Durch die Optimierung der Behandlung hat sich in ZUSAMMENFASSUNG MEDIZIN ORIGINALARBEIT

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1 ORIGINALARBEIT Verdacht auf Infertilität nach Leukämien und soliden Tumoren im Kindes- und Jugendalter Magdalena Balcerek, Simone Reinmuth, Cynthia Hohmann, Thomas Keil, Anja Borgmann-Staudt ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Mit besseren Heilungsraten von Krebserkrankungen im Kindesund Jugendalter gewinnen Langzeitfolgen onkologischer Therapien wie Fertilitätsstörungen an Relevanz. Methoden: Im Rahmen einer bundesweiten Umfrage im Jahr 2008 wurden volljährige, ehemalige pädiatrisch-onkologische Patientinnen und Patienten angeschrieben und gebeten, Angaben zur Menstruationsanamnese, zu vorangegangenen Fertilitätsuntersuchungen, zu Versuchen eine Schwangerschaft herbeizuführen und zu Schwangerschaften zu machen. In einer ergänzenden Studie im Jahr 2009 wurden 748 ehemaligen Berliner Patienten Hormon- und/ oder Spermienanalysen angeboten. Ein Verdacht auf Infertilität bestand bei Frauen mit einem Anti-Müller-Hormonwert < 0,1 ng/ml, bei Männern mit FSH- Werten >10 IU/L und Inhibin-B-Werten < 80 pg/ml oder einer Azoospermie. Ergebnisse: An der bundesweiten Umfrage nahmen ehemalige Patienten mit Leukämie und ehemalige Patienten mit solidem Tumor teil. 104 der Leukämiepatienten und 96 der Patienten mit soliden Tumoren hatten zuvor eine Fruchtbarkeitsuntersuchung durchführen lassen. Anhand dieser Untersuchungen ergab sich bei 26 % (95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: %) der Leukämiepatienten und 34 % (95-%-KI: %) der Patienten mit solidem Tumor ein Verdacht auf Infertilität. Unter den Teilnehmern der Berliner Hormonund Spermienanalysen hatten 59 eine Leukämie und 104 einen soliden Tumor gehabt. Hier zeigte sich bei 25 % (95-%-KI: %) der ehemaligen Leukämiepatienten und bei 27 % (95-%-KI: %) der ehemaligen Patienten mit soliden Tumoren ein Verdacht auf Unfruchtbarkeit. Schlussfolgerung: In der Subgruppe der Patienten mit Fertilitätstests bestand bei bis zu einem Drittel der Verdacht auf Infertilität. Patienten mit Leukämien oder soliden Tumoren im Kindesalter sollten über eine mögliche Unfruchtbarkeit und fertilitätserhaltende Maßnahmen aufgeklärt werden. Zitierweise Balcerek M, Reinmuth S, Hohmann C, Keil T, Borgmann-Staudt A: Suspected infertility after treatment for leukemia and solid tumors in childhood and adolescence. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(7): DOI: /arztebl Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie, Charité Universitätsmedizin Berlin: Balcerek, Reinmuth, PD Dr. med. Borgmann-Staudt Institut für Sozialmedizin, Epidemiologie und Gesundheitsökonomie, Charité-Universitätsmedizin Berlin: Dipl.-Psych. Hohmann, PD Dr. med. Keil Durch die Optimierung der Behandlung hat sich in den letzten 30 Jahren die Überlebensrate bei malignen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter gebessert. So ist die 5-Jahres-Überlebensrate der jährlich an Krebs erkrankten Kindern und Jugendlichen unter 15 Jahren von 67 % Anfang der 1980er Jahre auf mittlerweile 83 % angestiegen (1). 90 % der langzeitüberlebenden Frauen und Männer, die an der vorliegenden bundesweiten Umfrage 2008 teilnahmen, wünschten sich ein Kind (Borgmann- Staudt A, et al.: Pediatr Blood Cancer 2009; 53: 857; Abstract). Dies entspricht dem Anteil an Personen mit Kinderwunsch in der altersentsprechenden Allgemeinbevölkerung (2, e1). Allerdings haben einige der ehemaligen pädiatrisch-onkologischen Patienten aufgrund der Schädigung der Gonaden durch eine Chemo- und/ oder Strahlentherapie keine Möglichkeit, diesen Wunsch zu verwirklichen (Borgmann-Staudt A, et al.: Pediatr Blood Cancer 2009; 53: 857; Abstract, [3]). Die Rate infertiler Paare in der Allgemeinbevölkerung liegt bei ungefähr 5 % (4). Für die 25-Jährigen wurde eine Infertilitätsrate von 3 %, für die 30-Jährigen von 6 % beschrieben (5). Die Infertilität ehemaliger pädiatrischer Krebspatienten scheint jedoch um einiges höher zu liegen. Bei Patientinnen können auch bei zunächst regelmäßigen Menstruationsblutungen nach der Therapie eingeschränkte Konzeptionschancen bestehen, da sich eine vorzeitige Erschöpfung der Ovarialreserve im Sinne eines prämaturen Ovarialversagens entwickeln kann (6, 7). Dieses kann sich in Abhängigkeit von Alter und Therapie der Patientinnen bei bis zu einem Drittel entwickeln (6 8). Um weitere Erkenntnisse zur Häufigkeit sowie zu den Risikofaktoren für eine Unfruchtbarkeit pädiatrisch-onkologischer Patienten zu erhalten, führten die Autoren 2008 die bundesweite Umfrage Fertilität nach Chemo- und Strahlentherapie im Kindes- und Jugendalter, FeCt mit ehemaligen Patienten, in Kooperation mit dem Deutschen Kinderkrebsregister (DKKR), durch (Borgmann-Staudt A, et al.: Pediatr Blood Cancer 2009; 53: 857; Abstract, [9]). Zur Objektivierung der Umfrageergebnisse boten die Autoren im Rahmen einer ergänzenden Studie im Jahr 2009 ehemaligen Berliner Patienten Hormon- und Spermienanalysen an (7). 126 Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft Februar 2012

2 Bei der vorliegenden Auswertung der Daten beider genannter Studien handelt es sich um Teilergebnisse der bundesweiten Umfrage sowie der Berliner Hormon- und Spermienanalysen. Es werden die in den Studien erhobenen Daten zur Häufigkeit von Schwangerschaften und des Verdachts auf Unfruchtbarkeit bei Überlebenden von Leukämien und soliden Tumorerkrankungen im Kindes- und Jugendalter präsentiert. In einer weiteren, hier noch nicht dargestellten Analyse, werden die Risikofaktoren für Unfruchtbarkeit nach onkologischer Therapie präsentiert. Methoden Bundesweite Umfrage Studiendesign und Teilnehmer Die Methoden wurden bereits im Detail beschrieben (Borgmann- Staudt A, et al.: Pediatr Blood Cancer 2009; 53: 857, 3; Abstract, [9]) führten die Autoren eine Fragebogenumfrage zur Fertilität unter fast allen bereits volljährigen, im DKKR geführten Langzeitüberlebenden nach einer Krebserkrankung im Kindes- und Jugendalter durch. Ausgeschlossen wurden Patienten mit Morbus Hodgkin, da hier bereits Erkenntnisse zur Gonadotoxizität der verwendeten Therapieprotokolle vorliegen (3, 10), sowie Patienten mit einer Stammzelltransplantation, weil hier eine hohe Infertilitätsrate schon bekannt ist (11, 12). Zudem wurden Patienten mit einem Rezidiv beziehungsweise einer malignen Zweiterkrankung ausgeschlossen, da bei diesen kumulative Chemo- und Strahlentherapiedosen im Rahmen der onkologischen Behandlung nicht verlässlich zu ermitteln sind. Eine positive Stellungnahme der Ethikkommission der Charité Universitätsmedizin Berlin liegt für die Durchführung der bundesweiten Umfrage vor. Bestimmung der Fertilitätsstörungen Folgende Angaben der Studienteilnehmer der bundesweiten Umfrage wurden zur Bestimmung der Fertilitätsstörungen herangezogen: Menstruationsanamnese bereits durchgeführte Fertilitätsuntersuchungen Versuche, eine Schwangerschaft herbeizuführen Schwangerschaften Geburten. Der verwendete Fragebogen ist unter charite.de/forschung/fertilitaet_nach_chemotherapie/ zu finden. GRAFIK 1 Anteil Patienten (%) Leukämie Solider Tumor Diagnosegruppen Teilnehmer der bundesweiten Umfrage 2008 Non-Responder der bundesweiten Umfrage 2008 Verteilung der Diagnosen der Teilnehmer der bundesweiten FeCt-Umfrage 2008 (Leukämie: n = 1 476, solider Tumor: n = 1 278) im Vergleich zu der Verteilung der Diagnosen der Nichtteilnehmer; Leukämie: akute lymphoblastische Leukämie, akute myeloblastische Leukämie; Solider Tumor: Non-Hodgkin-Lymphom, Ewing-Sarkom, Osteosarkom, Weichteilsarkom, extra-/intrakranieller Keimzelltumor, Hirntumor, Neuroblastom, Leber- und Nierentumor, andere. Berliner Hormon- und Spermienanalysen Studiendesign und Teilnehmer Die Methoden wurden bereits im Detail beschrieben (7). In einer anschließenden Studie zur Objektivierung der Ergebnisse der bundesweiten Umfrage haben die Autoren im Jahr 2009 ehemaligen, in Berlin behandelten, pädiatrisch-onkologischen Patienten, die mittlerweile volljährig waren, Hormon- und Spermienanalysen angeboten. Zusätzlich wurde der gleiche Fragebogen wie bei der bundesweiten Umfrage eingesetzt. Eingeschlossen wurden Berliner Patienten mit allen malignen Grunderkrankungen, auch Patienten mit einem Morbus Hodgkin und Patienten nach einer Stammzelltransplantation. Ein Rezidiv oder eine maligne Zweiterkrankung galten auch bei den Berliner Hormon- und Spermienanalysen als Ausschlusskriterium. Für die Berliner Hormon- und Spermienanalysen liegt eine positive Stellungnahme der Ethikkommission der Charité Universitätsmedizin Berlin vor. Bestimmung der Fertilitätsstörungen Folgende Angaben wurden zur Bestimmung der Fertilitätsstörungen herangezogen: Bei Frauen wurde das Anti-Müller-Hormon (AMH) herangezogen, das gut mit der Follikelreserve korreliert (13). AMH-Werte < 0,1 ng/ml wurden als Verdacht auf Infertilität interpretiert, Werte zwischen 0,1 ng/ml und < 1,0 ng/ml als Verdacht auf drohende Infertilität (14). Als Kriterien für einen Verdacht auf Infertilität galten für männliche Teilnehmer ein FSH-Wert >10 IU/L (FSH, follikelstimulierendes Hormon) in Kombination mit einem Inhibin-B-Wert < 80 pg/ml, da diese Kombination gut mit der Spermiogenese korreliert (15). Des Weiteren wurde eine Azoospermie ebenfalls als Verdacht auf Infertilität gewertet. Die Befunde der Spermiogramme wurden in Übereinstimmung mit den gültigen WHO-Leitlinien erstellt (16). Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft Februar

3 TABELLE Teilnehmer mit Schwangerschaften und Teilnehmer mit auffälligem Fertilitätstest* 1 FeCt-Teilnehmer Leukämie Solider Tumor gesamt ALL, CoALL AML gesamt NHL Ewing COSS CWS MAHO, MAKEI NB SIOP, WTS HB HIT GCT Andere 1 Schwangerschaft in % (n/n) 19 % (272/1 458)* 2 18 % (237/1 302) 22 % (35/156) 16 % (195/1 253)* 2 33 % (27/82) 15 % (17/112) 19 % (29/153) 18 % (42/228) 14 % (19/134) 13 % (8/61) 16 % (34/211) - % (-/-) 4,3 % (9/207) 12 % (3/25) 22 % (7/32) Verdacht auf Infertilität in % (n/n ) 26 % (27/104)* 3 26 % (23/90) 29 % (4/14) 34 % (33/96)* 3 29 % (2/7) 43 % (6/14) 31 % (5/16) 40 % (6/15) 50 % (4/8) 67 % (2/3) 28 % (5/18) - % (-/-) 13 % (1/8) 20 % (1/5) 50 % (1/2) * 1 Therapieoptimierungsstudien: ALL, CoALL zur Behandlung von Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie; AML: akute myeloblastische Leukämie, NHL: Non-Hodgkin-Leukämie, Ewing: Ewing-Sarkom, COSS: Osteosarkom, CWS: Weichteilsarkom, MAHO/MAKEI: extrakranielle Keimzelltumoren, NB: Neuroblastom, SIOP/WTS: Nephroblastom, HB: Hepatoblastom, HIT: Hirntumoren, GCT: intrakranieller Keimzelltumor, in den Patientengruppen der Teilnehmer der bundesweiten Umfrage 2008, die entsprechend ihrer Diagnose nach aufgeführten Therapieoptimierungsstudien behandelt worden sind. * 2 Vergleich Schwangerschaften bei Teilnehmern mit Leukämie versus soliden Tumoren (19 % vs. 16 %, p = 0,033) * 3 Vergleich Verdacht auf Infertilität (laut Fruchtbarkeitsuntersuchungen) bei Teilnehmern mit Leukämie versus soliden Tumoren (26 % vs. 34 %, p = 0,195). Ergebnisse Bundesweite Umfrage 59 % (2 754/4 689) der angeschriebenen ehemali - gen kinderonkologischen Patienten nahmen an der bundesweiten Umfrage teil. Die Teilnehmer und Nichtteilnehmer waren sowohl zum Zeitpunkt der Diagnose als auch zum Umfragezeitpunkt vergleichbar alt (9). Unter den Teilnehmern waren ehemalige Leukämie-Patienten mit einem medianen Alter von 7 Jahren (0 15 Jahren) bei Diagnose und 25 Jahren (19 43 Jahren) zum Umfragezeitpunkt ehemalige Patienten mit solidem Tumor hatten ein medianes Alter von 10 Jahren (0 15 Jahren) bei Diagnose und 24 Jahren (19 43 Jahren) zum Umfragezeitpunkt. Die Verteilung der kinderonkologischen Diagnosegruppen der Teilnehmer war mit der der Nichtteilnehmer vergleichbar (Grafik 1). Schwangerschaften In der Gruppe der ehemaligen Leukämiepatienten berichteten 19 % (272/1 458) der weiblichen und männlichen Teilnehmer über mindestens eine Schwangerschaft beziehungsweise eine erfolgreiche Zeugung, die in einer Schwangerschaft mündete. Teilnehmer, die in ihrer Kindheit oder Jugend einen soliden Tumor hatten, gaben in 16 % (195/1 253) der Fälle mindestens eine Schwangerschaft an (p = 0,033). Verdacht auf Infertilität Insgesamt trafen 551 (37,3 %) Teilnehmerinnen mit einer Leukämie und 507 (39,7 %) Teilnehmerinnen mit einem soliden Tumor Aussagen zu ihrer Regelblutung. Unter den Teilnehmerinnen mit ehemals einer Leukämie gaben 43 (7,8 %) eine vorübergehende und 8 (1,5 %) eine permanente Amenorrhö an. Von 507 Teilnehmerinnen mit ehemals einem soliden Tumor berichteten 69 (13,6 %) über eine vorübergehende und 30 (5,9 %) über eine permanente Amenorrhö. Die Frage Haben Sie bisher versucht, ein Kind zu zeugen? konnte für 55 Teilnehmer mit einer Leukämie und 45 Teilnehmer mit einem soliden Tumor in Hinblick auf die WHO-Definition für Infertilität (24 Monate erfolglos versucht eine Schwangerschaft herbeizuführen [17]) ausgewertet werden: 20 (36,4 %) ehemalige Patienten mit einer Leukämie und 23 (51,1 %) mit ehemals einem soliden Tumor gaben hierbei an, mindestens 24 Monate erfolglos mit ihrem Partner/ihrer Partnerin, bei dem/der keine Infertilität bekannt war, versucht zu haben ein Kind zu zeugen. 104 Teilnehmer mit Leukämie berichteten von Fertilitätsuntersuchungen, bei denen 26 % (27/104) den Verdacht auf Infertilität ergaben. Unter Teilnehmern mit solidem Tumor berichteten 96 von Fertilitätsuntersuchungen, bei denen 34 % (33/96) eine Infertilität vermuten ließen (Tabelle). Teilnehmer mit Fertilitätstest waren älter als Teilnehmer ohne Fertilitätstest: Median 10,0 versus 8,0 Jahre bei Diagnosestellung (p < 0,001) und 27,5 versus 24,0 Jahre zum Umfragezeitpunkt (p < 0,001). Die Verteilung der Diagnosen der Teilnehmer mit Fertilitätsuntersuchungen entsprach der des gesamten Teilnehmerkollektivs. Berliner Hormon- und Spermienanalysen Von 748 angeschriebenen, ehemaligen kinderonkologischen Patienten, die in Berlin behandelt worden waren, nahmen 163 (22 %) an der Studie teil und beantworteten den Fragebogen. 159 ließen eine Hormon- und 42 eine Spermienanalyse durchführen. Die Diagnoseverteilung unter den Teilnehmern war etwa vergleichbar mit der Diagnoseverteilung in der deutschen Kinder - onkologie laut DKKR 2007 (7) (Grafik 2). 59 ehemalige Patienten mit einer Leukämie und 104 mit solidem Tumor nahmen teil. Acht der 59 ehemaligen Leukämiepatienten und einer der 104 ehemaligen Patienten mit solidem Tumor hatten im Rahmen der onkologischen Therapie eine Stammzelltransplantation erhalten. Das mediane Alter der Teilnehmer mit einer Leukämie betrug 9 Jahre (0 17 Jahre) bei Diagnose und 22 Jahre (19 42 Jahre) zum Umfragezeitpunkt. Die Teilnehmer mit solidem Tumor waren im Median bei Diagnose 12 Jahre (0 34 Jahre) und zum Umfragezeitpunkt 24 Jahre (19 41 Jahre) alt. 128 Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft Februar 2012

4 Schwangerschaften 12 (7 %) Teilnehmer berichteten über mindestens eine Schwangerschaft, darunter drei ehemalige Patienten mit Leukämie und neun mit solidem Tumor. Verdacht auf Infertilität Unter den 59 Teilnehmern mit Leukämie wurde bei 15 (25 %) der Verdacht auf Infertilität anhand von mindestens einem Infertilitätskriterium der Hormon- und Spermienanalysen gestellt. Hierbei waren 11 von 33 (33 %) Männern betroffen. Bei 9 von 31 (29 %) bestand dieser Verdacht anhand der Hormonanalysen und bei 3 von 17 (18 %) anhand einer Azoospermie im Spermiogramm. Bei 4 von 26 (15 %) Frauen mit einer Leukämie in der Kindheit oder Jugend zeigte sich der Verdacht auf Infertilität anhand der Hormonanalysen. Darüber hinaus wurde bei einer der 26 ehemaligen Patientinnen (4 %) der Verdacht auf eine drohende Infertilität gestellt. In der Patientengruppe mit soliden Tumoren wurde bei 28 von 104 (27 %) der Teilnehmer der Verdacht auf Infertilität anhand von mindestens einem Infertilitätskriterium gestellt. Bei 18 von 44 (41 %) Männern zeigte sich der Verdacht auf Infertilität in den Hormon- und Spermienanalysen: Bei 15 von 42 der männlichen Teilnehmer zeigten die Hormonanalysen Werte, die Anlass zu einem Verdacht auf Infertilität gaben, an, bei 10 von 25 Männern ergab die Spermienanalyse eine Azoospermie. Der Verdacht auf Infertilität wurde bei 10 von 60 (17 %) Frauen mit einer soliden Tumorerkrankung im Kindes- und Jugendalter durch die Werte der Hormonanalysen gestellt. Zusätzlich wurde bei 20 von 60 (33 %) der Teilnehmerinnen mit einer soliden Tumorerkrankung anhand der Hormonanalysen der Verdacht auf drohende Infertilität gestellt. Diskussion Hauptergebnisse Fertilitätsstörungen stellen ein relevantes Problem unter ehemaligen pädiatrisch-onkologischen Patienten dar. Die bundesweite Fertilitätsumfrage 2008 und die Berliner Hormon- und Spermienanalysen 2009 zeigten hierbei vergleichbare Ergebnisse bezüglich des Ausmaßes im jeweiligen Untersuchungskollektiv. Innerhalb der verschiedenen Diagnosegruppen gab es allerdings Unterschiede bezüglich der Häufigkeit des Verdachts auf Infertilität. So zeigte sich in der vorliegenden Analyse unter den Teilnehmern mit vorangegangenem Fertilitätstest in der bundesweiten Studie ein Trend dahingehend, dass ehemalige Leukämie - patienten seltener von einem auffälligen Fertilitätstest berichteten als Patienten mit soliden Tumorerkrankungen (26 % versus 34 %). Die Ergebnisse der Berliner Hormon- und Spermienanalysen ergaben bei 25 % der ehemaligen Leukämiepatienten den Verdacht auf Infertilität verglichen mit 27 % der ehemaligen Patienten mit solidem Tumor. In der bundesweiten Umfrage wies die Gruppe der ehemaligen Leukämiepatienten eine signifikant höhere Schwangerschaftsrate von 19 % im Vergleich zu ehemaligen Patienten mit einem soliden Tumor (16 %) auf. GRAFIK 2 Anteil Patienten (%) Im gesamten Studienkollektiv der bundesweiten Umfrage lag die Schwangerschaftsrate signifikant unter der der altersentsprechenden deutschen Allgemeinbevölkerung (9, 18). Vergleich mit anderen Studien Die Tatsache, dass ehemalige Leukämiepatienten ein geringeres Infertilitätsrisiko als ehemalige Patienten mit einem soliden Tumor zeigten, ist nicht verwun - derlich, da Patienten, die an einem soliden Tumor erkranken, einen höheren Anteil in der Gruppe der postpubertären Patienten bilden und häufiger eine Beckenbestrahlung erhalten. Postpubertäres Alter bei Therapie und Beckenbestrahlung waren signifikante Risikofaktoren für Störungen der Fertilität in der Stu - die Berliner Hormon- und Spermienanalysen (7, e2). Derzeit ermitteln die Autoren die Risikofaktoren für Fruchtbarkeitsschädigungen in einer weiteren Analyse der Daten der bundesweiten Umfrage Green et al. untersuchten die Auswirkungen der Therapie bei pädiatrisch-onkologischen Patienten auf die Ovarfunktion in der Kohorte der Childhood Cancer Survivor Study. Ein akutes Ovarialversagen trat bei 6,3 % der Teilnehmerinnen auf, wobei eine Becken - bestrahlung, Alkylanzien einschließlich Procarbazin, Leukämie Solider Tumor Diagnosegruppen Teilnehmer der Berliner Hormon- und Spermienanalysen 2009 kinderonkologische Patienten in Deutschland, DKKR 2007 Verteilung der Diagnosen der 163 Teilnehmer der Berliner Hormonund Spermienanalysen 2009 (Leukämie: n = 59, solider Tumor: n = 104) im Vergleich zu den im Deutschen Kinderkrebsregister (DKKR) 2007 geführten Patienten; Leukämie: lymphoblastische Leukämie, akute myeloblastische Leukämie; Solider Tumor: Morbus Hodgkin, Non-Hodgkin-Lymphom, Ewing-Sarkom, Osteosarkom, Weichteilsarkom, extra-/intrakranieller Keimzelltumor, Hirntumor, Neuroblastom, Leber- und Nierentumor, andere. Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft Februar

5 sowie ein höheres Alter bei Diagnosestellung signifikante Risikofaktoren waren. Zusätzlich trat eine vorzeitige Menopause bei 8 % der Teilnehmerinnen auf. Hierbei waren Risikofaktoren höheres Alter, höhere Bestrahlungsdosen auf die Ovarien, ein increasing alkylating agent score und eine Erkrankung an Morbus Hodgkin. In dieser Studie wurden Patienten mit einem Tumor oder einer Bestrahlungsdosis > 30 Gy im Bereich des Hypothalamus und/oder der Hypophysen ausgeschlossen (19). Wiederkehrend beschriebene Risikofaktoren waren die Gabe von Alkylanzien eine Beckenbestrahlung postpubertäres Alter bei Therapie (7, 8, 19, 20). Stärken und Limitationen Die Umfrage mit einer Teilnahmequote von fast 60 % ist die erste große bundesweite Studie zur Fertilität nach Chemo- und Strahlentherapie im Kindes- und Jugendalter. Die Teilnehmer dieser Studie wurden einheitlich nach den Therapieprotokollen der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie behandelt, die vor allem im deutschsprachigen Raum eingesetzt werden. Das Studienkollektiv sowohl der bundesweiten Umfrage als auch der Berliner Hormon- und Spermienanalysen hatte mit 26 beziehungsweise 23 Jahren ein relativ junges medianes Alter zum Umfragezeitpunkt. Dies ist vor allem damit zu erklären, dass das DKKR, aus dem die Teilnehmer rekrutiert wurden, erst seit 1980 die Daten pädiatrisch-onkologischer Patienten in Deutschland systematisch erfasst und regelmäßig aktualisiert (e2). Nicht auszuschließen ist, dass vor allem bei Teilnehmern mit einem entsprechenden Verdacht eine Fertilitätsuntersuchung durchgeführt worden war, so hatten nur 200 der Teilnehmer der bundesweiten Umfrage von einer vorangegangenen Fertilitätsuntersuchung berichtet. Die Teilnehmer mit Fertilitätstest waren bei Diagnose 2 Jahre und zum Befragungszeitpunkt 3,5 Jahre älter als Studienteilnehmer ohne Fertilitätstests. Die Verteilung der onkologischen Diagnosen der Teilnehmer mit Fertilitätstest war allerdings mit der Verteilung der Diagnosen aller Teilnehmer vergleichbar. Ebenso lässt sich bei einer geringen Teilnahmerate von 22 % an den Untersuchungen der Berliner Hormon- und Spermienanalysen nicht ausschließen, dass vor allem ehemalige Patienten mit einem entsprechenden Verdacht teilnahmen. Eine Kumulation von Patienten mit erhöhtem Infertilitätsrisiko ist in der Gruppe der Teilnehmer der Berliner Hormon- und Spermienanalysen im Gegensatz zu der bundesweiten Umfrage zudem zu vermuten, da hier neun ehemalige Patienten mit einer Stammzelltransplantation, und dadurch erhöhtem Infertilitätsrisiko, eingeschlossen wurden (20). Unter den Teilnehmern der Berliner Hormon- und Spermienanalysen liegt im Vergleich zu der Verteilung der kinderonkologischen Diagnosen in der Allgemeinbevölkerung ein höherer Anteil an Patienten mit Morbus Hodgkin und ein niedrigerer Anteil an Hirntumorpatienten vor (7). Morbus-Hodgkin-Patienten haben aufgrund der möglichen Lymphknotenbestrahlung, unter anderem auch im Beckenbereich, und aufgrund der Therapie mit Procarbazin, ein nachweislich erhöhtes Risiko für Infertilität (3, 13). Fazit Bei der Subgruppe der Patienten mit Fertilitätstests bestand bei bis zu einem Drittel der Verdacht auf Infertilität, verglichen zu einer Infertilitätsrate von etwa 5 % in der altersentsprechenden Allgemeinbevölkerung (5, 6). Auch bei vorsichtiger Interpretation hinsichtlich eines möglichen Selektionsbias machen die Ergebnisse die Notwendigkeit einer umfassenden Aufklärung über die Möglichkeiten fertilitätserhaltender Maßnahmen vor allem für Patienten mit bekannten Risikofaktoren wie Beckenbestrahlung und postpubertärem Alter bei Behandlung deutlich. Aufgrund des zum Teil präpubertären Alters bei Therapie sowie der Notwendigkeit eines unmittelbaren Therapiebeginns stehen häufig nur einige fertilitätserhaltende Maßnahmen für kinderonkologische Patienten zur Verfügung: die Kryokonservierung von Spermien und Hodengewebe die Ovaropexie die Kryokonservierung von Eizellen und noch nicht etabliert von Ovargewebe (21 25). Weitere Informationen zur Fertilitätsprotektion sind unter zu finden. KERNAUSSAGEN Bei bis zu einem Drittel der Subgruppen pädiatrisch-onkologischer Patienten mit Fertilitätstests (7 %, n = 200) ergab sich in den Studien der Verdacht auf Infertilität. Bei Patienten mit einer Leukämie war der Anteil an Schwangerschaften verglichen zu Patienten mit einer soliden Tumorerkrankung höher. Das Ausmaß der Fertilitätsbeeinträchtigung bei ehemaligen kinderonkologischen Patienten macht die Notwendigkeit einer umfassenden Aufklärung von Patienten und ihren Eltern über eine mögliche Unfruchtbarkeit und entsprechende fertilitätserhaltende Maßnahmen deutlich. Danksagung Die Autoren danken den Kolleginnen und Kollegen des Deutschen Kinderkrebsregisters, der Therpieoptimierungsstudien der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie sowie der Deutschen Kinderkrebsstiftung, der Kind-Philipp-Stiftung und der José-Carreras-Stiftung für die gute Zusammenarbeit und Unterstützung und selbstverständlich allen Teilnehmern für ihr Engagement. Interessenkonflikt Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft Februar 2012

6 LITERATUR 1. Robert-Koch-Institut und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.v. (eds.): Krebs in Deutschland 2005/2006. Häufigkeiten und Trends. 7th edition. Berlin Sütterlin S, Hoßmann I: Allensbacher Umfrage Webversion.pdf16 (last accessed on 07 December 2010) 3. Bramswig JH, Heimes U, Heiermann E, Schlegel W, Nieschlag E, Schellong G: The effects of different cumulative doses of chemotherapy on testicular function. Results in 75 patients treated for Hodgkin s disease during childhood or adolescence. Cancer 1990; 65: Gnoth C, Godehardt E, Frank-Hermann P, Friol K, Tiggers J, Freundl G: Definition and prevalence of subfertility and infertility. Hum Reprod 2005; 20: Hebamma JDF, Eijkemans MJC, Nargund G, Beets G, Leridon H, te Velde ER: The effect of in vitro fertilization on birth rates in western countries. Human Reproduction 2009; 24: Byrne J, Fears TR, Gail MH, et al.: Early menopause in long-term survivors of cancer during adolescence. Am J Obstet Gynecol 1992; 166: Rendtorff R, Hohmann C, Reinmuth S, et al.: Hormone- and sperm analyses after chemo- and radiotherapy in childhood and adolescence. Klin Padiatr 2010; 222: Larsen EC, Müller J, Schmiegelow K, Rechnitzer C, Andersen AN: Reduced ovarian function in long-term survivors of radiation- and chemotherapy-treated childhood cancer. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: Hohmann C, Borgmann-Staudt A, Rendtorff R, et al.: Patient counselling on the risk of infertility and its impact on childhood cancer survivors: results from a national survey. Journal of Psychosocial Oncology 2011; 29: Schellong G, Pötter R, Brämswig J, et al.: High cure rates and reduced long-term toxicity in pediatric Hodgkin s disease: the German-Austrian multicenter trial DAL-HD-90. The German-Austrian Pediatric Hodgkin s Disease Study Group. J Clin Oncol 1999; 17: Sanders JE, Buckner CD, Amos D, et al.: Ovarian function following marrow transplantation for aplastic anemia or leukemia. 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Statistisches Bundesamt: Geburten und Kinderlosigkeit in Deutschland, 2009; Green DM, Sklar CA; Boice JD, et al.: Ovarian failure and reproductive outcomes after childhood cancer treatment: results from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 2009; 27: Borgmann-Staudt A, Rendtorff R, Reinmuth S, et al.: Fertility after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in childhood and adolescence. Bone Marrow Transplantation 2011; (accepted for publication, PMID: ). 21. von Otte S, Friedrich M, Diedrich K, Kupka M: Fertilitätserhalt bei onkologischen Patientinnen: Stand und Perspektiven. Dtsch Arztebl 2006; 103: A Hourvitz A, Goldschlag DE, Davis OK, Gosden LV, Palermo GD, Rosenwaks Z: Intracytoplasmic sperm injection (ICSI) using cryopreserved sperm from men with malignant neoplasm yields high pregnancy rates. Fertil Steril 2008; 90: Dittrich R, Mueller A, Binder H, et al.: First retransplantation of cryopreserved ovarian tissue following cancer therapy in Germany. Dtsch Arztebl Int 2008; 105: Donnez J, Martinez-Madrid B, Jadoul P, et al.: Ovarian tissue cryopreservation and transplantation: a review. Hum Reprod Update 2006; 12: von Wolff M, Donnez J, Hovatta O, et al.: Cryopreservation and autotransplantation of human ovarian tissue prior to cytotoxic therapy--a technique in its infancy but already successful in fertility preservation. Eur J Cancer 2009; 45: Anschrift für die Verfasser PD Dr. med. Anja Borgmann-Staudt Charité Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum Otto-Heubner-Centrum für Kinder- und Jugendmedizin Klinik für Pädiatrie m. S. Onkologie/Hämatologie Augustenburger Platz 1, Berlin anja.borgmann@charite.de SUMMARY Suspected Infertility After Treatment for Leukemia and Solid Tumors in Childhood and Adolescence Background: With improved cure rates of cancer in children and adolescents, the long-term effects of oncological treatment, including impaired fertility, have become an important clinical issue. Methods: In 2008, we conducted a nationwide survey in Germany in which we asked 4689 female and male patients who had been treated for cancer in childhood or adolescence for information on menstruation, previous fertility testing (if any), attempts to conceive, and pregnancies. In a complementary study carried out in 2009, 748 former cancer patients in Berlin were offered hormone testing and sperm analysis. The defined criteria for suspected infertility were, in women, anti-muellerian hormone levels below 0.1 ng/ml; in men, FSH levels above 10 IU/L and inhibin B levels below 80 pg/ml, or azoospermia. Results: The respondents to the nationwide survey included 1476 leukemia survivors and 1278 persons who had had a solid tumor. 104 former leukemia patients and 96 former solid tumor patients had already undergone fertility testing, leading to the suspicion of infertility in 26% and 34% of the persons in these respective groups (95% confidence intervals [CI], 18% 34% and 25% 43%). The patients who were tested in the Berlin study included 59 leukemia survivors and 104 persons who had had a solid tumor. The frequency of suspected infertility in these two groups was 25% and 27%, respectively (95% CI, 14% 36% and 18% 36%). Conclusion: Up to one-third of adults who undergo fertility testing after having been treated for cancer in childhood or adolescence have suspected infertility. Patients and their parents should be counseled about the possibility of infertility and about fertility-preserving measures. Zitierweise Balcerek M, Reinmuth S, Hohmann C, Keil T, Borgmann-Staudt A: Suspected infertility after treatment for leukemia and solid tumors in childhood and adolescence. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(7): DOI: Mit e gekennzeichnete Literatur: ekasten: The English version of this article is available online: Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft Februar

7 ekasten Statistische Methoden Die Stammdaten einschließlich der Angaben zu den Grunderkrankungen der Teilnehmer der bundesweiten Umfrage sowie der Berliner Hormon- und Spermienanalysen wurden vom Deutschen Kinderkresbsregister (DKKR) bei Vorlage einer entsprechenden Einwilligungserklärung der Teilnehmer zur Verfügung gestellt. Die Patienten wurden für die vorliegende Analyse anhand ihrer Diagnosen und der entsprechenden Therapieprotokolle in die folgenden Gruppen eingeteilt: Leukämie : akute lymphoblastische Leukämie (ALL) akute myeloblastische Leukämie (AML) Solider Tumor : Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) Ewing-Sarkom Osteosarkom Weichteilsarkom extrakranieller und intrakranieller Keimzelltumor Hirntumor Neuroblastom Leber- und Nierentumor andere Die Gruppe solider Tumor umfasste für die Analyse der Daten der Berliner Hormon- und Spermienanalysen zusätzlich Patienten mit der Diagnose Morbus Hodgkin. Die Auswertung wurde mit dem Statistik-Programm Predictive Analytics Software (PASW) Version 18 durchgeführt. Als deskriptive Statistiken wurden Häufigkeiten und Mediane berechnet. Für den Vergleich der beiden Gruppen Leukämie und solider Tumor bezüglich der dichotomen Variablen Verdacht auf Infertilität wurde der Chi²-Test verwendet. Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft Februar

8 ORIGINALARBEIT Verdacht auf Infertilität nach Leukämien und soliden Tumoren im Kindes- und Jugendalter Magdalena Balcerek, Simone Reinmuth, Cynthia Hohmann, Thomas Keil, Anja Borgmann-Staudt eliteratur e1. Allensbacher Umfrage 2005: Das subjektive Zeitfenster für die Elternschaft. fenster-kurzfassung,property=pdf.pdf) (last accessed on 11 March 2011). e2. Deutsches Kinderkrebsregister, 7 Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft Februar 2012