INTERIMSANALYSE des Österreichischen Registers für Gastrointestinale Stromatumore

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1 INTERIMSANALYSE 2011 des Österreichischen Registers für Gastrointestinale Stromatumore

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3 Einleitung Unter der Schirmherrschaft der österreichischen Gesellschaft für chirurgische Onkologie (ACOASSO) sowie der österreichischen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (ÖGHO) wurde das österreichische GIST-Register (ÖGIST) gegründet. 1 Das Österreichische GIST Register besteht seit und ist offen für alle Mitglieder diverser Fachgesellschaften (ÖGGH, ÖGP, ACOASSO, ÖGHO) mit besonderem Interesse an Klinik und/oder Forschung an Gastro-intestinalen Stromatumoren. Das Register hat kein formales Statut und keine formale Mitgliedschaft. Zur aktiven Mitarbeit und zur Teilnahme an den Sitzungen bedarf es keines Antrags. Die Daten werden von den Verantwortlichen des GIST-Registers (Univ. Doz. Dr. Thomas KÜHR, PMPH und Prim. Univ. Doz. Dr. Friedrich LÄNGLE) im Rahmen der jeweiligen Fachtagungen einmal jährlich präsentiert. Das österreichische GIST-Register hat sich zum Ziel gesetzt, von verschiedenen Krankenhausabteilungen, die Patienten mit GIST operieren, medikamentöse Therapien verabreichen oder deren Gewebe untersuchen, Daten zu sammeln und in Statistiken aufzubereiten. Diese Auswertungen werden allen teilnehmenden Zentren zur Verfügung gestellt. Die medizinische Datenbank soll dazu beitragen, eine epidemiologische Datenbasis zu erstellen und mehr Informationen über diese seltene Erkrankung zu sammeln um künftig immer bessere Behandlungserfolge zu erzielen. Daten dieser seltenen Tumorerkrankung sind besonders wertvoll, denn sie helfen, aktuelle und entstehende Behandlungsmuster zu erfassen und Empfehlungen zur besten klinischen Praxis auszusprechen. Die Behandlung von GIST ist komplex und hat sich seit Zulassung von Imatinib für den metastasierten GIST schnell weiterentwickelt. Da inzwischen eine gezielte Therapie und neue Mittel verfügbar werden, werden sich die therapeutischen Möglichkeiten in Zukunft noch weiter entwickeln. Zudem wird durch die zentrale Erfassung und Auswertung der Daten ein wichtiges Instrument zur Qualitätssicherung in der fächer-übergreifenden Behandlung geschaffen. Vorrangiges Ziel der vorliegenden Interimsanalyse ist es, einen umfassenden Überblick über die bisherige Arbeit ausgewählter Zentren und einen Einblick in präliminäre Auswertungsergebnisse zu geben.

4 2 Design des Registers für GIST Zum Unterschied von klinischen Prüfungen bilden klinische und epidemiologische Datenregister eine abhängig von der klinischen/epidemiologischen Fragestellung sehr gute Möglichkeit, forschungsrelevante Daten zu sammeln und auszuwerten, ohne dabei in die Routinebehandlung einzugreifen. Aufzeichnungen wie das GIST-Register leisten aber nicht nur einen nicht zu unterschätzenden Anteil an der medizinischen Forschungsarbeit an sich, sondern können auch noch viele andere Aufgaben, wie zum Beispiel die einer umfassenden Sicherung der klinischen Prozess- und Ergebnisqualität, welche einen ganz wichtigen Platz in einer zunehmend komplexer werdenden medizinischen Diagnostik und Therapie einnimmt, erfüllen. Besonderes Merkmal dieses seit Jänner 2009 bestehenden Registers ist es, dass sämtliche diagnostische und therapeutische Maßnahmen der medizinischen Praxis entsprechen und auch keine Visiten in bestimmten Zeitabständen vorgeschrieben sind. Der unbestrittene Vorteil dieser systematischen Aufzeichnungen liegt insbesondere darin, dass Daten unabhängig von demographischen Aspekten oder Komorbiditäten aufgenommen werden und weitgehend real- life-effekte mit in die Auswertungen einfließen, die Ergebnisse also auch ein durchschnittliches GIST-Patientengut repräsentieren. Voraussetzung für den Einschluss eines Patienten in das GIST-Register sind jedenfalls die Erfüllung der Diagnosekriterien für GIST sowie eine Einverständniserklärung (bei Minderjährigen auch die Zustimmung der Eltern). Ethikkommissionen Seitens der Ethikkommissionen für Oberösterreich, Niederösterreich, Wien, Graz, Tirol und Vorarlberg liegen positive Stellungnahmen vor. Finanzierung/Sponsorship Die Arbeit des GIST-Registers kann finanziell unterstützt werden, wobei etwaige Sponsoren sich ausdrücklich dazu verpflichten, keinen Einfluss auf die wissenschaftlichen Fragestellungen, Datenerhebung und die Auswertung des Registers, sowie auf den Inhalt der Publikationen zu nehmen. Die Sponsoren sind berechtigt, Vertreter zur Teilnahme an den Sitzungen des Registers zu benennen. Sponsoren haben keinen eigenständigen Zugang zu den Daten und sind nicht zur selbstständigen Analyse berechtigt. Sie werden regelmäßig über die Entwicklung des Registers unterrichtet.

5 3 Zentren Die Auswertung der nachstehenden Daten bezieht sich auf ausgewählte GIST-Register Zentren. Bis Dezember 2011 konnten in diesen Zentren Daten von insgesamt 126 PatientInnen dokumentiert werden. Abbildung 1: GIST-Zentren Beobachtungszeitraum Die vorliegenden Auswertungen beziehen sich auf die bis zum Ende des Jahres 2011 erhobenen Stammdaten und dokumentierten Visiten. Der Zeitraum, in dem die aufgenommenen Patienten nachbeobachtet wurden und dem die vorliegende Interimsanalyse zugrunde liegt, beträgt bei einer Spannweite von 0 bis 5026 Tage median 1016 Tage. Abbildung 1: Beobachtungszeitraum

6 4 Verteilung der Diagnosemethoden In 65 % aller Fälle wurde zumindest ergänzend eine Computertomographie durchgeführt. Alleinig oder additiv durchgeführte Endoskopien sowie Biopsien liegen mit einer Quote von 50 % an zweiter Stelle. Die Quote für Sonographie liegt bei 45 %, die der Punktionen bei 34,9 %, für MRT bei 12,7 % und für PET bei 8,7 %. Tabelle 1: Verteilung der Methoden bei Diagnosestellung Tumorhistologie In weit über der Hälfte aller aufgezeichneten Fälle fanden sich spindelförmige Zellverbände, gefolgt von Mischtypen (20 %) und epitheloidförmigen Zellverbänden in ca. 9 %. In 13 % wurden keine näheren Angaben gemacht. Risikostratifizierung Abbildung 2: rel. Verteilung d. Tumorhistologie Zur Einschätzung des Risikos einer Krankheitsprogression Gastrointestinaler Stromatumore konnte eine Einteilung anhand der Kriterien nach Miettinen und Lasota (angepasst durch NCCN) vorgenommen werden, welche auch eine Risikostratifizierung hinsichtlich der Tumorlokalisation zulässt.

7 5 a defined as metastasis or tumor-related death b denotes small number of cases Tabelle 2: Risikostratifizierung nach Miettinen/Lasota - NCCN Task Force report: Optimal Management of Patients with GIST Update of the NCCN Clinical Practice Guidelines Hier zeigt sich deutlich, dass die Mehrzahl aller Fälle einem niedrigen bis moderaten Risiko für eine Progression des GIST entspricht. Weiter zeigt sich, dass bei insgesamt 9 Patienten (7 %) kein Risiko einer Krankheitsprogression besteht, bei 26 (21 %) ein sehr niedriges, bei 32 Patienten (25 %) ein niedriges Risiko und bei 15 (12 %) ein moderates Risiko besteht. 30 Patienten (25 %) tragen hingegen ein hohes Risiko einer Krankheitsprogression. 14 Patienten (11 %) können keiner Risikokategorie zugeordnet werden. 6 Patienten fallen hierbei in jene Gruppen, zu der aufgrund ungenügender Daten untersuchter Fälle keine Aussage über ein etwaiges Risiko gemacht werden kann. 8 Patienten konnten obigem Schema nicht zugeordnet werden, da mindestens ein wichtiger Parameter für eine Auswertung nicht zur Verfügung stand.

8 6 Abbildung 3: Verteilung des Risikoprofils hinsichtlich Progress Immunhistochemie Das für GIST typische Genprodukt von c-kit (CD 117) ließ sich in 94% aller Fälle dokumentieren. Eine CD 34 Positivität ließ sich in 77 % der untersuchten Fälle nachweisen, bei S-100 in 8 % und bei Desmin in 4 %. Tabelle 3: PDGFR Mutationsanalyse Bemerkenswert ist, dass sich in 97 % aller spindelförmigen GIST eine positive Reaktion auf CD 117 zeigt, hingegen dies in nur 78 % aller epitheloidförmigen Tumore der Fall ist. Mutationsanalysen Zur Vornahme von weiteren Einschätzungen hinsichtlich Radikalität und Prognose werden im Rahmen des GIST-Registers in der klinischen Routine durchgeführte c- Kit und PDGFR-Mutationsanalysen dokumentiert. Diese Untersuchungsmethoden haben sich erst in den letzten Jahren immer mehr als Marker für eine optimale Therapiewahl herausgestellt. Gleichzeitig bedeutet dies jedoch auch ein Fehlen dieser Werte vor allem in jenen Fällen (insgesamt 59%), bei denen die Diagnose bereits mehrere Jahre zurückliegt oder eine rein chirurgische Behandlung ausreichte. In den untersuchten Fällen findet sich in 78 % eine Mutation des c-kit-gens. Am häufigsten davon betroffen sind Mutationen im c-kit Exon 11 (57 %) und Exon 9 (27 %). Im untersuchten Kollektiv wurden in der Kinase I (Exon 13) oder Aktivierungsdomäne (Exon 17) keine Mutationen festgestellt.

9 7 Tabelle 3: C-Kit Mutationsanalyse In insgesamt 13 % aller Untersuchungen fand sich eine Mutation des PDGFR-Rezeptors, wobei hiervon in 11,5 % im Bereich der Aktivierungsdomäne Exon 18 eine Mutation festgestellt wurde. 1,9% dieser Mutationen betreffen die juxtamembranäre Domäne Exon 12. Tabelle 4: PDGFR Mutationsanalyse Medikamentöse Therapie An medikamentös behandelte PatientInnen wurde überwiegend Imatinib verabreicht. 57 aller im Register aufgenommenen PatientInnen (45 %) wurden ausschließlich chirurgisch behandelt. 10 PatientInnen wurden mit mehr als einer Substanz behandelt. Den Einsatz der einzelnen Substanzen für den präoperativen, adjuvanten sowie palliativen Bereich zeigt die nachstehende Tabelle. Tabelle 5: eingesetzte med. Therapie Bei isolierter Betrachtung der palliativ eingesetzten Substanzen zeigt sich, dass in der ersten Linie in 36 Fällen Imatinib und zweimal Nilotinib verabreicht wurde. Deutlich zeigt sich außerdem, dass Sunitinib ab der zweiten Linie bereits am zweithäufigsten eingesetzt wurde. In einem Fall wurde Dasatinib in der sechsten Linie verordnet, Sorafenib ebenfalls in der sechsten und Pazopanib in der siebenten und achten Linie.

10 8 Tabelle 6: Palliative Therapie Abbildung 3: Palliative Therapie Die mediane Behandlungsdauer lag bei einer Spannweite von 15 bis 2253 Tagen für Imatinib bei 256,5 Tagen, für Sunitinib bei 208 Tagen und für Nilotinib bei 56 Tagen. Unter der Voraussetzung des im Verlauf auftretenden jeweils besten Therapieansprechens konnte innerhalb des medianen Beobachtungszeitraumes von 1016 Tagen in über 62 % aller Fälle eine komplette Remission festgestellt werden. Mehr als 17 % wiesen ein stabiles Verhalten auf und bei 13,3 % wurde eine Progression beobachtet. Abbildung 6: Ansprechraten

11 9 Die Progredienzrate liegt innerhalb des Beobachtungszeitraumes für Imatinib bei 27 % und für Sunitinib bei 33 %. Die mediane Zeit bis zur Progression beträgt für Imatinib 1149 Tage und für Sunitinib 476 Tage, wobei unbedingt zu beachten ist, dass Sunitinib wie bereits oben gezeigt erst ab der zweiten Linie verabreicht wurde und bei derzeitigem Datenstand die Zahl der Verordnungen insgesamt noch sehr gering sind. Evaluierung des Therapieansprechens Zur Evaluierung des Therapieansprechens wurde als Untersuchungsmethode die Computertomographie in 46 % aller Fälle alleine oder ergänzend am meisten eingesetzt. Die Verteilung aller Methoden gestaltet sich wie folgt. Abbildung 7: Metoden zur Evaluierung des Therapieansprechens

12 10 Koordinatoren Univ. Doz. Dr. Thomas KÜHR, PMPH Abteilung für Innere Medizin IV Schwerpunkt Hämatologie, Internistische Onkologie, Nephrologie und Dialyse Palliativmedizin und Remobilisation / Nachsorge Klinikum Wels-Grieskirchen Grieskirchnerstrasse 42, A-4600 Wels Phone: Fax: thomas.kuehr@klinikum-wegr.at Prim. Univ. Doz. Dr. Friedrich LÄNGLE Facharzt für Allgemein-, Visceral- und Gefäßchirurgie Vorstand Chirurgische Abteilung LK Wiener Neustadt Corvinusring 3-5, A-2700 Wiener Neustadt Phone: Fax: friedrich.laengle@wienerneustadt.lknoe.at Web:

13 Studienmonitoring- und Management Datenmanagement und Statistik 11 Daniela ZAUNER, MSc CTU - Clinical Trial Unit Wels Akademie für Gesundheit und Bildung der Kreuzschwestern Wels Grieskirchner Straße 49, A-4600 Wels, Tel.: +43/7242/ Mobil: +43/699/ Fax: +43/7242/ daniela.zauner@klinikum-wels.at Dipl.-Kfm. (FH) Michael Pötscher, MSc CTU - Clinical Trial Unit Wels Akademie für Gesundheit und Bildung der Kreuzschwestern Wels Grieskirchner Straße 49, A-4600 Wels, Tel.: +43/7242/ Mobil: +43/699/ Fax: +43/7242/ michael.poetscher@klinikum-wels.at

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