Wirkung von Etanercept weniger stark ist als die von anderen Anti-TNF-Wirkstoffen, und es liegt keine Evidenz vor, die Etanercept mit einem Anstieg der Häufigkeit von opportunistischen Infektionen bei Patienten mit einer chronischen HIV-Infektion in Verbindung bringt. Allerdings ist eine zusätzliche Analyse erforderlich, bevor eine Empfehlung ausgesprochen werden kann. Nagelpsoriasis Ortonne et al. veröffentlichten vor Kurzem eine 24-wöchige randomisierte klinische Studie, in der zwei Etanercept-Dosierungen zur Behandlung der Nagelpsoriasis untersucht wurden [62]. In dieser Studie beurteilten die Autoren die Wirksamkeit und die Sicherheit der Behandlung einer Nagelpsoriasis mit Etanercept. Die Patienten hatten auf mindestens eine systemische Behandlung der Nagelpsoriasis nicht angesprochen. Sie erhielten zwölf Wochen lang zweimal wöchentlich 50 mg Etanercept, gefolgt von einmal wöchentlich 50 mg für zwölf Wochen oder einmal wöchentlich 50 mg Etanercept für 24 Wochen. Der Schweregrad der Nagelpsoriasis wurde in der Studie mithilfe des NAPSI-Scoring-Systems (Nail Psoriasis Severity Index) beurteilt. Bei dem ausgewählten Fingernagel handelte es sich definitionsgemäß um den Nagel, der bei der Ausgangsuntersuchung den höchsten NAPSI-Score hatte (Bereich: 0 8). Der mittlere NAPSI-Ausgangsscore für den ausgewählten Fingernagel lag in der Gruppe mit der anfangs zweimal und später einmal wöchentlichen Behandlung bei 6,0 und in der Gruppe mit nur einmal wöchentlicher Behandlung bei 5,8. Die Summe aller Fingernagel-Scores war der NAPSI-Gesamtscore (Bereich: 0 64). Der mittlere NAPSI-Gesamtausgangsscore lag in der erstgenannten Gruppe bei 34,8 und in der zweiten Gruppe bei 31,4. Nach 24-wöchiger Behandlung mit Etanercept zeigte sich im Vergleich zur Ausgangsuntersuchung eine deutliche Verbesserung des mittleren NAPSI-Scores des ausgewählten Fingernagels in der Gruppe mit anfangs zweimal und später einmal wöchentlicher Behandlung ( 4,3) und in der Gruppe mit nur einmal wöchentlicher Behandlung ( 4,4). Auch der mittlere NAPSI-Gesamtscore hatte sich nach 24 Wochen im Vergleich zum Ausgangsscore verbessert (jeweils 22,6 in beiden Gruppen). Insgesamt 57 % der Patienten der erstgenannten Gruppe erreichten NAPSI 75 für den ausgewählten Fingernagel, in der zweiten Gruppe waren es 68,6 %. Was die Hautsymptome anbelangt, so wurde PASI 75 von 77 % der Patienten der erstgenannten Gruppe und von 61,8 % der zweiten Gruppe erreicht. Beide Therapieregime von Etanercept erwiesen sich als wirksam zur Behandlung der Nagelpsoriasis. Immunogenität Tyring et al. stellten fest, dass 18,3 % der Patienten, deren Psoriasis über einen Zeitraum von 96 Wochen mit Etanercept behandelt wurde, nicht-neutralisierende Anti-Etanercept-Antikörper aufwiesen [19]. Lediglich 5,7 % dieser Patienten waren an acht Zeitpunkten bei drei oder mehr Stichproben positiv. Bei keinem dieser Patienten wurde jedoch die Wirksamkeit oder die Sicherheit von Etanercept durch das Vorliegen dieser Antikörper beeinflusst. In der offenen Studie, die von Leonardi et al. veröffentlicht wurde, fanden sich bei 15,2 % der Patienten Antikörper gegen Etanercept [16]. Es handelte sich um nicht-neutralisierende Antikörper. In Bezug auf die Sicherheit oder die Wirksamkeit von Etanercept zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Patienten mit Antikörpern und denen ohne Antikörper. Die Schlussfolgerung dieser Studie lautete, dass weder die Sicherheit noch die Wirksamkeit der Behandlung durch das Vorhandensein von Etanercept-Antikörpern beeinflusst werden. Pharmakoökonomie Die Anwendung von Etanercept zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Psoriasis ist in der klinischen Praxis nach einer dreimonatigen Behandlung korreliert mit signifikanten Verbesserungen in der Arbeitsproduktivität und einer verminderten Ressourcenausnutzung im Gesundheitswesen. Diese Verbesserungen werden über einen Zeitraum von zwölf Monaten aufrechterhalten und gehen somit einher mit einer Reduktion der indirekten Kosten [63]. Außerdem ist Etanercept unter den Anti-TNF-Therapien und in allen seinen Indikationen in der klinischen Praxis mit den geringsten direkten Kosten verbunden [64,65]. Schlussfolgerung und Expertenkommentar Es sind mehr als sieben Jahre vergangen, seit Etanercept weltweit zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Psoriasis zugelassen wurde und Tausende von Personen haben mittlerweile von diesem Medikament profitiert. Die Psoriasis ist eine Erkrankung, die sich stark auf die Lebensqualität auswirken kann. In manchen Fällen kann das Leben der Patienten durch die Erkrankung äußerst problematisch werden. Seitdem Etanercept auf dem Markt ist, hat sich sein Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil bis heute als durchgehend günstig erwiesen. Bis vor kurzem gab es kein derart wirksames Medikament mit so wenigen Nebenwirkungen, mit dem eine kontinuierliche Behandlung einer chronischen Erkrankung wie der Psoriasis möglich war. Allerdings könnte eine TNF-Blockade auch Sicherheitsbedenken hervorru 373

18 Ara & Daudén fen. Angesichts der Merkmale des Etanercept-Moleküls scheint es jedoch so zu sein, dass sein immunsuppressives Potenzial weniger problematisch für Infektionen wie Tuberkulose oder Hepatitis B ist. In den vergangenen Jahren traten bei Patienten, die mit Etanercept behandelt wurden, keine Probleme in Zusammenhang mit Malignomen auf und nur bei NMSC könnte eine leichte Tendenz zu mehr Plattenepithelkarzinomen bestehen, obwohl die betreffenden Patienten aufgrund vorheriger Behandlungen mit Phototherapie, Methotrexat oder Ciclosporin ohnehin bereits ein inhärent höheres Risiko für diese Tumoren besitzen. Es ist jedoch unbedingt darauf zu achten, dass die Haut dieser Patienten kontrolliert wird, um diese Tumoren zu diagnostizieren und zu behandeln. Ein weiterer Vorteil von Etanercept ist die besondere Konfiguration seines Moleküls, durch die neutralisierende Antikörper verhindert werden. Wirksamkeit und Sicherheit sind daher nicht in dem Grad betroffen wie bei anderen Anti-TNF-Therapien. Die Zulassung von Etanercept zur Behandlung von Kindern belegt das Maß an Vertrauen, das diesem Arzneimittel entgegengebracht werden kann. Etanercept hat seinen Nutzen und seine Sicherheit sogar in der Behandlung von Patienten mit einer schweren Psoriasis in Verbindung mit Infektionen wie HCV oder HIV nachgewiesen. Und schließlich erwies sich Etanercept in Studien sowohl im Rahmen einer kontinuierlichen als auch im Rahmen einer intermittierenden Behandlung als wirksam. Dieser Umstand ermöglicht niedrigere ökonomische Kosten als bei anderen kontinuierlichen Behandlungen. Die bisherigen Erfahrungen unterstützen mit guten Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten die Anwendung von Etanercept, auch wenn es notwendig ist, die Merkmale von Etanercept weiter zu analysieren. Fünfjahres-Ausblick Die Behandlung der Psoriasis wird in den kommenden Jahren weiter voranschreiten. Mit Sicherheit werden Moleküle, die oral angewendet werden können oder hochwirksam sind, entdeckt und eingesetzt werden. Etanercept könnte aufgrund seines in den vergangenen Jahren gezeigten Wirksamkeitsund Sicherheitsprofils auch in Zukunft bestehen. Eine der Stärken von Etanercept könnte in der Möglichkeit einer intermittierenden Behandlung mit den damit verbundenen signifikanten Kostenersparnissen liegen. Außerdem wird die Immunogenität künftig zu einem wichtigen Faktor bei der Wahl eines anderen Biologikums werden, wenn der Patient auf eine Behandlung mit einem dieser Wirkstoffe nicht anspricht. Etanercept hat angesichts seines weniger immunogenen Moleküls in diesem Bereich als Medikament womöglich viele Vorteile. Etanercept wird also vermutlich auch in den nächsten Jahren seine Bedeutung behalten. Erklärung zu finanziellen und konkurrierenden Interessen M. Ara erhielt in Zusammenhang mit der Erstellung dieses Manuskripts eine finanzielle Unterstützung von Pfizer Spanien. Die Autoren haben außer dem, was an dieser Stelle offengelegt wurde, keine weiteren relevanten Beziehungen mit und keine finanziellen Beteiligungen an einer Organisation oder einem Unternehmen mit einem finanziellen Interesse an oder einem finanziellen Konflikt mit dem Thema oder dem Material, das in dem Manuskript besprochen wird. Bei der Anfertigung dieses Manuskripts wurde keine Unterstützung beim Abfassen des Textes in Anspruch genommen. Kernpunkte Etanercept ist ein vollständig humanes, rekombinantes, dimeres Protein, das durch die Fusion von zwei löslichen TNF-Rezeptoren (p75) mit der Fc-Region des humanen IgG1 gebildet wird. Etanercept wirkt über eine reversible kompetitive Bindung sowohl an zirkulierendes als auch an membrangebundenes TNF-a und TNF-b. Etanercept hemmt die proinflammatorische Wirkung von TNF, indem es die Bindung an Rezeptoren auf der Oberfläche der Targetzellen verhindert. Etanercept ist zugelassen zur Behandlung der Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen und bei Kindern, der Psoriasis-Arthritis, der rheumatoiden Arthritis, der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis und der ankylosierenden Spondylitis. Das Langzeitwirksamkeits- und das Langzeitsicherheitsprofil von Etanercept in der Behandlung der Psoriasis (bis zu vier Jahre), einschließlich einer kontinuierlichen Behandlung mit zweimal wöchentlich 50 mg, ähnelt den Profilen, die in kürzeren Studien und bei niedrigeren Dosierungen beschrieben werden. Kontinuierliche und intermittierende Behandlungen mit Etanercept sind bei Patienten mit einer Psoriasis wirksam und im Allgemeinen gut verträglich. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse von Etanercept bei Patienten mit einer Psoriasis sind Kopfschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle und Infektionen. Die häufigsten Infektionen sind Infekte der oberen Atemwege, Zystitis und Hautinfektionen. Diese Infektionen sind im Allgemeinen leichter oder mittelschwerer Natur, es wurden jedoch auch Fälle von schweren Infektionen beobachtet wie Pneumonie, Erysipel, Tuberkulose, Histoplasmose und Sepsis. Einige Studien deuten darauf hin, dass Patienten, die mit Etanercept behandelt werden, kein erhöhtes Risiko für kutane Malignome aufweisen. Es ist jedoch noch weitere Forschungsarbeit erforderlich, um den Effekt von Etanercept auf die Entstehung von Plattenepithelkarzinomen bei Patienten mit einer Psoriasis bestimmen zu können. 374 Expert Rev. Dermatol. 8(4), (2013)

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