Pharmazeutische Innovationen Chancen der personalisierten Medizin

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1 University Hospitals Köln - Bonn Pharmazeutische Innovationen Chancen der personalisierten Medizin Michael Hallek Direktor Klinik I für Innere Medizin und Centrum für Integrierte Onkologie Köln-Bonn Universität zu Köln

2 Definition (modifiziert nach: wikipedia, April 2011) Personalisierte Medizin ist ein Konzept, das die Patientenorientierung der medizinischen Versorgung betont. Alle Entscheidungen und Anwendungen sind nach Möglichkeit auf die individuellen Bedürfnisse zugeschnitten. In jüngster Zeit beinhaltet dies die systematische Verwendung von genetischen Informationen über einen individuellen Patient, um dessen präventive oder therapeutische Versorgung zu optimieren.

3 Biologie von Krebszellen

4 Eigenschaften von Krebszellen Entstammen normalen Geweben und Zellen Klonales Zellwachstum Ursache erworbene, genetische Fehler Pathologische Klassifikation nach Ursprungsgewebe (Epithel, Hämatopoese, Bindegewebe, Neuroektoderm ) Epitheliale Karzinome am häufigsten

5 Deregulierte Aktivierung von Wachstumsfaktor- Rezeptoren Plasmamembran Extrazellulärer Teil des Rezeptors Bindung von Wachstumsfaktor an die Zelle triggert intrazelluläre Signaltransduktion WF Ein trunkierter Rezeptor feuert auch in Abwesenheit von Wachstumsfaktor Zytoplasmatischer Teil des Rezeptors Normale Zelle Krebszelle Modifiziert nach: The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

6 Komplexe Signalnetzwerke sind an der Krebsentstehung beteiligt Hanahan & Weinberg, Cell 144: 2011,

7 Krebsentstehung benötigt mehrere Schritte The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

8 Analyse des Krebsgenoms Auflösung der ungeheuren Komplexität der Krebsentstehung durch umfassende genetische Analytik und vertieftes Verständnis der Pathogenese

9 Paradigmen-Wechsel in der onkologischen Diagnostik und Therapie Gestern Tumor definiert durch Lokalisation und Gewebspathologie Mammakarzinom Bronchialkarzinom Pankreaskarzinom Usw. Therapie durch Stahl, Strahl, Chemotherapie Heute Tumor definiert durch molekulare Analyse RAS-Typ AKT/PTEN -Typ EGFR-Mutation p53 -Typ Usw. Molekulare Behandlung Ambulant Personalisiert Basiert auf vertieftem Verständnis der Pathogenese Geringe Nebenwirkungen

10 Stark reduzierte Kosten für die Sequenzierung eines kompletten menschlichen Genoms durch technologischen Fortschritt : Humanes Genom-Projekt mit erster Sequenzierung eines menschlichen Genoms. Kosten > 300 Mio. USD. Kooperation Tausender Wissenschaftler. 2007: gesamtes Genom von 2 Menschen (Craig Venter und James Watson) für etwa je 1 Million USD sequenziert. 2008: 3 menschliche Genome sequenziert. Dies benötigte weniger als 1 Monat und kostete ca USD. Alle Schätzungen gehen davon aus, dass in 5 Jahren die Sequenzierung eines kompletten Genoms weniger als 1000 USD kostet. MacConaill L E, Garraway L A JCO 2010;28:

11 Das menschliche Genom ist einer Enzyklopädie vergleichbar (nach Bert Vogelstein, AScO 2009) Es besteht aus 46 Büchern (2 x 23 Chromosomen). Jedes Buch enthält etwa 1000 Einträge (Gene). Jeder Eintrag enthält etwa 1500 Buchstaben (Basen).

12 Das Genom von Krebszellen hat von ca Einträgen 44, die einen Tippfehler enthalten, 11 fehlende Einträge. 8 doppelte Einträge. Die meisten Gene der Krebszelle sind mit denen normaler Zellen identisch!

13 Das Krebs-Genom (Jones, Vogelstein Kinzler, Science 2008) Komplette Analyse der Proteinkodierenden Sequenzen von 24 Pankreaskarzinomen. Durchschnittlich 63 genetische Fehler. Mehrzahl Punktmutationen. Beschränkt auf 12 zentrale Signalwege, die in % aller Tumore verändert waren.

14 Gen-Fehler des Pankreaskarzinoms lassen sich auf 12 wesentliche Signalwege zurückführen (Jones et al., Science 2008)

15 Die Zukunft hat begonnen Personalisierte, molekulare Therapie

16 Hemmung der Bcr-abl-Kinase durch Imatinib führt zur vollständigen Rückbildung der chronischen myeloischen Leukämie ATP ADP Imatinib ATP bcr-abl Tyrosinkinase P Tyr Substrat Tyr Substrat Leukämie (CML) Blockiert ATP-Bindungsstelle Komplette Leukämierückbildung

17 Langzeitüberleben von 533 CML-Patienten unter Imatinib (IRIS-Studie, 7 Jahres-Überleben) Prognose mit Imatinib Prognose mit Chemotherapie, Interferon und Stammzelltransplantation Goldman, J. M. Hematology 2009;2009:

18 Lungenkrebs Oder: warum die CML eine Ausnahme ist.

19 Wirksamkeit verschiedener Therapien beim Lungenkrebs + 8 weeks + 8 weeks EGFR TKI Erlotinib (Tarceva R )

20 Epidermal Growth Factor Rezeptor (EFGR)-Mutationen beim Lungenkarzinom (NSCLC) Receptor L-domain Furin-like domain ~480 / 2500 (20%) mutation positive Receptor L-domain Transmembrane region E18 Substitutions 6% E19 In-frame deletions 42% Kinase domain E20 Duplications/insertions Substitutions 6% E21 Substitutions (L858R) 46% Modified from T. Lynch, Boston

21 EGFR mutations Gefitinib responders Non-responders 8/9 0/7

22 EGFR-Mutationen und Outcome (IPASS trial, Tony Mok, NEJM 2009) Probability of PFS Gefitinib EGFR M+ (n=132) Gefitinib EGFR M- (n=91) Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129) Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85) Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p< No. events M+ = 97 (73.5%) No. events M- = 88 (96.7%) Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p= No. events M+ = 111 (86.0%) No. events M- = 70 (82.4%) Time from randomisation (months) Hazard ratio <1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- group M+, mutation positive; M-, mutation negative Slide courtesy of Tony Mok, Hongkong

23 EGFR-Mutationen beim Lungenkarzinom Sharma, Nat Rev Cancer, 2007

24 Praxis-relevante Beispiele für eine individuelle, zielgerichtete Krebstherapie Krankheit CML Kolon-Karzinom Akute Promyelozytenleu kämie (AML M3) Diagnostisches Gen Bcr-Abl (Philadelphia- Chromosom) K-Ras (unmutiert!) Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom EGF-Rezeptor- Mutationen PML-RARalpha Zielprotein Abl-Kinase EGF-Rezeptor EGF-Rezeptor Retinsäurerezeptor alpha Medikament Imatinib, Dasatinib, Nilotinib Cetuximab, Panitumumab Erlotinib (Tarceva ) Gefitinib (Iressa ) All-trans- Retinsäure (ATRA) Brustkrebs Her2neu (Protein) Her2neu Herceptin

25 Wie geht das weiter? Wie sollen wir das zahlen?

26 Worldwide Oncology Market L1+L2 market: sales and growth in top 10 countries The worldwide L1+ L2 oncology market is worth more than 40 bn. EUR US is by far the biggest oncology market, making up 39% of oncology sales, China is the market with highest growth; some markets like Brazil are underrepresented due to difficulties in data collection Sales (MAT) EUR billions 20 22,6 Sales (MAT) Growth MAT Q4/10 vs. MAT Q4/09 Growth [%] , ,5 5,8 6,8 3,0-0,2 2,9 6,1 1,8 4,1 1,6 1,7 1,5 1,2 5,9 0,9 5,2 0,7 7, USA JAP FR GER IT SP CHINA UK CAN RUS -5 Source: IMS MIDAS L1 and L2 Sales MAT Q1 2011

27 Wie wollen wir das finanzieren? Neue Konzepte der Versorgung und der klinischen Forschung Ärzte benötigen molekularbiologische Kenntnisse Interdisziplinarität Behandlung in Kompetenzzentren Iterative Optimierung = Evaluation von Medikamenten in klinischen Studien auch nach Zulassung Sicherstellung des sach- und kostengerechten Einsatzes

28 Onkologie der Zukunft: Personalisierte, highly active anti-cancer therapy (HAACT) Hochdifferenzierte, molekulare Diagnostik individuelle Prognose und Therapie für jeden Tumor und Patient Krebs-Genomanalyse defekte Signalwege maßgeschneiderte Therapiekombinationen Geringere Nebenwirkungen der meist oralen Medikamente Veränderte Bedeutung der Diagnose Krebs : Aus akuter Lebensbedrohung wird chronische Krankheit Erhalt der Lebensqualität