Syndrom. MGZ München

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1 Li-Fraumeni Syndrom Elke Holinski-Feder MGZ München

2 TP53 Funktion

3 TP53 Survival years Cancer free survival % females males Wu et al., Hum Genet 2011; Mai PL et al., Cancer 2016

4 TP53 Chompret age of onset 322 Chompret positive patients Bougeard G. et al., JCO 2015

5 TP53 tumour risk Relative Risiken OS RR 107, STS RR61, CNS RR 35, BC RR 6,4 Mai PL et al., Cancer 2016; Wu et al., Hum Genet 2011

6 TP53 tumour risk Triple pos. Relative Risiken OS RR 107, STS RR61, CNS RR 35, BC RR 6,4 Mai PL et al., Cancer 2016; Wu et al., Hum Genet 2011

7 TP53 tumor risk Mai PL et al., Cancer 2016

8 TP53 tumour risk Radiation? Radiation? Mai PL et al., Cancer 2016

9 Syn- metachrone Tumoren Multiple Primärtumore bei 40% Tumore im Bestrahlungsfeld bei 30% (innerhalb von 2-4 Jahren) Multiple Tumore nach genotoxischer Chemotherapie vor allem bei älteren Patienten Bougeard et al., JCO 2015; Heyman et al., Radiat Oncol 2010

10 TP53 tumour risk Bougeard G. et al., JCO 2015

11 TP53 tumour risk Bougeard G. et al., JCO 2015

12 Genotyp-Phänotyp Korrelation DNA binding domain Funktionell als Tetramer Tumour risk Missense Dominant negativ Chromotrypsis Missense Deletionen Nonsense Missense R337H Dominant negative: R175H, G245S, R248Q, R248W, R273H, R282W

13 Genotyp Phänotyp Chromotrypsis CNS Tumore (Cerebellum)

14 Genotyp - Phänotyp Bougeard G. et al., JCO 2015

15 Genotyp Phänotyp R337H Low penetrance Muationen verursachen ACC im Kindesalter Achatz et al., Cancer Letters 2007

16

17 Genotyp Phänotyp R337H Achatz et al., Cancer Letters 2007

18 Li-Fraumeni Syndrom (LFS) Revidierte Chompret-Kriterien Kit i (ein Kriterium Kit i muss erfüllt sein) Patient mit... einem Tumor aus dem LFS-Spektrum vor dem 46. LJ und einem erst- oder zweitgradig g Verwandten mit einem LFS-Tumor vor dem 56. LJ oder mit multiplen Tumorerkrankungen (ausgenommen BC, wenn der Indexpatient ebenfalls ein BC hat) multiplen Tumorerkrankungen, von denen zwei zum LFS-Tumorspektrum gehören und der erste vor dem 46. LJ auftrat (ausgenommen meta-/synchrone BC) Nebennierenrindenkarzinom, unabhängig von der FA Plexus-choroideus-Karzinom, unabhängig von der FA Rhabdomyosarkom, embryonal anaplastischer Subtyp, unabhängig von der FA prämenopausales Mammakarzinom (BC), Weichteilsarkom, Osteosarkom, Hirntumor, prämenopausales Mammakarzinom (BC), Weichteilsarkom, Osteosarkom, Hirntumor, Nebennierenrindenkarzinom, Leukämie, bronchoalveoläres Lungenkarzinom

19 Li-Fraumeni like Syndrom (LFLS) Birch et al., 1994: Patient mit... einem Tumor aus dem LFS-Spektrum vor dem 46. LJ und einem erst- oder zweitgradig Verwandten mit einem LFS-Tumor und ein erst- oder zweitgradig Verwandten mit einem Malignom vor dem 60. LJ Eeles et al., 1995: Patient mit... Zwei erst- oder zweitgradig Verwandte mit Tumor aus dem LFS-Spektrum Anlageträgerfrequenz Europa 1:4000 Brasilien 1:340 R337H TP35 Mutationen LFS 70% LFLS 40% prämenopausales Mammakarzinom (BC), Weichteilsarkom, Osteosarkom, Hirntumor Nebennierenrindenkarzinom, Leukämie, bronchoalveoläres Lungenkarzinom Mai PL et al., Cancer 2016

20 Genotyp-Phänotyp Korrelation Tumour risk Missense Dominant negativ Chromotrypsis Missense Deletionen Nonsense Missense R337H Dominant negative: R175H, G245S, R248Q, R248W, R273H, R282W Neumutationen ti vererbte Mutationen ti founder Mutationen ti

21 Genotyp Phänotyp Mosaike 25% aller Mutationen in TP53 sind Neumutationen (de novo) Wurden bis vor 3 Jahren mit Sanger Technologie nicht erfasst Mai PL et al., Cancer 2016

22 Genotyp Phänotyp Mosaike Cave Tumormutation

23 Genotyp Phänotyp Mosaike

24 TP53 Früherkennung Villani et al., Lacet Oncol 1016

25 TP53 Früherkennung Villani et al., Lacet Oncol 1016

26 TP53 Früherkennung Villani et al., Lacet Oncol 1016

27 Zusammenfassung Anlageträgerfrequenz mindestens 1:4000 mehr Tumorerkrankungen im Erwachsenenalter als im Kindealter Unterschiedliche Tumorspektren in Abhängigkeit von Mutation M t ti Alter des Patienten In den aktuellen Indikationskriterien fehlen die frühen isolierten BC die Mutationen in Mosaikkonstellation (ca. 25%) Sehr strenge Indikationsstellung für Bestrahlung Genotoxische Chemotherapie Hochrisikovorsorge verlängert Überleben Hochrisikovorsorge bei Erfüllung der Chompret-Kriterien Mai PL et al., Cancer 2016

28 Europäische Referenznetzwerke PR-Material der EU-Kommission, DG SANTE

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