Docetaxel Pharmaki Generics 20 mg/ 0,5 ml-konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

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1 Docetaxel Pharmaki Generics 20 mg/ 0,5 ml-konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung Eine Durchstechflasche mit einer Einzeldosis enthält 20 mg/ 0,5 ml Docetaxel (wasserfrei). Eine Durchstechflasche mit einer Einzeldosis enthält 40 mg Docetaxel (wasserfrei). Eine Durchstechflasche mit einer Einzeldosis enthält nach Rekonstitution mit dem beigefügten Lösungsmittel 10 mg/ml Docetaxel (wasserfrei). Sonstige Bestandteile: Eine Durchstechflasche mit einer Einzeldosis von 20 mg des Konzentrates enthält 50 mg Ethanol (wasserfrei). Eine Durchstechflasche mit Lösungsmittel enthält 9,53 Gew.-% Ethanol (wasserfrei). Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt Darreichungsform Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung. Das Konzentrat ist eine klare, gelbe, ölige Lösung. Das Lösungsmittel ist eine klare, farblose Lösung. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Mammakarzinom Docetaxel Pharmaki Generics ist in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid indiziert zur adjuvanten Therapie von Patienten mit operablem, nodal-positivem Mammakarzinom, operablem, nodal-negativem Mammakarzinom. Bei operablem, nodal-negativem Mammakarzinom sollte die adjuvante Therapie auf Patienten beschränkt bleiben, für die eine Chemotherapie gemäß international etablierten Kriterien für die Primärtherapie des Mammakarzinoms im Frühstadium geeignet ist (siehe Abschnitt 5.1). Docetaxel Pharmaki Generics ist in Kombination mit Doxorubicin indiziert zur Behandlung von Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom, das zuvor noch nicht chemotherapiert wurde. Die Monotherapie mit Docetaxel Pharmaki Generics ist indiziert zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms nach Fehlschlagen einer Chemotherapie. Die vorausgegangene Chemotherapie sollte ein Anthracyclin oder Alkylanzien enthalten haben. Docetaxel Pharmaki Generics ist in Kombination mit Trastuzumab indiziert zur Behandlung des metastasierten, HER2-überexprimierenden Mammakarzinoms, das zuvor noch nicht chemotherapiert wurde. Docetaxel Pharmaki Generics ist in Kombination mit Capecitabin indiziert zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms nach Fehlschlagen einer Chemotherapie. Die vorausgegangene Behandlung sollte ein Anthracyclin enthalten haben. Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom Docetaxel Pharmaki Generics ist indiziert zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms nach Fehlschlagen einer vorausgegangenen Chemotherapie. Docetaxel Pharmaki Generics ist in Kombination mit Cisplatin indiziert zur Behandlung des inoperablen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms, das zuvor noch nicht chemotherapiert wurde. Prostatakarzinom Docetaxel Pharmaki Generics ist in Kombination mit Prednison oder Prednisolon indiziert zur Behandlung des hormonrefraktären metastasierten Prostatakarzinoms. Adenokarzinom des Magens Docetaxel Pharmaki Generics ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluoruracil indiziert zur Behandlung metastasierter Adenokarzinome des Magens (einschließlich Adenokarzinome der gastroösophagealen Übergangszone), die bisher nicht chemotherapiert wurden. Kopf-Hals-Karzinome Docetaxel Pharmaki Generics ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluoruracil indiziert zur Induktionstherapie lokal fortgeschrittener Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Docetaxel sollte nur in Einrichtungen, die auf die Gabe von zytostatischer Chemotherapie spezialisiert sind, und nur unter Aufsicht eines entsprechend ausgebildeten Arztes angewendet werden (siehe Abschnitt 6.6). Empfohlene Dosierung: Sofern keine Kontraindikationen vorliegen, kann zur Behandlung von Mammakarzinomen, nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen, Magenkarzinomen und Kopf-Hals-Karzinomen als Prämedikation ein orales Kortikosteroid, wie z. B. Dexamethason 16 mg pro Tag (z. B. 2 x 8 mg/d) über 3 Tage - beginnend mit dem Tag vor der Docetaxel-Gabe - verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4). G-CSF kann prophylaktisch eingesetzt werden, um die Risiken der hämatologischen Toxizität abzuschwächen. Zur Therapie des Prostatakarzinoms wird aufgrund der parallelen Gabe von Prednison oder Prednisolon ein Prämedikationsschema mit je 8 mg Dexamethason p.o. 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Docetaxel wird alle 3 Wochen als einstündige Infusion verabreicht. Mammakarzinom Bei der adjuvanten Therapie des operablen nodal-positiven und nodal-negativen Mammakarzinoms beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m 2 ; diese Dosis ist eine Stunde nach der Gabe von Doxorubicin 50 mg/m 2 und Cyclophosphamid 500 mg/m 2 (TAC-Regime) alle 3 Wochen über 6 Zyklen zu verabreichen (siehe hierzu auch Dosisanpassungen unter der Behandlung ). Zur Behandlung von lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinomen beträgt die empfohlene Dosis für die Docetaxel-Monotherapie 100 mg/m 2. Zur Erstlinientherapie werden 75 mg/m 2 Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin (50 mg/m 2 ) gegeben. In der Kombination mit Trastuzumab wird eine Docetaxel-Dosis von 100 mg/m 2 alle drei Wochen bei wöchentlicher Gabe von Trastuzumab empfohlen. In der Pivotstudie wurde mit der Infusion von Docetaxel am Tag nach der ersten Trastuzumab-Gabe begonnen; die weiteren Gaben von Docetaxel erfolgten jeweils unmittelbar nach Abschluss der Trastuzumab-Infusion, sofern die vorausgehende Trastuzumab-Dosis gut vertragen worden war. Zur Dosierung und Anwendung von Trastuzumab siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab. In der Kombination mit Capecitabin beträgt die empfohlene Dosis für Docetaxel 75 mg/m 2 alle drei Wochen; Capecitabin wird dabei in einer Dosis von 2 x 1250 mg/m 2 /d (innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit) 2 Wochen lang gegeben, gefolgt von einer 1-wöchigen Anwendungspause. Zur Capecitabin- Dosisberechnung entsprechend der Körperoberfläche siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin. Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom Bei bisher nicht chemotherapierten Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom beträgt die empfohlene Dosierung 75 mg/m 2 Docetaxel unmittelbar vor der Gabe von 75 mg/m 2 Cisplatin über Minuten. Nach Fehlschlagen einer vorausgegangenen, platinhaltigen Chemotherapie wird eine Monotherapie mit 75 mg/m 2 Docetaxel empfohlen. Prostatakarzinom Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m 2. Prednison oder Prednisolon werden kontinuierlich in einer Dosis von 2 x 5 mg/d p.o. gegeben (siehe Abschnitt 5.1). Adenokarzinom des Magens Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m 2 als 1-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m 2 als 1- bis 3-stündige Infusion (beide nur an Tag 1) und 5-Fluoruracil 750 mg/m 2 /d als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion über 5 Tage, beginnend am Ende der Cisplatin-Infusion. Die Behandlung wird in dreiwöchigen Abständen wiederholt. Für die Cisplatin-Therapie müssen die Patienten eine Prämedikation mit Antiemetika erhalten und ausreichend hydriert werden. G-CSF sollte prophylaktisch verabreicht werden, um die Risiken der hämatologischen Toxizität abzumildern (siehe hierzu auch Dosisanpassung unter der Behandlung ). Kopf-Hals-Karzinome Die Patienten müssen eine Prämedikation mit Antiemetika erhalten und (vor und nach der Anwendung von Cisplatin) ausreichend hydriert werden. G-CSF kann prophylaktisch angewendet werden, um die Risiken der hämatologischen Toxizität abzumildern. Alle Patienten im Docetaxel-Arm der Studien TAX 323 und TAX 324 erhielten prophylaktisch Antibiotika. Induktionschemotherapie mit anschließender Strahlentherapie (TAX 323) Bei der Induktionstherapie eines inoperablen lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m 2 als 1-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m 2 über 1 Stunde am Tag 1 und 5-Fluoruracil 750 mg/m 2 pro Tag als kontinuierliche Infusion über 5 Tage. Dieses Verabreichungsschema wird in 4 Zyklen in Abständen von je 3 Wochen verabreicht. Im Anschluss an die Chemotherapie sollten die Patienten eine Strahlentherapie erhalten. Induktionschemotherapie mit anschließender Radiochemotherapie (TAX 324) Bei der Induktionstherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem (technisch inoperabel, geringe Wahrscheinlichkeit einer chirurgischen Heilung, angestrebter Organerhalt) Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m2 als 1-stündige intravenöse Infusion am Tag 1, gefolgt von 100 mg/m 2 Cisplatin als 30-minütige bis 3-stündige Infusion und anschließend einer kontinuierlichen Infusion von 1000 mg/m2/d 5-Fluoruracil von Tag 1 bis Tag 4. Dieses Verabreichungsschema wird in 3 Zyklen in Abständen von je 3 Wochen verabreicht. Im Anschluss an die Chemotherapie sollten die Patienten eine Radiochemotherapie erhalten. Zu den Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-Fluoruracil siehe die entsprechenden Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels. Dosisanpassungen unter der Behandlung: Allgemeines Docetaxel sollte nur bei einer Neutrophilenzahl von mindestens 1500/mm 3 angewendet werden. Bei Patienten, die unter Docetaxel-Therapie eine febrile Neutropenie, Neutrophilenzahlen von <500/mm 3 über mehr als eine Woche, schwere oder kumulative Hautveränderungen oder eine schwere periphere Neuropathie entwickelt haben, sollte die Docetaxel-Dosis von 100 mg/m 2 auf 75 mg/m 2 bzw. von 75 mg/m 2 auf 60 mg/m 2 verringert werden. Treten auch unter einer Dosis von 60 mg/m 2 weiterhin die genannten Komplikationen auf, muss die Behandlung abgebrochen werden. Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms Bei adjuvanter Mammakarzinomtherapie mit Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) ist eine primäre Prophylaxe mit G-CSF in Betracht zu ziehen. Bei Patienten, bei denen eine febrile Neutropenie und/oder neutropenische Infektion auftritt, sollte die Dosis von Docetaxel in allen nachfolgenden Zyklen auf 60 mg/m 2 reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). Bei Patienten, bei denen eine Stomatitis Grad 3 oder 4 auftritt, sollte die Dosis auf 60

2 mg/m 2 verringert werden. In Kombination mit Cisplatin Bei Patienten, die zunächst 75 mg/m 2 Docetaxel in Kombination mit Cisplatin erhalten und deren Thrombozyten-Nadir im vorausgegangenen Behandlungszyklus <25.000/mm 3 lag, bei Auftreten einer febrilen Neutropenie sowie bei ernsten nichthämatologischen Toxizitätszeichen sollte die Docetaxel-Dosis in den nachfolgenden Zyklen auf 65 mg/m 2 verringert werden. Zur Anpassung der Cisplatin-Dosis siehe die entsprechende Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. In Kombination mit Capecitabin Zur Anpassung der Capecitabin-Dosis siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin. Bei erstmaligem Auftreten einer zweitgradigen toxischen Wirkung, die bis zum Zeitpunkt der nächsten Docetaxel-Capecitabin-Behandlung persistiert, wird die Gabe so lange aufgeschoben, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht worden ist, und dann mit 100% der ursprünglichen Dosis fortgesetzt. Beim zweiten Auftreten einer zweitgradigen oder erstmaligen Auftreten einer drittgradigen toxischen Wirkung zu irgendeinem Zeitpunkt des Behandlungszyklus wird die Gabe so lange aufgeschoben, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht worden ist, und dann mit 55 mg/m 2 Docetaxel fortgesetzt. Bei erneutem Auftreten toxischer Wirkungen und bei jeglicher Toxizität Grad 4 ist die Docetaxel-Behandlung zu beenden. Zur Anpassung der Trastuzumab-Dosis siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab. In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluoruracil Tritt trotz Gabe von G-CSF eine febrile Neutropenie, protrahierte Neutropenie oder neutropenische Infektion auf, sollte die Docetaxel-Dosis von 75 auf 60 mg/m 2 reduziert werden. Bei erneuten Episoden komplizierter Neutropenie sollte die Docetaxel-Dosis von 60 auf 45 mg/m 2 reduziert werden. Im Falle einer Thrombozytopenie Grad 4 sollte die Docetaxel-Dosis von 75 auf 60 mg/m 2 reduziert werden und die Patienten sollten erst dann weitere Zyklen von Docetaxel erhalten, wenn die Neutrophilenzahl wieder bei >1500/mm 3 und die Thrombozytenzahl bei > /mm 3 liegt. Bei Persistieren der toxischen Wirkungen ist die Therapie abzubrechen (siehe Abschnitt 4.4). Empfohlene Dosisanpassungen bei toxischen Wirkungen unter Behandlung mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluoruracil (5-FU): Toxizität Dosisanpassung Diarrhö Grad 3 1. Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20% 2. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20% Diarrhö Grad 4 1. Episode: Reduktion der Docetaxel- und 5-FU-Dosis um 20% 2. Episode: Abbruch der Therapie Stomatitis/Mukositis Grad 3 1. Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20% 2. Episode: keine weitere Gabe von 5-FU für alle folgenden Zyklen 3. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20% Stomatitis/Mukositis Grad 4 1. Episode: keine weitere Gabe von 5-FU für alle folgenden Zyklen 2. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20% Zu Dosisanpassungen für Cisplatin und 5-Fluoruracil siehe die entsprechenden Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels. Patienten, bei denen in den SCCHN-Pivotstudien eine komplizierte Neutropenie (protrahierte Neutropenie, febrile Neutropenie oder Infektion) auftrat, wurde die prophylaktische Anwendung von G-CSF (z. B. von Tag 6-15) für alle nachfolgenden Zyklen empfohlen. Besondere Patientengruppen: Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Aufgrund der pharmakokinetischen Daten zur Docetaxel-Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m 2 wird für Patienten mit Erhöhung der Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5-Fache der oberen Normgrenze und der alkalischen Phosphatase auf mehr als das 2,5-Fache der oberen Normgrenze eine Dosis von 75 mg/m 2 Docetaxel empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2). Für Patienten mit erhöhtem Serumbilirubinspiegel und/oder Erhöhung von ALT und AST auf mehr als das 3,5-Fache sowie der alkalischen Phosphatase auf mehr als das 6-Fache der oberen Normgrenze kann keine Dosisempfehlung gegeben werden. Docetaxel sollte bei diesen Patienten nur nach strenger Indikationsstellung angewendet werden. Bei der Pivotstudie zur Behandlung von Adenokarzinomen des Magens in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluoruracil waren Patienten mit Transaminasenwerten (ALT und/oder AST) über dem 1,5-Fachen und alkalischer Phosphatase über dem 2,5-Fachen der oberen Normgrenze oder mit erhöhten Bilirubinwerten von der Teilnahme ausgeschlossen. Für diese Patienten kann keine Dosisempfehlung gegeben werden und Docetaxel sollte nur bei strenger Indikationsstellung angewendet werden. Für die anderen Indikationen liegen keine Daten zu Kombinationsschemata mit Docetaxel bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkungen vor. Kinder und Jugendliche Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel zur Behandlung von nasopharyngealen Karzinomen bei Kindern im Alter von 1 Monat bis zum 18. Lebensjahr sind bisher nicht belegt. Für die Indikationen Mammakarzinom, nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Prostatakarzinom, Magenkarzinom und Kopf-Hals-Karzinome mit Ausnahme von minderdifferenzierten nasopharyngealen Karzinomen Typ II und III wird Docetaxel bei Kindern und Jugendlichen nicht in wesentlichem Umfang angewendet. Ältere Patienten Aus den pharmakokinetischen Daten eines entsprechenden Kollektivs ergeben sich keine Besonderheiten für die Behandlung von älteren Patienten. Bei Kombination mit Capecitabin wird für Patienten ab 60 Jahren eine Reduzierung der Capecitabin-Initialdosis auf 75% empfohlen (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin). 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Docetaxel darf bei Patienten mit einer Ausgangs-Neutrophilenzahl <1500/mm 3 nicht angewendet werden. Docetaxel darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden, da hierzu keine Daten verfügbar sind (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Kontraindikationen für andere Arzneimittel gelten auch für die Kombinationen dieser Arzneimittel mit Docetaxel. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Soweit keine Kontraindikationen vorliegen, können durch Prämedikation mit einem oralen Corticosteroid - z. B. Dexamethason über 3 Tage, beginnend einen Tag vor der Docetaxel-Gabe, in einer Dosierung von 16 mg/d (z. B. 2 x 8 mg/ d) - bei Mammakarzinom und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom das Auftreten und der Schweregrad von Flüssigkeitsretentionen wie auch der Schweregrad von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden. Beim Prostatakarzinom besteht die Prämedikation aus je 8 mg Dexamethason p.o. 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.2). Hämatologische Aspekte Die häufigste Nebenwirkung von Docetaxel ist die Neutropenie. Der Nadir der Neutrophilenzahl wird im Median nach 7 Tagen erreicht, bei intensiv vorbehandelten Patienten auch früher. Bei allen Patienten, die Docetaxel erhalten, sollte das große Blutbild daher häufig kontrolliert werden und die Patienten sollten erst dann wieder Docetaxel erhalten, wenn sich die Neutrophilenzahl auf 1500/mm 3 erholt hat (siehe Abschnitt 4.2). Beim schweren Neutropenien (<500/mm 3 über 7 Tage oder länger) während eines Docetaxel-Zyklus wird für die weiteren Zyklen eine Dosisreduktion oder eine geeignete symptomatische Therapie empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Unter Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluoruracil (TCF) traten febrile Neutropenien und neutropenische Infektionen seltener auf, wenn die Patienten eine G-CSF-Prophylaxe erhielten. Mit TCF behandelte Patienten sollten daher prophylaktisch G-CSF erhalten, um die Risiken einer komplizierten Neutropenie (febrile Neutropenie, protrahierte Neutropenie oder neutropenische Infektion) zu begrenzen. Alle Patienten sollten unter TCF engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8). Unter Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) traten febrile Neutropenien und/oder neutropenische Infektionen seltener auf, wenn die Patienten primär eine G-CSF-Prophylaxe erhielten. Eine G-CSF-Primärprophylaxe sollte daher bei adjuvanter Mammakarzinomtherapie mit TAC erwogen werden, um die Risiken einer komplizierten Neutropenie (febrile Neutropenie, protrahierte Neutropenie oder neutropenische Infektion) zu begrenzen. Alle Patienten sollten unter TAC engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8). Überempfindlichkeitsreaktionen Die Patienten sollten insbesondere während der ersten und zweiten Docetaxel-Infusion genau auf mögliche Überempfindlichkeitsreaktionen hin überwacht werden. Überempfindlichkeitsreaktionen können bereits wenige Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion eintreten, sodass die Möglichkeiten zur Behebung von Hypotonien und Bronchospasmen gegeben sein müssen. Leichtere Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion wie Flush oder umschriebene Hautreaktionen erfordern keine Unterbrechung der Behandlung. Treten jedoch schwere Reaktionen mit schwerer Hypotonie, Bronchospasmus, generalisiertem Exanthem/Erythem o.ä. auf, so ist die Behandlung mit Docetaxel sofort abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten. Nach einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion dürfen die betroffenen Patienten nicht erneut Docetaxel erhalten. Hautreaktionen Umschriebene Erytheme an den Extremitäten (Handflächen oder Fußsohlen) mit Ödembildung und nachfolgender Abschuppung wurden beobachtet. Auch gravierende Symptome wie Exantheme mit nachfolgender Abschuppung, die zur Unterbrechung oder Beendigung der Behandlung mit Docetaxel führten, wurde beschrieben (siehe Abschnitt 4.2). Flüssigkeitsretention Patienten mit schwerwiegender Flüssigkeitsretention (z. B. Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites) müssen engmaschig überwacht werden. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Unter Monotherapie mit Docetaxel in einer Dosierung von 100 mg/m 2 besteht bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) >1,5-fach und deren alkalische Phosphatase >2,5-fach über der oberen Normgrenze liegen, ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen wie toxizitätsbedingte Todesfälle (einschließlich Sepsis) und gastrointestinale Blutungen mit möglicherweise letalem Ausgang, febrile Neutropenie, Infektionen, Thrombozytopenie, Stomatitis und Asthenie. Daher wird für Patienten mit erhöhten Leberfunktionswerten eine Dosis von 75 mg/m 2 Docetaxel sowie die Kontrolle der Leberwerte zu Beginn der Behandlung und vor jedem Behandlungszyklus empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Für Patienten mit Serumbilirubinspiegel über der oberen Normgrenze und/oder Erhöhung von ALT- und AST auf mehr als das 3,5-Fache sowie der AP auf mehr als das 6-Fache der oberen Normgrenze kann keine Dosisempfehlung gegeben werden. Docetaxel sollte bei diesen Patienten nur nach strenger Indikationsstellung angewendet werden. Bei der klinischen Pivotstudie zur Behandlung von Adenokarzinomen des Magens in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluoruracil waren Patienten mit Transaminasen (ALT und/oder AST) über dem 1,5-Fachen und alkalischer Phosphatase über dem 2,5-Fachen der oberen Normgrenze oder mit erhöhten Bilirubinwerten von der Teilnahme ausgeschlossen. Für diese Patienten kann keine Dosisempfehlung gegeben werden und Docetaxel sollte nur nach strenger Indikationsstellung angewendet werden. Für die anderen Indikationen liegen keine Daten zu Kombinationsschemata mit Docetaxel bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkungen vor. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Daten zur Docetaxel-Therapie bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sind nicht verfügbar.

3 Nervensystem Bei Auftreten schwerer peripherer Neuropathien ist eine Dosisreduktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Kardiotoxizität Insbesondere wenn eine Chemotherapie mit Anthracyclinen (Doxorubicin oder Epirubicin) vorausgegangen war, wurden bei Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten, Herzinsuffizienzen beobachtet, die mittelschwer bis schwer ausgeprägt und in einigen Fällen mit letalen Verläufen assoziiert waren (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Patienten für eine Kombinationstherapie mit Docetaxel und Trastuzumab vorgesehen sind, sollte zu Beginn eine kardiologische Untersuchung erfolgen. Auch während der Therapie sollte die Herzfunktion (z. B. 3-monatlich) weiter überwacht werden, um Patienten zu erfassen, die kardiale Funktionsstörungen entwickeln. Nähere Einzelheiten siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab. Sonstiges Kontrazeptive Maßnahmen müssen von Frauen während der Therapie und von Männern während und mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie eingehalten werden (siehe Abschnitt 4.6). Ethanol Docetaxel Pharmaki Generics enthält 100 mg Ethanol (absolut) je ml Konzentrat. Das Lösungsmittel enthält 9,53 Gew.-% Ethanol. Dies kann für Alkoholiker schädlich sein. Bei Kindern und Hochrisikogruppen, wie z. B. Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie muss es berücksichtigt werden. Zusätzliche Warnhinweise für die Anwendung zur adjuvanten Mammakarzinomtherapie: Komplizierte Neutropenie Bei Auftreten komplizierter Neutropenien (protrahierte Neutropenie, febrile Neutropenie oder Infektion) sind die Gabe von G-CSF und eine Dosisreduktion zu erwägen (siehe Abschnitt 4.2). Gastrointestinale Reaktionen Symptome wie früh eintretende Bauchschmerzen /Druckschmerz, Fieber und Diarrhö - mit oder ohne Neutropenie - können Frühzeichen einer schwerwiegenden gastrointestinalen Toxizität sein und müssen unverzüglich abgeklärt und behandelt werden. Kardiale Stauungsinsuffizienz Während der Therapie und Nachbeobachtung müssen die Patienten hinsichtlich einer möglichen Herzinsuffizienz mit Stauungszeichen überwacht werden. Leukämie Bei Patienten, die mit Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) behandelt werden, ist aufgrund des Risikos einer verzögerten Myelodysplasie oder myeloischen Leukämie eine hämatologische Nachbeobachtung erforderlich. Patienten mit mehr als 4 positiven Lymphknoten Das Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC bei Patienten mit mehr als 4 positiven Lymphknoten wurde in der bisher vorliegenden Zwischenauswertung nicht eindeutig charakterisiert (siehe Abschnitt 5.1). Ältere Patienten Es sind begrenzte Daten zur Kombinationsbehandlung mit Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid bei Patienten über 70 Jahre verfügbar. Von 333 Patienten, die in einer Prostatakarzinom-Studie 3-wöchentlich Docetaxel erhielten, waren 209 Patienten 65 Jahre oder älter und 68 Patienten älter als 75 Jahre. Nagelveränderungen im Zusammenhang mit der Behandlung traten bei Patienten ab 65 Jahren 10% häufiger auf als bei jüngeren Patienten. Die Inzidenz von therapieassoziiertem Fieber, Diarrhö, Anorexie und peripheren Ödemen lag bei Patienten ab 75 Jahren 10% höher als bei Patienten unter 65 Jahren. Von den 300 Patienten in der Studie zum Magenkarzinom (221 Patienten im Phase-III-, 79 Patienten im Phase-II-Teil der Studie), die eine Kombinationstherapie mit Docetaxel, Cisplatin und 5-Fluoruracil erhielten, waren 74 Patienten mindestens 65 Jahre und 4 Patienten mindestens 75 Jahre alt. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAE) war bei den älteren Patienten höher als bei den jüngeren. Die Inzidenz von Lethargie, Stomatitis und neutropenischen Infektionen (jeglicher Schweregrade) war bei Patienten ab 65 Jahren 10% höher als bei jüngeren Patienten. Ältere Patienten müssen unter Behandlung mit TCF engmaschig überwacht werden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Metabolismus von Docetaxel durch gleichzeitige Gabe von Substanzen beeinflusst werden kann, die Cytochrom P450-3A induzieren oder inhibieren oder über dieses Enzym metabolisiert werden (und es somit kompetitiv hemmen können). Dies betrifft beispielsweise Ciclosporin, Terfenadin, Ketoconazol, Erythromycin und Troleandomycin. Bei gleichzeitiger Therapie mit diesen Arzneimitteln ist infolgedessen besondere Vorsicht geboten, da relevante Wechselwirkungen möglich sind. Docetaxel liegt im Plasma weitgehend (>95%) eiweißgebunden vor. Ob es in vivo zu einer Wechselwirkung zwischen Docetaxel und anderen, gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln kommt, wurde nicht formell untersucht. In-vitro-Untersuchungen mit Substanzen mit hoher Proteinbindung wie Erythromycin, Diphenhydramin, Propranolol, Propafenon, Phenytoin, Salicylat, Sulfamethoxazol und Natriumvalproat zeigten jedoch keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Docetaxel. Auch Dexamethason beeinflusste die Proteinbindung von Docetaxel nicht. Docetaxel beeinflusste seinerseits nicht die Bindung von Digitoxin. Die Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid wurde durch deren gleichzeitige Gabe nicht beeinflusst. Begrenzte Daten aus einer einzelnen nicht kontrollierten Studie lassen eine Wechselwirkung zwischen Docetaxel und Carboplatin vermuten, denn in Kombination mit Docetaxel war die Carboplatin-Clearance in dieser Studie etwa um 50% höher als frühere für die Carboplatin-Monotherapie beschriebenen Werte. Die Pharmakokinetik von Docetaxel in Gegenwart von Prednison wurde bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom untersucht. Docetaxel wird über CYP3A4 metabolisiert, während Prednison CYP3A4 induziert. Es wurde kein statistisch signifikanter Effekt von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet. Docetaxel sollte bei Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten (z. B. Proteasehemmer wie Ritonavir oder Azol-Antimykotika wie Ketoconazol oder Itraconazol), mit besonderer Vorsicht verabreicht werden. Eine Wechselwirkungsstudie an Patienten, die Ketoconazol und Docetaxel erhielten, zeigte, dass die Docetaxel-Clearance durch Ketoconazol um die Hälfte vermindert wird. Dies liegt wahrscheinlich daran, dass Docetaxel hauptsächlich (oder ausschließlich) über CYP3A4 metabolisiert wird. Die Verträglichkeit von Docetaxel kann schon bei geringen Dosen vermindert sein. Die Wirkung anderer Arzneimittel kann durch den Alkohol in diesem Arzneimittel verändert werden. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Es gibt keine Informationen zum Einsatz von Docetaxel bei Schwangeren. Es wurde gezeigt, dass Docetaxel bei Kaninchen und Ratten sowohl embryotoxisch als auch fetotoxisch wirkt und bei Ratten die Fruchtbarkeit herabsetzt. Wie andere Zytostatika kann auch Docetaxel bei Anwendung bei Schwangeren zu einer Schädigung des Feten führen. Daher darf Docetaxel während der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Indikation angewendet werden. Gebärfähige Frauen / Kontrazeption Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, dass sie unter Therapie mit Docetaxel den Eintritt einer Schwangerschaft vermeiden und ggf. sofort ihren behandelnden Arzt über eine Schwangerschaft informieren müssen. Während der Therapie muss eine zuverlässige Kontrazeption angewendet werden. In nichtklinischen Studien zeigte Docetaxel genotoxische Wirkungen und beeinflusste die männliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Daher sind Männer, die mit Docetaxel behandelt werden, darauf hinzuweisen, dass sie während und bis 6 Monate nach Beendigung der Behandlung kein Kind zeugen dürfen und sich vor der Therapie hinsichtlich einer Spermakonservierung beraten lassen sollten. Stillzeit Docetaxel ist lipophil; es ist jedoch nicht bekannt, ob die Substanz in die Muttermilch übertritt. Da die Möglichkeit unerwünschter Wirkungen auf den Säugling besteht, muss das Stillen für die Dauer der Therapie mit Docetaxel unterbrochen werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Im Straßenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen kann das Reaktionsvermögen aufgrund des Alkoholgehaltes des Arzneimittels beeinträchtigt werden. 4.8 Nebenwirkungen Möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Anwendung von Docetaxel in Zusammenhang stehende Nebenwirkungen wurden erfasst bei: 1312 Patienten, die 100 mg/m 2, und 121 Patienten, die 75 mg/m 2 Docetaxel als Monotherapie erhielten. 258 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin erhielten. 406 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin erhielten. 92 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten. 255 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Capecitabin erhielten. 332 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon erhielten (angegeben sind klinisch relevante Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung) Patienten (744 in der Studie TAX 316, 532 in der Studie GEICAM 9805), die Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten (angegeben sind klinisch relevante Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung). 300 Patienten mit Adenokarzinom des Magens (221 Patienten im Phase-III- und 79 Patienten im Phase-II-Teil der Studie), die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluoruracil erhielten (angegeben sind klinisch relevante Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung). 174 bzw. 251 Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen, die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin bzw. mit 5-Fluoruracil erhielten (angegeben sind klinisch relevante Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung). Zur Beschreibung der unerwünschten Reaktionen wurden die Common Toxicity Criteria des NCI (G3 = Grad 3, G3/4 = Grad 3-4, G4 = Grad 4) sowie die COSTART- und MedDRA-Terminologie verwendet. Die Häufigkeitsangaben sind folgendermaßen definiert: Sehr häufig: 1/10, Häufig: 1/100 und <1/10, Gelegentlich: 1/1.000 und <1/100, Selten: 1/ und <1/1.000, Sehr selten: <1/10.000, Nicht bekannt: Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen von Docetaxel in Monotherapie sind Neutropenie (reversibel und nichtkumulativ, Nadir im Median an Tag 7, mediane Dauer einer schweren Neutropenie [<500/mm 3 ] 7 Tage), Anämie, Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Diarrhö und Asthenie. Der Schweregrad unerwünschter Ereignisse kann bei Gabe von Docetaxel in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhöht sein. Für die Kombination mit Trastuzumab werden die unerwünschten Ereignisse (alle Schweregrade) dargestellt, die bei 10% der Patienten beobachtet wurden. Im Trastuzumab-Kombinationsarm war die Inzidenz von SAE (40% vs. 31%) und von viertgradigen UE (34% vs. 23%) im Vergleich zur Docetaxel- Monotherapie erhöht. Für die Kombination mit Capecitabin werden die am häufigsten (bei 5%) beobachteten behandlungsbezogenen Nebenwirkungen aus einer Phase-III-Studie bei Mammakarzinom-Patienten nach fehlgeschlagener Anthracyclin-Therapie dargestellt (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin). Die folgenden Nebenwirkungen werden häufig unter Docetaxel beobachtet:

4 Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeitsreaktionen traten im Allgemeinen innerhalb weniger Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion auf und waren in der Regel leicht bis mäßig ausgeprägt. Die am häufigsten berichteten Symptome waren Flush, Exanthem mit oder ohne Juckreiz, thorakales Engegefühl, Rückenschmerzen, Atemnot und Fieber oder Schüttelfrost. Schwere Reaktionen waren durch Hypotonie und/oder Bronchospasmus oder generalisiertes Exanthem/Erythem gekennzeichnet (siehe Abschnitt 4.4). Bei Auftreten schwerer peripherer neurotoxischer Wirkungen ist eine Dosisreduktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Leichte bis mittelschwere sensible Nervenschädigungen sind gekennzeichnet durch Parästhesien, Dysästhesien oder Schmerzen (einschl. Brennen). Neurologisch-motorische Ereignisse sind hauptsächlich durch Schwäche gekennzeichnet. Reversible Hautreaktionen wurden beschrieben und allgemein als leicht bis mäßig schwer eingeschätzt. Sie manifestierten sich als Exanthem einschließlich umschriebener Effloreszenzen, hauptsächlich an Füßen und Händen (einschließlich schwerer Hand-Fuß-Syndrome), aber auch an Armen, Gesicht oder Thorax und waren häufig mit Juckreiz verbunden. Die Exantheme traten im Allgemeinen innerhalb einer Woche nach der Docetaxel-Infusion auf. Weniger häufig wurden schwere Symptome wie Exantheme mit nachfolgender Hautabschuppung beobachtet, die in seltenen Fällen zur Unterbrechung oder Beendigung der Behandlung mit Docetaxel führten (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Schwere Nagelveränderungen mit Hypo- oder Hyperpigmentierung sowie manchmal Schmerzen und Onycholyse traten ebenfalls auf. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Reaktionen an der Einstichstelle waren in der Regel leichtgradig und zeigten sich als Hyperpigmentierung, Entzündung, Hautrötung oder Hauttrockenheit, Phlebitis oder Extravasation und Venenschwellung. Eine Flüssigkeitsretention, d. h. Ereignisse wie periphere Ödeme oder - weniger häufig - Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites sowie Gewichtszunahme ist möglich. Periphere Ödeme zeigen sich meistens zuerst in den unteren Extremitäten und können sich ausbreiten und zu einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr führen. Häufigkeit und Schwere der Flüssigkeitsretention sind kumulativ (siehe Abschnitt 4.4). Docetaxel 100 mg/m 2 Monotherapie: MedDRA Organsystemklassen Sehr Häufige Nebenwirkungen Gelegentliche Nebenwirkungen Infektionen und parasitäre Erkrankungen Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Erkrankungen des Immunsystems häufige Nebenwirkungen Infektionen (G3/4: 5,7%; einschließlich Sepsis und Pneumonie, letal bei 1,7%) Neutropenie (G4:76,4%); Anämie (G3/4: 8,9%); febrile Neutropenie Hypersensibilität (G3/4: 5,3%) Anorexie Infektionen bei Neutropenie G4 (G3/4: 4,6%) Thrombozytopenie (G4: 0,2%) periphere sensible Neuropathie (G3: 4,1%); periphere motorische Neuropathie (G3/4: 4%); Dysgeusie (0,07% schwer) Arrhythmie (G3/4: 0,7%) Herzinsuffizienz Gefäßerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Dyspnoe (2,7% schwer) Stomatitis (G3/4: 5,3%); Diarrhö (G3/4: 4%); Übelkeit (G3/4: 4%); Erbrechen (G3/4: 3%) Alopezie; Hautreaktionen (G3/4: 5,9%); Nagelveränderungen (2,6% schwer) Myalgien (1,4% schwer) Hypotonie; Hypertonie; Hämorrhagie Obstipation (0,2% schwer); Bauchschmerzen (1% schwer); gastrointestinale Hämorrhagie (0,3% schwer) Ösophagitis (0,4% schwer) Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Arthralgien und Knochenerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Flüssigkeitsretention (6,5% schwer); Reaktionen an der Einstichstelle; Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie (11,2% schwer); Schmerz nicht-kardiale thorakale Schmerzen (0,4% schwer) Untersuchungen G3/4 Bilirubinanstieg (<5%); Anstieg der alkalischen Phosphatase G3/4 (<4%); AST- Anstieg G3/4 (<3%); ALT-Anstieg G3/4 (<2%) Selten: Blutungen bei Thrombozytopenie G3/4. Daten zur Reversibilität liegen von 35,3% der Patienten vor, bei denen unter Docetaxel-Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m 2 Neurotoxizität beobachtet wurde. Die neurotoxischen Wirkungen bildeten sich innerhalb von 3 Monaten spontan zurück. Sehr selten: ein Fall einer nicht reversiblen Alopezie am Ende der Studie. 73% der Hautreaktionen bildeten sich innerhalb von 21 Tagen zurück. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Die mediane kumulative Dosis bis zu einem Behandlungsabbruch betrug mehr als 1000 mg/m 2 und die mediane Zeitdauer bis zur Rückbildung einer Flüssigkeitsretention 16,4 Wochen (Spannbreite 0-42 Wochen). Mittelschwere und schwere Retentionen treten bei prämedizierten Patienten später (mediane kumulative Dosis 818,9 mg/m 2 ) als bei Patienten ohne Prämedikation (mediane kumulative Dosis 489,7 mg/m 2 ) auf, wurden bei einigen Patienten jedoch bereits in den ersten Therapiezyklen beobachtet. Docetaxel 75 mg/m 2 Monotherapie: MedDRA Organsystemklassen Sehr häufige Nebenwirkungen Häufige Nebenwirkungen Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektionen (G3/4: 5%) Erkrankungen des Immunsystems Gefäßerkrankungen Neutropenie (G4: 54,2%); Anämie (G3/4: 10,8%); Thrombozytopenie (G4: 1,7%) Anorexie periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 0,8%) Übelkeit (G3/4: 3,3%); Stomatitis (G3/4: 1,7%); Erbrechen (G3/4: 0,8%); Diarrhö (G3/4: 1,7%) Alopezie; Hautreaktionen (G3/4: 0,8%) febrile Neutropenie Hypersensibilität (keine schwere) periphere motorische Neuropathie (G3/4: 2,5%) Arrhythmie (keine schwere) Hypotonie Obstipation Nagelveränderungen (0,8% schwer) Skelettmuskula- Myalgien tur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie (12,4% schwer); Flüssigkeitsretention (0,8% schwer); Schmerzen Untersuchungen G3/4 Bilirubin-Anstieg (<2%) Docetaxel 75 mg/m 2 in Kombination mit Doxorubicin: MedDRA Organsystemklassen Sehr häufige Nebenwirkungen Häufige Nebenwirkungen Gelegentliche Nebenwirkungen Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektionen (G3/4: 7,8%) Erkrankungen des Blutes und des Neutropenie (G4: 91,7%); Lymphsystems Anämie (G3/4: 9,4%); febrile Neutropenie; Thrombozytopenie (G4: 0,8%) Erkrankungen des Immunsystems Hypersensibilität (G3/4: 1,2%) periphere sensible Neuropathie (G3: 0,4%) Anorexie periphere motorische Neuropathie (G3/4: 0,4%) Herzinsuffizienz; Arrhythmie

5 Gefäßerkrankungen Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Untersuchungen Übelkeit (G3/4: 5%); Stomatitis (G3/4: 7,8%); Diarrhö (G3/4: 6,2%); Erbrechen (G3/4: 5%) Obstipation Alopezie; Nagelveränderungen (0,4% schwer); Hautreaktionen (keine schweren) Asthenie (8,1% schwer); Flüssigkeitsretention (1,2% schwer); Schmerzen (keine schwere) Myalgie Reaktionen an der Einstichstelle G3/4 Bilirubinanstieg (<2,5%);G3/4 Anstieg der alkalischen Phosphatase (<2,5%) Hypotonie G3/4 AST-Anstieg (<1%); G3/4 ALT-Anstieg (<1%) Docetaxel 75 mg/m 2 in Kombination mit Cisplatin: MedDRA Organsystemklassen Sehr häufige Nebenwirkungen Häufige Nebenwirkungen Gelegentliche Nebenwirkungen Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion (G3/4: 5,7%) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenie (G4: 51,5%); Anämie (G3/4: 6,9%); Thrombozytopenie (G4: 0,5%) Erkrankungen des Immunsystems Hypersensibilität (G3/4: 2,5%) febrile Neutropenie Anorexie periphere sensible Neuropathie (G3: 3,7%); periphere motorische Neuropathie (G3/4: 2%) Arrhythmie (G3/4: 0,7%) Herzinsuffizienz Gefäßerkrankungen Hypotonie (G3/4: 0,7%) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Übelkeit (G3/4: 9,6%); Erbrechen (G3/4: 7,6%); Diarrhö (G3/4: 6,4%); Stomatitis (G3/4: 2%) Alopezie; Nagelveränderungen (0,7% schwer); Hautreaktionen (G3/4: 0,2%) Myalgie (0,5% schwer) Asthenie (9,9% schwer); Flüssigkeitsretention (0,7% schwer); Fieber (G3/4: 1,2%) Obstipation Reaktionen an der Einstichstelle; Schmerzen Untersuchungen G3/4 Bilirubinanstieg (2,1%); G3/4 ALT-Anstieg (1,3%) Docetaxel 100 mg/m 2 in Kombination mit Trastuzumab: MedDRA Organsystemklassen Sehr häufige Nebenwirkungen Häufige Nebenwirkungen Neutropenie (G3/4: 32%); febrile Neutropenie (einschließlich Neutropenie mit Fieber und Psychiatrische Erkrankungen Augenerkrankungen Gefäßerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Antibiotikagabe) oder neutropenische Sepsis Anorexie Schlaflosigkeit Parästhesien; Kopfschmerzen; Dysgeusie; Hypästhesie vermehrte Tränensekretion; Konjunktivitis Herzinsuffizienz G3/4 AST-Anstieg (0,5%); G3/4 Anstieg der alkalischen Phosphatase (0,3%) Lymphödem Epistaxis; pharyngolaryngeale Schmerzen; Nasopharyngitis; Dyspnoe; Husten; Rhinorrhö Übelkeit; Diarrhö; Erbrechen; Obstipation; Stomatitis; Dyspepsie; Bauchschmerzen Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebederungen Alopezie; Erythema; Exanthem; Nagelverän- Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Myalgie; Arthralgie; Schmerzen in den Knochenerkrankungen Extremitäten; Knochenschmerzen; Rückenschmerzen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden Asthenie; periphere Ödeme; Fieber; Müdigkeit; Lethargie am Verabreichungsort Schleimhautentzündung; Schmerzen; grippeähnliche Erkrankung; thorakale Schmerzen; Schüttelfrost Untersuchungen Gewichtszunahme Eine symptomatische Herzinsuffizienz wurde von 2,2% der Patienten berichtet, die Docetaxel zusammen mit Trastuzumab erhielten im Vergleich zu 0% der Patienten, die nur Docetaxel erhielten. Im Docetaxel-plus-Trastuzumab-Arm hatten 64% der Patienten zuvor ein Anthracyclin als adjuvante Therapie erhalten, im Docetaxel-(Mono-)Arm 55%. Sehr häufig: Hämatotoxische Wirkungen traten häufiger bei Patienten auf, die Trastuzumab und Docetaxel erhielten, als bei Patienten, die nur Docetaxel erhielten (32% vs. 22% Neutropenien G3/4 nach NCI-CTC-Kriterien). Dies ist allerdings vermutlich eine Unterschätzung, da Docetaxel allein in einer Dosis von 100 mg/m 2 bei 97% der Patienten zur Neutropenie führt und bei 76% der Patienten zu einer Neutropenie 4. Grades (gemessen am Nadir der Leukozytenzahl). Die Inzidenz der febrilen Neutropenie/ neutropenischen Sepsis war ebenfalls erhöht bei Patienten, die mit Herceptin plus Docetaxel behandelt wurden (23% vs. 17% bei Patienten unter Docetaxel-Monotherapie). Docetaxel 75 mg/m 2 in Kombination mit Capecitabin MedDRA Organsystemklassen Sehr häufige Nebenwirkungen Häufige Nebenwirkungen Infektionen und parasitäre Erkrankungen orale Candidiasis (G3/4: <1%) Neutropenie (G3/4: 63%); Anämie (G3/4: Thrombozytopenie (G3/4: 3%) 10%) Anorexie (G3/4: 1%); Appetitlosigkeit Dehydrierung (G3/4: 2%) Dysgeusie (G3/4: <1%); Parästhesien (G3/4: <1%) Schwindel; Kopfschmerzen (G3/4: <1%); periphere Neuropathie

6 Augenerkrankungen vermehrte Tränensekretion Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums pharyngolaryngeale Schmerzen (G3/4: 2%) Dyspnoe (G3/4: 1%); Husten (G3/4: <1%); Epistaxis (G3/4: <1%) Stomatitis (G3/4: 18%); Diarrhö (G3/4: 14%); Oberbauchbeschwerden; Mundtrockenheit Übelkeit (G3/4: 6%); Erbrechen (G3/4: 4%);Obstipation (G3/4: 1%); Bauchschmerzen (G3/4: 2%); Dyspepsie Hand-Fuß-Syndrom (G3/4: 24%); Alopezie (G3/4: 6%); Nagelveränderungen (G3/4: 2%) Dermatitis; Hauterythem (G3/4: <1%); Nagelverfärbung; Onycholyse (G3/4: 1%) Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Myalgien (G3/4: 2%); Arthralgien (G3/4: 1%) Gliederschmerzen (G3/4: <1%); Rückenschmerzen (G3/4: 1%) Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden Asthenie (G3/4: 3%); Fieber (G3/4: 1%); Lethargie; Schmerzen am Verabreichungsort Abgeschlagenheit/Schwäche (G3/4: 5%); periphere Ödeme (G3/4: 1%) Untersuchungen Gewichtsverlust; G3/4 Bilirubinanstieg (9%) Docetaxel 75 mg/m 2 in Kombination mit Prednison oder Prednisolon: MedDRA Organsystemklassen Sehr häufige Nebenwirkungen Häufige Nebenwirkungen Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion (G3/4: 3,3%) Neutropenie (G3/4: 32%); Anämie (G3/4: 4,9%) Thrombozytopenie (G3/4: 0,6%); febrile Neutropenie Erkrankungen des Immunsystems Hypersensibilität (G3/4 : 0,6%) Anorexie (G3/4: 0,6%) periphere sensorischeneuropathie (G3/4: periphere motorische Neuropathie (G3/4: 0%) 1,2%);Dysgeusie (G3/4: 0%) Augenerkrankungen erhöhte Tränensekretion (G3/4: 0,6%) linksventrikuläre Funktionseinschränkung (G3/4: 0,3%) Epistaxis (G3/4: 0%); Dyspnoe (G3/4: 0,6%); Husten (G3/4: 0%) Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Übelkeit (G3/4: 2,4%); Diarrhö (G3/4: 1,2%); Stomatitis/ Pharyngitis (G3/4: 0,9%); Erbrechen (G3/4: 1,2%) Alopezie; Nagelveränderungen (keine exfoliatives Exanthem (G3/4: 0,3%) schweren) Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Arthralgien (G3/4: 0,3%); Myalgien (G3/4: 0,3%) Knochenerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden Müdigkeit (G3/4: 3,9%); Flüssigkeitsretention am Verabreichungsort (0,6% schwer) Adjuvante Therapie mit Docetaxel 75 mg/m 2 in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid bei Patienten mit nodal-positivem (TAX 316) und nodal-negativem (GEICAM 9805) Mammakarzinom - gepoolte Daten: MedDRA Organsystemklassen Sehr häufige Nebenwirkungen Häufige Nebenwirkungen Gelegentliche Nebenwirkungen Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion (G3/4: 2,4%); neutropenische Infektion (G3/4: 2,7%) Erkrankungen des Blutes und des Anämie (G3/4: 3%); Neutropenie Lymphsystems (G3/4: 59,2%); Thrombozytopenie (G3/4: 1,6%); febrile Neutropenie (G3/4: n.a.) Erkrankungen des Immunsystems Hypersensibilität (G3/4: 0,6%) Anorexie (G3/4: 1,5%) Dysgeusie (G3/4: 0,6%); periphere sensorische Neuropathie (G3/4: <0,1%) periphere motorische Neuropathie (G3/4: 0%) Augenerkrankungen Konjunktivitis (G3/4: <0,1%) verstärkte Tränensekretion (G3/4: <0,1%) Arrhythmie (G3/4: 0,2%) Gefäßerkrankungen Hitzewallungen (G3/4: 0,5%) Hypotonie (G3/4: 0%); Phlebitis (G3/4: 0%) Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Übelkeit (G3/4: 5,0%); Stomatitis (G3/4: 6,0%); Erbrechen (G3/4: 4,2%); Diarrhö (G3/4: 3,4%); Obstipation (G3/4: 0,5%) Alopezie (G3/4: <0,1%); Hautveränderungen (G3/4: 0,6%); Nagelveränderungen (G3/4: 0,4%) Myalgie (G3/4: 0,7%); Arthralgie (G3/4: 0,2%) Amenorrhö (G3/4: n.a.) Asthenie (G3/4: 10,0%); Fieber (G3/4: n.a.); periphere Ödeme (G3/4: 0,2%) Husten (G3/4: 0%) Bauchschmerzen (G3/4: 0,4%) Untersuchungen Gewichtszunahme (G3/4: 0%); Gewichtsverlust (G3/4: 0,2%) Synkope (G3/4: 0%); Neurotoxizität (G3/4: 0%); Somnolenz (G3/4: 0%) Lymphödem (G3/4: 0%) Eine während der Nachbeobachtungszeit fortdauernde periphere sensorische Neuropathie wurde bei 12 der 83 Patienten mit peripherer sensorischer Neuropathie am Ende der Chemotherapie beobachtet. Eine kardiale Stauungsinsuffizienz wurde bei 18 von 1276 Patienten während der Nachbeobachtung beobachtet. In der Nodal-Positiv-Studie (TAX 316) starb in jedem Behandlungsarm eine Patientin an Herzversagen. Eine während der Nachbeobachtungszeit fortdauernde Alopezie wurde bei 25 der 736 Patienten mit Alopezie am Ende der Chemotherapie beobachtet. Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Eine während der Nachbeobachtungszeit fortdauernde Amenorrhö wurde bei 140 der 251 Patienten mit Amenorrhö am Ende der Chemotherapie beobachtet. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Bei der Studie TAX 316 wurden während der Nachbeobachtungszeit fortdauernde periphere Ödeme bei 18 der 112 Patienten mit peripheren Ödemen am Ende der Chemotherapie beobachtet. In der Studie GEICAM 9805 dagegen wurden anhaltende Lymphödeme bei 4 der 5 Patienten mit Lymphödemen am Ende der Chemotherapie beobachtet. Akute Leukämie/myelodysplastisches Syndrom Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 77 Monaten trat in der Studie GEICAM 9805 eine akute Leukämie bei 1 (0,2%) von 532 Patienten auf, die Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid erhalten hatten. Bei den Patienten, die Fluoruracil, Doxorubicin und Cyclophosphamid erhalten hatten, wurden keine Fälle akuter Leukämie berichtet. In keiner der Behandlungsgruppen wurden Patienten mit myelodysplastischem Syndrom diagnostiziert. Die folgende Tabelle zeigt, dass die Inzidenz von Neutropenien Grad 4, febrilen Neutropenien und neutropenischen Infektionen bei Patienten abnahm, die eine Primärprophylaxe mit G-CSF erhielten (nachdem diese im TAC-Arm der GEICAM-Studie verpflichtend gemacht worden war). Neutropenische Komplikationen bei Patienten unter TAC mit und ohne G-CSF-Prophylaxe (GEICAM 9805): Ohne G-CSF-Primärprophylaxe (n = 111) n (%) Mit G-CSF-Primärprophylaxe (n = 421) n (%) Neutropenie (Grad 4) 104 (93,7) 135 (32,1) Febrile Neutropenie 28 (25,2) 23 (5,5) Neutropenische Infektion 14 (12,6) 21 (5,0) Neutropenische Infektion Grad (1,8) 5 (1,2) Docetaxel 75 mg/m 2 in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluoruracil (zur Behandlung von Adenokarzinomen des Magens):

7 MedDRA Organsystemklassen Sehr häufige Nebenwirkungen Häufige Nebenwirkungen Infektionen und parasitäre Erkrankungen neutropenische Infektion; Infektion (G3/4: 11,7%) Anämie (G3/4: 20,9%); Neutropenie (G3/4: 83,2%); Thrombozytopenie (G3/4: 8,8%); febrile Neutropenie Erkrankungen des Immunsystems Hypersensibilität (G3/4: 1,7%) Anorexie (G3/4: 11,7%) periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 8,7%) Schwindel (G3/4: 2,3%); periphere motorische Neuropathie (G3/4: 1,3%) Augenerkrankungen vermehrte Tränensekretion (G3/4: 0%) Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Hörstörung (G3/4: 0%) Arrhythmie (G3/4: 1,0%) Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Diarrhö (G3/4: 19,7%); Übelkeit (G3/4: 16%); Stomatitis (G3/4: 23,7%); Erbrechen (G3/4: 14,3%) Alopezie (G3/4: 4,0%) Lethargie (G3/4: 19,0%); Fieber (G3/4: 2,3%); Flüssigkeitsretention (1% schwer/lebensbedrohlich) Obstipation (G3/4: 1,0%); gastrointestinale Schmerzen (G3/4: 1,0%); Ösophagitis / Dysphagie / Odynophagie (G3/4: 0,7%) juckender Hautausschlag (G3/4: 0,7%); Nagelveränderungen (G3/4: 0,7%); Hautabschuppung (G3/4: 0%) Febrile Neutropenien und neutropenische Infektion traten - unabhängig von der Gabe von G-CSF - bei 17,2% bzw. 13,5% der Patienten auf. Als Sekundärprophylaxe wurde G-CSF bei 19,3% der Patienten (10,7% der Zyklen) eingesetzt. Febrile Neutropenien und neutropenische Infektionen traten nach prophylaktischer Gabe von G-CSF bei 12,1% bzw. 3,4% der Patienten auf, ohne G-CSF-Prophylaxe bei 15,6% bzw. 12,9% der Patienten (siehe Abschnitt 4.2). Docetaxel 75 mg/m 2 in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluoruracil zur Behandlung von Kopf-Hals-Karzinomen: Induktionschemotherapie mit anschließender Strahlentherapie (TAX 323): MedDRA Organsystemklassen Sehr häufige Nebenwirkungen Häufige Nebenwirkungen Gelegentliche Nebenwirkungen Infektionen und parasitäre Erkrankungen gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Erkrankungen des Immunsystems Infektion (G3/4: 6,3%); neutropenische Infektion Neutropenie (G3/4: 76,3%); Anämie (G3/4: 9,2%); Thrombozytopenie (G3/4: 5,2%) Anorexie (G3/4: 0,6%) Dysgeusie / Parosmie; periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 0,6%) Tumorschmerzen (G3/4: 0,6%) febrile Neutropenie Hypersensibilität (keine schwere) Schwindel Augenerkrankungen vermehrte Tränensekretion; Konjunktivitis Erkrankungen des Ohrs und des Hörstörung Labyrinths Myokardischämie (G3/4: 1,7%) Arrhythmie (G3/4: 0,6%) Gefäßerkrankungen venöse Erkrankung (G3/4: 0,6%) Übelkeit (G3/4: 0,6%); Stomatitis (G3/4: 4,0%); Diarrhö (G3/4: 2,9%); Erbrechen (G3/4: 0,6%) Obstipation; Ösophagitis / Dysphagie / Odynophagie (G3/4: 0,6%); Bauchschmerzen; Dyspepsie; gastrointestinale Hämorrhagie (G3/4: 0,6%) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Alopezie (G3/4: 10,9%) juckender Hautausschlag; trockene Haut; Hautschuppung (G3/4: 0,6%) Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Myalgie (G3/4: 0,6%) und Knochenerkran- kungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Lethargie (G3/4: 3,4%); Fieber (G3/4: 0,6%); Flüssigkeitsretention; Ödem Untersuchungen Gewichtszunahme Induktionschemotherapie mit anschließender Chemoradiotherapie (TAX 324): MedDRA Organsystemklassen Sehr häufige Nebenwirkungen Häufige Nebenwirkungen Gelegentliche Nebenwirkungen Infektionen und parasitäre Infektion (G3/4: 3,6%) neutropenische Infektion Erkrankungen gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen) Tumorschmerzen (G3/4: 1,2%) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Erkrankungen des Immunsystems Neutropenie (G3/4: 83,5%); Anämie (G3/4: 12,4%); Thrombozytopenie (G3/4: 4,0%); febrile Neutropenie Anorexie (G3/4: 12,0%) Hypersensibilität Dysgeusie / Parosmie (G3/4: 0,4%); periphere sensible Neuropathie (G3/4: 1,2%) Schwindel (G3/4: 2,0%); periphere motorische Neuropathie (G3/4: 0,4%) Augenerkrankungen erhöhte Tränensekretion Konjunktivitis Erkrankungen des Ohrs und des Hörstörung (G3/4: 1,2%) Labyrinths Arrhythmie (G3/4: 2,0%) Myokardischämie Gefäßerkrankungen venöse Erkrankung Übelkeit (G3/4: 13,9%); Stomatitis (G3/4: 20,7%); Erbrechen (G3/4: 8,4%); Diarrhö (G3/4: 6,8%); Ösophagitis/ Dysphagie / Odynophagie (G3/4: 12,0%); Obstipation (G3/4: 0,4%) Dyspepsie (G3/4: 0,8%); gastrointestinale Schmerzen (G3/4: 1,2%); gastrointestinale Hämorrhagie (G3/4: 0,4%) Erkrankungen der Haut und des Alopezie (G3/4: 4,0%); juckender trockene Haut; Hautabschuppung Unterhautzellgewebes Hautausschlag Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Myalgie (G3/4: 0,4%) und Knochenerkran- kungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Lethargie (G3/4: 4,0%); Pyrexie (G3/4: 3,6%); Flüssigkeitsretention (G3/4: 1,2%); Ödem (G3/4: 1,2%) Untersuchungen Gewichtsabnahme Gewichtszunahme Nachzulassungsdaten: Benigne, maligne und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen) Sehr selten wurden unter Docetaxel in Kombination mit anderen Chemotherapeutika und/oder Radiotherapie Fälle akuter myeloischer Leukämien und myelodysplastischer Syndrome beschrieben.

8 Knochenmarkdepression und andere hämatologische Nebenwirkungen wurden berichtet. Eine disseminierte intravasale Koagulation (DIC) wurde, oft in Verbindung mit Sepsis oder multiplem Organversagen, beschrieben. Erkrankungen des Immunsystems Einige Fälle von anaphylaktischem Schock (manchmal letal verlaufend) wurden berichtet. Unter Docetaxel wurden in seltenen Fällen Krampfanfälle oder eine vorübergehende Bewusstlosigkeit beobachtet. Diese Reaktionen treten manchmal während der Infusion des Arzneimittels auf. Augenerkrankungen In sehr seltenen Fällen wurden vorübergehende Sehstörungen (Lichtblitze, Skotome) beschrieben, die typischerweise während der Infusion des Arzneimittels und in Verbindung mit Überempfindlichkeitsreaktionen auftraten. Sie bildeten sich nach Abbruch der Infusion zurück. Selten wurden Fälle von Tränenfluss mit oder ohne Konjunktivitis und Fälle einer Obstruktion des Tränenkanals mit übermäßigem Tränenfluss beschrieben. Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Seltene Fälle von Ototoxizität, Hörstörungen und/oder Gehörverlust wurden beobachtet. Seltene Fälle von Myokardinfarkt wurden berichtet. Gefäßerkrankungen Über das Auftreten venöser Thromboembolien wurde selten berichtet. Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonie und Lungenfibrose wurden selten beobachtet. In seltenen Fällen wurde eine Strahlenpneumopathie bei Patienten beschrieben, die gleichzeitig eine Radiotherapie erhielten. Selten traten Dehydratation als Folge gastrointestinaler Störungen, gastrointestinale Perforation, ischämische Kolitis, Kolitis und Neutropenie-induzierte Enterokolitis auf. Seltene Fälle von Ileus und Obstruktion der Darmpassage wurden beschrieben. Leber- und Gallenerkrankungen In sehr seltenen Fällen wurden Hepatitiden (manchmal mit tödlichem Ausgang) beschrieben; dies betraf insbesondere Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen. Sehr selten wurden unter Docetaxel Fälle von kutanem Lupus erythematodes und bullösen Hauterkrankungen wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson- Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet. In einigen Fällen könnten Begleitfaktoren zur Entwicklung dieser Erkrankungen beigetragen haben. Unter Docetaxel wurden sklerodermieähnliche Veränderungen beschrieben, denen in der Regel ein peripheres Lymphödem vorausging. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabeichungsort Ein strahleninduziertes Recall-Phänomen wurde selten beobachtet. Auftretende Flüssigkeitsretentionen waren nicht von akuter Oligurie oder Hypotonie begleitet. Dehydratation und Lungenödem wurden selten berichtet. 4.9 Überdosierung Es liegen einige Berichte über Überdosierungen vor. Ein spezifisches Antidot für Docetaxel ist nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient in einer Spezialabteilung unter engmaschiger Kontrolle der Vitalfunktionen behandelt werden. Bei einer Überdosierung kann ein Auftreten der Nebenwirkungen von Docetaxel in verstärkter Form erwartet werden. Die primär zu erwartenden Komplikationen einer Überdosierung sind Knochenmarkdepression, periphere Neurotoxizität und Mukositis. Die Betroffenen sollten nach einer festgestellten Überdosierung so schnell wie möglich G-CSF in therapeutischer Dosierung erhalten. Je nach Bedarf sind weitere geeignete symptomatische Maßnahmen zu ergreifen. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Taxane, ATC-Code: L01CD 02. Präklinische Daten: Die antineoplastische Wirkung von Docetaxel beruht auf einer Förderung der Polymerisation von Tubulin zu stabilen Mikrotubuli und Hemmung der Depolymerisation, sodass es zu einer deutlichen Abnahme an freiem Tubulin kommt. Durch Bindung von Docetaxel an die Mikrotubuli wird die Zahl der Protofilamente nicht verändert. In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Docetaxel das mikrotubuläre Netzwerk der Zellen zerstört, das essenziell für lebenswichtige Zellfunktionen der Mitoseund Interphase ist. Docetaxel wirkt in vitro zytotoxisch auf verschiedene Tumorzelllinien von Mäusen und Menschen und in klonogenen Assays auf frisch exzidierte menschliche Tumorzellen. Docetaxel erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen; die intrazelluläre Verweildauer ist lang. Daneben zeigte Docetaxel Wirkung gegen einige, aber nicht alle Zelllinien mit Überexprimierung von p-glykoprotein, das auf dem Multiresistenz-Gen kodiert ist. In vivo wirkt Docetaxel zeitunabhängig und hat ein breites Aktivitätsspektrum gegen experimentelle fortgeschrittene Maustumoren und menschliche Tumortransplantate. Klinische Daten: Mammakarzinom Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid: adjuvante Therapie Operable nodal-positive Mammakarzinome (TAX 316) Die Daten aus einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie stützen die Anwendung von Docetaxel zur adjuvanten Therapie von Patienten zwischen 18 und 70 Jahren mit operablem nodal-positivem Mammakarzinom und einem KPS 80%. Nach Stratifizierung entsprechend der Zahl der befallenen Lymphknoten (1-3 oder 4+) wurden 1491 Patienten randomisiert und erhielten entweder eine Stunde nach Gabe von 50 mg/m 2 Doxorubicin und 500 mg/m 2 Cyclophosphamid 75 mg/m 2 Docetaxel (TAC-Arm) oder 50 mg/m 2 Doxorubicin, gefolgt von 500 mg/m 2 Fluoruracil und 500 mg/m 2 Cyclophosphamid (FAC- Arm). Beide Therapieschemata wurden einmal alle 3 Wochen über 6 Zyklen verabreicht. Docetaxel wurde als 1-stündige Infusion, alle anderen Arzneimittel als intravenöser Bolus an Tag 1 gegeben. G-CSF wurde als Sekundärprophylaxe bei Patienten eingesetzt, bei denen eine komplizierte Neutropenie (febrile Neutropenie, protrahierte Neutropenie oder Infektion) auftrat. Patienten im TAC-Arm erhielten eine Antibiotikaprophylaxe mit Ciprofloxacin 2 x 500 mg/d p.o. über 10 Tage (beginnend am Tag 5 jedes Zyklus) o.ä. In beiden Therapie-Armen erhielten Patienten mit positivem Estrogen- und/oder Progesteron- Rezeptor-Status nach dem letzten Chemotherapiezyklus 5 Jahre lang täglich 20 mg Tamoxifen. Eine adjuvante Strahlentherapie wurde entsprechend den in den teilnehmenden Einrichtungen gültigen Richtlinien geplant und bei 69% der Patienten im TAC-Arm sowie bei 72% der Patienten im FAC-Arm durchgeführt. Eine Zwischenauswertung wurde mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 55 Monaten vorgenommen. Für den TAC-Arm wurde im Vergleich zum FAC-Arm ein signifikant längeres krankheitsfreies Überleben gezeigt. Die Rezidivhäufigkeit war nach 5 Jahren bei den mit TAC behandelten Patienten geringer als bei den mit FAC behandelten Patienten (25% vs. 32%, entsprechend einer absoluten Risikoreduktion von 7%; p = 0,001). Auch das Gesamtüberleben war nach 5 Jahren im TAC-Arm signifikant besser als im FAC-Arm (87% vs. 81%, entsprechend einer absoluten Abnahme des Sterberisikos von 6%; p = 0,008). In der mit TAC behandelten Patientengruppe wurden Untergruppen gemäß prospektiv definierter wichtiger Prognosefaktoren analysiert: Krankheitsfreies Überleben Patientenuntergruppe Zahl der Patienten * 95%-KI p Zahl der positiven Lymphknoten gesamt ,72 0,61 0,83 0,59-0,88 0,46-0,82 0,63-1,08 Gesamtüberleben Patientenuntergruppe Zahl der Patienten * 95%-KI p Zahl der positiven Lymphknoten gesamt ,70 0,45 0,94 0,53-0,91 0,29-0,70 0,66-1,33 0,001 0,0009 0,17 0,008 0,0002 0,72 *Eine <1 zeigt an, dass das krankheitsfreie Überleben und Gesamtüberleben unter TAC besser ist als unter FAC. Die vorteilhafte Wirkung von TAC konnte bei Patienten mit 4 und mehr befallenen Lymphknoten (37% der Population) zum Zeitpunkt der Interimsanalyse nicht belegt werden: Die Wirkung scheint weniger ausgeprägt zu sein als bei Patienten mit 1-3 positiven Lymphknoten. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei Patienten mit 4 und mehr positiven Lymphknoten konnte in diesem Auswertungsstadium nicht eindeutig festgestellt werden. Operable nodal-negative Mammakarzinome, die für eine Chemotherapie geeignet sind (GEICAM 9805) Die Daten aus einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie stützen die Anwendung von Docetaxel zur adjuvanten Therapie von Patienten mit operablem nodal-negativem Mammakarzinom, die für eine Chemotherapie geeignet sind Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder eine Stunde nach Gabe von 50 mg/m 2 Doxorubicin und 500 mg/m 2 Cyclophosphamid 75 mg/m 2 Docetaxel (539 Patienten im TAC-Arm) oder 50 mg/m 2 Doxorubicin, gefolgt von 500 mg/m 2 Fluoruracil und 500 mg/m 2 Cyclophosphamid (521 Patienten im FAC-Arm), als adjuvante Therapie bei operablem, nodalnegativem Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko gemäß der St.-Gallen-Kriterien von 1998 (Tumorgröße >2 cm und/oder ER- und PR-negativer Tumor und/oder hoher histologischer/nukleärer Malignitätsgrad (Grad 2-3) und/oder Alter <35 Jahre). Beide Therapieschemata wurden einmal alle 3 Wochen über 6 Zyklen verabreicht. Docetaxel wurde als einstündige Infusion, alle anderen Arzneimittel intravenös an Tag 1 alle 3 Wochen gegeben. Nachdem 230 Patienten randomisiert worden waren, wurde im TAC-Arm eine Primärprophylaxe mit G-CSF vorgeschrieben. Die Inzidenz von viertgradigen Neutropenien, febrilen Neutropenien und neutropenischen Infektionen nahm bei den Patienten ab, die eine G-CSF-Primärprophylaxe erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.8). In beiden Therapie-Armen erhielten Patienten mit ER+ und/oder PgR+ Tumoren nach dem letzten Chemotherapiezyklus 5 Jahre lang einmal täglich 20 mg Tamoxifen. Eine adjuvante Strahlentherapie wurde entsprechend den in den teilnehmenden Einrichtungen gültigen Richtlinien durchgeführt und bei 57,3% der Patienten im TAC-Arm sowie bei 51,2% der Patienten im FAC-Arm angewendet. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 77 Monate. Für den TAC-Arm wurde im Vergleich zu dem FAC-Arm ein signifikant längeres krankheitsfreies Überleben gezeigt. Die mit TAC behandelten Patienten hatten ein um 32% niedrigeres Rezidivrisiko als die mit FAC behandelten Patienten (

9 0,68, 95%-KI: 0,49-0,93, p = 0,1). Auch die Gesamtüberlebenszeit (OS) war im TAC-Arm länger als im FAC-Arm und die mit TAC behandelten Patienten hatten ein um 24% geringeres Sterberisiko als die mit FAC behandelten Patienten ( 0,76, 95%-KI: 0,46-1,26, p = 0,29). Die OS-Verteilung unterschied sich jedoch zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant. In der mit TAC behandelten Patientengruppe wurden Untergruppen gemäß prospektiv definierter wichtiger Prognosefaktoren analysiert (siehe folgende Tabelle): Untergruppenanalysen - Adjuvante Therapie in der Mammakarzinomstudie bei nodal negativen Patienten (Intent-to-Treat-Analyse) Patientenuntergruppe Anzahl der Patienten in der Krankheitsfreies Überleben TAC-Gruppe * 95%-KI Gesamt 539 0,68 0,49-0,93 Altersklasse 1 <50 Jahre 50 Jahre Altersklasse 2 <35 Jahre 35 Jahre Hormonrezeptorstatus Negativ positiv Tumorgröße 2 cm >2 cm Histologischer Grad Grad 1 (einschl. nicht bewertete Grade) Grad 2 Grad 3 Menopausestatus prämenopausal postmenopausal ,67 0,67 0,31 0,73 0,7 0,62 0,69 0,68 0,79 0,77 0,59 0,43-1,05 0,43-1,05 0,11-0,89 0,52-1,01 0,45-1,1 0,4-0,97 0,43-1,1 0,45-1,04 0,24-2,6 0,46-1,3 0,39-0, ,64 0,72 0,40 1 0,47-1,12 *Eine (TAC/FAC) <1 zeigt an, dass das krankheitsfreie Überleben unter TAC länger ist als unter FAC. Es wurden exploratorische Untergruppenanalysen zum krankheitsfreien Intervall bei Patienten durchgeführt, die die St.-Gallen- Chemotherapiekriterien von 2009 erfüllten (ITT-Population); die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt TAC FAC (TAC/FAC) Untergruppen (n = 539) (n = 521) p Erfüllen relative Indikation für Chemotherapie a nein 18/214 (8,4%) 26/227 (11,5%) 0,796 (0,434-1,459) 0,4593 ja 48/325 69/294 0,606 (0,42-0,877) 0,0072 (14,8%) (23,5%) TAC = Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid FAC = 5-Fluoruracil, Doxorubicin und Cyclophospamid KI = Konfidenzintervall ER = Estrogenrezeptor, PR = Progesteronrezeptor a ER/PR-negativ oder Grad 3 oder Tumorgröße >5 cm Zur Berechnung der wurde das proportionale Hazard-Modell nach Cox mit der Behandlungsgruppe als Faktor verwendet. Docetaxel-Monotherapie Es wurden zwei randomisierte Phase-III-Vergleichsstudien mit Docetaxel in der empfohlenen Dosierung von dreiwöchentlich 100 mg/m 2 durchgeführt. Insgesamt umfassten diese Studien 326 bzw. 392 Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom nach fehlgeschlagener Therapie mit Alkylanzien bzw. mit Anthracyclinen. Bei Patienten nach fehlgeschlagener Alkylanzien-Therapie wurde Docetaxel mit Doxorubicin (3-wöchentlich 75 mg/m 2 ) verglichen. Unter Docetaxel war die Ansprechrate höher (52% vs. 37%, p = 0,01) und die Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung kürzer (12 Wochen vs. 23 Wochen, p = 0,007); die Gesamtüberlebenszeit (15 Monate unter Docetaxel vs. 14 Monate unter Doxorubicin; p = 0,38) und die Zeit bis zur Tumorprogression (27 Wochen unter Docetaxel vs. 23 Wochen unter Doxorubicin; p = 0,54) unterschied sich jedoch nicht. Drei Docetaxel-Patienten (2%) brachen die Behandlung aufgrund von Flüssigkeitsretentionen ab; 15 Doxorubicin-Patienten (9%) brachen die Behandlung wegen kardiotoxischer Wirkungen ab (3 Fälle von dekompensierter Herzinsuffizienz mit letalem Ausgang). Bei Patienten nach fehlgeschlagener Anthracyclin-Therapie wurde Docetaxel mit der Kombination Mitomycin C und Vinblastin (6-wöchentlich 12 mg/m 2 und 3-wöchentlich 6 mg/m 2 ) verglichen. Unter Docetaxel war die Ansprechrate höher (33% vs. 12%, p <0,0001), die Zeit bis zur Tumorprogression länger (19 Wochen vs. 11 Wochen, p = 0,0004) und auch die Gesamtüberlebenszeit länger (11 Monate vs. 9 Monate, p = 0,01). Das Sicherheitsprofil von Docetaxel in diesen beiden Phase-III-Studien entsprach dem, was in Phase-II-Studien beobachtet worden war (siehe Abschnitt 4.8). Eine offene, multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie wurde durchgeführt, um Docetaxel in Monotherapie mit Paclitaxel zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Mammakarzinom zu vergleichen, die im Rahmen ihrer bisherigen Therapie ein Anthracyclin erhalten hatten. Insgesamt wurden 449 Patienten randomisiert, die entweder eine Monotherapie mit 100 mg/m 2 Docetaxel als einstündige Infusion oder 175 mg/m 2 Paclitaxel als 3-stündige Infusion erhielten. Beide Schemata wurden alle 3 Wochen verabreicht. Unter Docetaxel verlängerte sich die mediane Zeit bis zur Progression (24,6 Wochen vs. 15,6 Wochen; p <0,01) und die mediane Überlebenszeit (15,3 Monate vs. 12,7 Monaten; p = 0,03), ohne dass sich jedoch bezüglich des primären Endpunkts, der Gesamtansprechrate, ein Unterschied ergab (32% vs. 25%, p = 0,10). Unter Docetaxel-Monotherapie wurden häufiger dritt- und viertgradige Nebenwirkungen beobachtet (55,4%) als unter Paclitaxel (23,0%). Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin In einer großen randomisierten Phase-III-Studie mit 429 zuvor unbehandelten Patienten mit metastasierten Tumoren wurde Doxorubicin (50 mg/m 2 ) in Kombination mit Docetaxel (75 mg/m 2 ) (AT-Arm) mit Doxorubicin (60 mg/m 2 ) in Kombination mit Cyclophosphamid (600 mg/m 2 ) (AC-Arm) verglichen. Beide Schemata wurden alle drei Wochen an Tag 1 verabreicht. Die Zeit bis zur Progression (TTP) war im AT-Arm signifikant länger als im AC-Arm (p = 0,0138). Die mediane TTP betrug 37,3 Wochen (95%-KI: 33,4-42,1) im AT-Arm und 31,9 Wochen (95%-Kl: 27,4-36,0) im AC-Arm. Die Gesamtansprechrate (ORR) war im AT-Arm signifikant höher als im AC-Arm (p = 0,009). Die ORR betrug 59,3% (95%-KI: 52,8-65,9) im AT-Arm und 46,5% (95%-KI: 39,8-53,2) im AC-Arm. In dieser Studie wurden im AT-Arm häufiger schwere Neutropenien (90% vs. 68,6%), Neutropenien mit Fieber (33,3% vs. 10%), Infektionen (8% vs. 2,4%), Diarrhö (7,5% vs. 1,4%), Asthenie (8,5% vs. 2,4%) und Schmerzen (2,8% vs. 0%) beobachtet als im AC-Arm. Andererseits wurden im AC-Arm häufiger schwere Anämien beobachtet als im AT-Arm (15,8% vs. 8,5%). Darüber hinaus zeigte sich im AC-Arm häufiger eine schwere Kardiotoxizität mit z. B. kardialer Stauungsinsuffizienz (3,8% vs. 2,8%), Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) um mehr als 20% absolut (13,1% vs. 6,1%) und um mehr als 30% absolut (6,2% vs. 1,1%). Zu toxizitätsbedingten Todesfällen kam es bei einem Patienten im AT-Arm (dekompensierte Herzinsuffizienz) und bei vier Patienten im AC-Arm (1 durch septischen Schock, 3 wegen Stauungsinsuffizienz). In beiden Behandlungsarmen war die anhand des EORTC-Fragebogens erfasste Lebensqualität vergleichbar und blieb während der Behandlung und Nachbeobachtung stabil. Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab Docetaxel wurde in Kombination mit Trastuzumab zur Behandlung von Patientinnen mit HER2-überexprimierenden metastasierten Mammakarzinomen untersucht, die zuvor noch nicht chemotherapiert worden waren. 186 Patienten wurden randomisiert und erhielten Docetaxel (100 mg/m 2 ) entweder in Kombination mit Trastuzumab oder als Monotherapie. 60% der Patienten hatten zuvor eine Anthracyclin-basierte adjuvante Chemotherapie erhalten. Die Docetaxel-Trastuzumab-Kombination war wirksam, unabhängig davon, ob die Patienten zuvor schon Anthracycline adjuvant erhalten hatten. Der Nachweis der HER2-Positivität erfolgte in dieser Pivotstudie hauptsächlich mittels Immunohistochemie (IHC); ein geringerer Teil der Patienten wurde mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) getestet. In dieser Studie hatten 87% der Patientinnen IHC 3+ Tumoren und 95% der aufgenommenen Patientinnen hatten IHC 3+ und/oder FISH-positive Tumoren. Die Daten zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst: Parameter Docetaxel plus Trastuzumab 1 n = 92 Docetaxel 1 n = 94 Ansprechrate 61% (50-71) mediane Ansprechzeit (Monate) 11,4 (9,2-15,0) mediane TTP (Monate) 10,6 (7,6-12,9) 34% (25-45) 5,1 (4,4-6,2) 5,7 (5,0-6,5)

10 mediane Überlebenszeit (Monate) 30,5 2 22,1 2 (17,6-28,9) (26,8 - n.b.) TTP = Zeit bis zur Progression (time to progression); n.b. bedeutet, dass TTP nicht bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war. 1 gesamte ausgewertete Population (Intent-to-treat) 2 geschätzte mediane Überlebenszeit Docetaxel in Kombination mit Capecitabin Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie stützen den Einsatz von Docetaxel in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinomen nach Fehlschlagen einer Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie. In dieser Studie wurden 255 Patientinnen randomisiert der Behandlung mit Docetaxel (3-wöchentlich 75 mg/m 2 als einstündige Infusion) plus Capecitabin (2 x 1250 mg/m 2 /d über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause) zugeteilt; 256 Patientinnen wurden randomisiert einer Docetaxel- Monotherapie (3-wöchentlich 100 mg/m 2 als einstündige intravenöse Infusion) zugeteilt. Das Überleben war im Docetaxel-Capecitabin-Kombinationsarm besser (p = 0,0126): die mediane Überlebensdauer betrug 442 Tage (Docetaxel + Capecitabin) gegenüber 352 Tagen (Docetaxel allein). Die objektive Ansprechrate (nach Bewertung des Untersuchungsleiters) im Kollektiv aller randomisierter Patientinnen betrug 41,6% unter Docetaxel + Capecitabin vs. 29,7% unter Docetaxel-Monotherapie (p = 0,0058). Die Zeit bis zur Tumorprogression war im Docetaxel-Capecitabin-Kombinationsarm länger (p <0,0001): die mediane Zeitdauer bis zur Progression betrug 186 Tage unter Docetaxel + Capecitabin vs. 128 Tagen unter Docetaxel-Monotherapie. Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom Patienten nach vorausgegangener Chemotherapie mit oder ohne Bestrahlung In einer Phase-III-Studie an vorbehandelten Patienten waren die Zeit bis zur Progression (12,3 Wochen vs. 7 Wochen) und die Gesamtüberlebenszeit für Docetaxel in einer Dosierung von 75 mg/m 2 signifikant länger als unter der bestmöglichen supportiven Behandlung. Auch die 1-Jahres-Überlebensrate war unter Docetaxel (40%) im Vergleich zur supportiven Behandlung (16%) signifikant erhöht. Der Bedarf an Opioidanalgetika (p <0,01), Nichtopioidanalgetika (p <0,01), anderen krankheitsbezogenen Medikamenten (p = 0,06) und Strahlentherapie (p <0,01) war bei den mit 75 mg/m 2 Docetaxel behandelten Patienten im Vergleich zu den supportiv Behandelten geringer. In der Gruppe der auswertbaren Patienten betrug die Gesamtansprechrate 6,8% und die mediane Ansprechdauer 26,1 Wochen. Docetaxel in Kombination mit platinhaltigen Substanzen bei bisher nicht chemotherapierten Patienten In einer Phase-III-Studie wurden 1218 bisher nicht chemotherapierte Patienten mit inoperablem NSCLC Stadium IIIB oder IV und einem Karnofsky-Index von 70% randomisiert und erhielten entweder dreiwöchentlich 75 mg/m 2 Docetaxel (T) als einstündige Infusion sowie unmittelbar anschließend 75 mg/m 2 Cisplatin (Cis) über Minuten (TCis) oder dreiwöchentlich 75 mg/m 2 Docetaxel als einstündige Infusion in Kombination mit Carboplatin über Minuten (AUC 6 mg/ml/min) oder 25 mg/m 2 Vinorelbin (V) über 6-10 Minuten am Tag 1, 8, 15 und 22 eines 4-wöchentlichen Zyklus, gefolgt von 100 mg/m 2 Cisplatin am Tag 1 (VCis). Daten zum Überleben, mediane Zeitdauer bis zur Progression und Ansprechraten in den beiden Studienarmen werden in der folgenden Tabelle gezeigt: Gesamtüberlebensrate (primärer Endpunkt): mediane Überlebensdauer (Monate) 1-Jahres-Überlebensrate (%) TCis n = ,3 46 VCis n = ,1 41 Statistische Auswertung 1,122 [97,2%-KI: 0,937; 1,342]* Therapie-Differenz 5,4% [95%-KI: - 1,1; 12,0] Therapie-Differenz 6,2% [95%-KI: 0,2; 12,3] 2-Jahres-Überlebensrate (%) mediane Zeit bis zur Progression (Wochen): 22,0 23,0 1,032 [95%-KI: 0,876; 1,216] Gesamtansprechrate (%): 31,6 24,5 Therapie-Differenz 7,1% [95%-KI 0,7; 13,5] *korrigiert für multiple Vergleiche und adjustiert für die Stratifizierungsfaktoren (Tumorstadium, Behandlungregion), basierend auf der auswertbaren Patientenpopulation. Sekundäre Endpunkte waren die Veränderung der Schmerzen, Gesamtbewertung der Lebensqualität nach EuroQoL-5D, Skala der Bronchialkarzinomassoziierten-Symptome (Lung Cancer Symptom Scale) und Änderung des Karnofsky-Index (Performance Status). Die Ergebnisse zu diesen Endpunkten stützten die Resultate zum primären Endpunkt. Für die Docetaxel-Carboplatin-Kombination konnte im Vergleich zum Referenzarm VCis weder eine äquivalente Wirksamkeit noch eine Nichtunterlegenheit nachgewiesen werden. Prostatakarzinom Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel in Kombination mit Prednison/Prednisolon wurden in einer randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie bei Patienten mit hormonrefraktärem metastasierendem Prostatakarzinom untersucht. Insgesamt wurden 1006 Patienten mit einem KPS 60 randomisiert einer der folgenden Behandlungsgruppen zugeordnet: 3-wöchentlich 75 mg/m 2 Docetaxel; 10 Zyklen wöchentlich 30 mg/m 2 Docetaxel während der ersten 5 Wochen eines 6-Wochen-Zyklus; 5 Zyklen 3-wöchentlich 12 mg/m 2 Mitoxantron; 10 Zyklen Bei allen 3 Therapiesschemata wurden kontinuierlich 2 x 5 mg/d Prednison oder Prednisolon als Begleitmedikation verabreicht. Die Patienten, die dreiwöchentlich Docetaxel erhielten, hatten eine signifikant längere Gesamtüberlebenszeit als die mit Mitoxantron behandelten Patienten. Der Unterschied der Überlebenszeit im Docetaxel-Arm bei wöchentlicher Gabe im Vergleich zum Mitoxantron-Kontrollarm war statistisch nicht signifikant. Wirksamkeitsendpunkte für den Docetaxel-Arm im Vergleich zum Kontrollarm sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst: Endpunkt Docetaxel Docetaxel Mitoxantron 3-wöchentlich wöchentlich 3-wöchentlich Zahl der Patienten Mediane Überlebensdauer (Monate) 18,9 17,4 16,5 95%-KI 95%-KI (17,0-21,2) (15,7-19,0) (14,4-18,6) p-wert * 0,761 0,912 - Zahl der Patienten PSA** Ansprechrate (%) 95%-KI p-wert* (0,619-0,936) 0, ,4 (0,747-1,113) 0, , ,7 Zahl der Patienten Ansprechrate Schmerzen (%) 95%-KI p-wert* (39,5-51,3) 0, ,6 (41,9-53,9) <0, ,2 (26,4-37,3) ,7 Zahl der Patienten Ansprechrate Tumor (%) 95%-KI p-wert* (27,1-42,7) 0, ,1 (24,0-39,1) 0, ,2 (15,5-28,9) ,6 (7,2-18,6) 0,1112 (4,2-14,2) 0,5853 (3,0-12,1) - stratifizierter Log-Rang-Test *Schwellenwert für statistische Signifikanz = 0,0175 **PSA = prostataspezifisches Antigen Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass das Sicherheitsprofil von Docetaxel bei wöchentlicher Gabe etwas besser ist als bei dreiwöchentlicher Gabe ist es möglich, dass bestimmte Patienten von einer wöchentlichen Gabe profitieren würden. Bezüglich der Gesamtlebensqualität wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet. Adenokarzinom des Magens Eine multizentrische, offene, randomisierte Studie wurde durchgeführt zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung metastasierter Adenokarzinome des Magens (einschließlich Adenokarzinomen der gastroösophagealen Übergangszone), die zuvor noch nicht chemothera-

11 piert worden waren. Insgesamt wurden 445 Patienten mit einem KPS >70 entweder mit Docetaxel (T) (75 mg/m 2 an Tag 1) plus Cisplatin (C) (75 mg/m 2 an Tag 1) und 5-Fluoruracil (F) (750 mg/m 2 pro Tag über 5 Tage) oder mit Cisplatin (100 mg/m 2 an Tag 1) plus 5-Fluoruracil (1000 mg/m 2 pro Tag über 5 Tage) behandelt. Die Dauer eines Behandlungszyklus betrug 3 Wochen im TCF-Arm und 4 Wochen im CF-Arm. Die mittlere Anzahl der verabreichten Zyklen pro Patient lag bei 6 (mit einer Streubreite von 1-16) im TCF-Arm vs. 4 (mit einer Streubreite von 1-12) im CF-Arm. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (TTP). Die Risikoreduktion bezüglich einer Progression betrug 32,1% und war verbunden mit einer signifikant längeren TTP (p = 0,0004) im TCF-Arm. Auch das Gesamtüberleben war im TCF-Arm signifikant länger (p = 0,0201), verbunden mit einer Risikoreduktion für die Mortalität von 22,7%. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst: Wirksamkeit von Docetaxel zur Behandlung von Adenokarzinomen des Magens Endpunkt TCF CF Mediane TTP (Monate) *p-wert Mediane Überlebensdauer (Monate) 2-Jahres-Schätzwert (%) *p-wert Gesamtansprechrate (CR+PR) (%) p-wert n = 221 5,6 (4,86-5,91) 9,2 (8,38-10,58) 18,4 1,473 (1,189-1,825) 0,0004 1,293 (1,041-1,606) 0,0201 N = 224 3,7 (3,45-4,47) 8,6 (7,16-9,46) 8,8 36,7 25,4 0,0106 Tumorprogression als beste Gesamtresponse (%) 16,7 25,9 *Log-Rang-Test ohne Stratifizierung Untergruppenanalysen zu Alter, Geschlecht und Rasse zeigten übereinstimmend günstigere Ergebnisse im TCF-Arm als im CF-Arm. Bei einer aktualisierten Analyse des Überlebens nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41,6 Monaten war der Unterschied nicht mehr statistisch signifikant, jedoch stets zugunsten des TCF-Schemas. Die Analyse zeigte, dass der Vorteil von TCF gegenüber CF am deutlichsten im Zeitraum zwischen 18 und 30 Monaten der Nachbeobachtungsphase zu beobachten ist. Insgesamt zeigten die Ergebnisse zu Lebensqualität (QoL) und klinischem Nutzen übereinstimmend eine Verbesserung zugunsten des TCF-Arms. Bei den mit TCF behandelten Patienten ist die Zeit bis zu einer definitiven Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustandes um 5% nach dem QLQ-C30 (p = 0,0121) ebenso wie die Zeit bis zu einer definitiven Verschlechterung des Karnofsky-Index (Performance Status) (p = 0,0088) länger als bei Patienten, die mit CF behandelt wurden. Kopf-Hals-Karzinome Induktionschemotherapie mit anschließender Strahlentherapie (TAX 323) Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel zur Induktionstherapie von Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurden in einer multizentrischen, offenen, randomisierten Phase-III-Studie (TAX 323) ermittelt. In dieser Studie wurden 358 Patienten mit inoperablem lokal fortgeschrittenem SCCHN und einem WHO Performance Status von 0 oder 1 randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt: Patienten im Docetaxel-Arm erhielten nacheinander 75 mg/m 2 Docetaxel (T) und 75 mg/m 2 Cisplatin (P) sowie 750 mg/m 2 /d 5-Fluoruracil (F) als Dauerinfusion über 5 Tage. Von diesem Behandlungsschema wurden vier 3-Wochen-Zyklen gegeben, sofern zumindest ein geringfügiges Ansprechen ( 25% Reduktion der zweidimensional gemessenen Tumorgröße) nach 2 Zyklen beobachtet wurde. Frühestens 4 Wochen und spätestens 7 Wochen nach dem Ende der Chemotherapie erhielten die Patienten, bei denen keine Tumorprogression eingetreten war, eine 7-wöchige Strahlentherapie (RT) gemäß gültigen Richtlinien (TPF/RT). Die Patienten im Vergleichsarm erhielten 100 mg/m 2 Cisplatin (P), gefolgt von 1000 mg/m 2 /d 5-Fluoruracil (F) über 5 Tage. Von diesem Behandlungsschema wurden vier 3-Wochen- Zyklen gegeben, sofern zumindest ein geringfügiges Ansprechen ( 25% Reduktion der zweidimensional gemessenen Tumorgröße) nach 2 Zyklen beobachtet wurde. Frühestens 4 Wochen und spätestens 7 Wochen nach dem Ende der Chemotherapie erhielten die Patienten, bei denen keine Tumorprogression eingetreten war, eine 7-wöchige Strahlentherapie (RT) gemäß gültigen Richtlinien (PF/RT). Die lokoregionäre Strahlentherapie wurde entweder konventionell fraktioniert (einmal täglich 1,8-2,0 Gy, 5 Tage pro Woche, Gesamtdosis Gy) oder als akzeleriertes/hyperfraktioniertes Schema (zweimal täglich mit einem Mindestabstand von 6 Stunden zwischen den Teildosen, 5 Tage pro Woche) durchgeführt. Für ein akzeleriertes Schema wurden insgesamt 70 Gy, für ein hyperfraktioniertes Schema 74 Gy empfohlen. Die chirurgische Resektion war im Anschluss an die Chemotherapie, vor oder nach der Strahlentherapie, möglich. Patienten im TPF-Arm erhielten eine Antibiotikaprophylaxe mit 2 x 500 mg/d Ciprofloxacin p.o. über 10 Tage (beginnend an Tag 5 jedes Zyklus) oder eine vergleichbare Therapie. Der primäre Endpunkt in dieser Studie, das progressionsfreie Überleben (PFS), war im TPF-Arm signifikant länger als im PF-Arm (medianes progressionsfreies Überleben 11,4 vs. 8,3 Monate; p = 0,0042) bei einer medianen Gesamtnachbeobachtungszeit von 33,7 Monaten. Auch die mediane Gesamtüberlebensdauer war signifikant länger im TPF-Arm als im PF-Arm (medianes Gesamtüberleben 18,6 vs. 14,5 Monate); dies war verbunden mit einer Risikoreduktion von 28% bezüglich der Mortalität (p = 0,0128). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt: Wirksamkeit von Docetaxel zur Induktionstherapie von inoperablen lokal fortgeschrittenen SCCHN (Intent-to-Treat-Analyse) Endpunkt Docetaxel + Cis + 5-FU Cis + 5-FU n = 177 n = 181 Medianes progressionfreies Überleben (Monate) Adjustierte *p-wert Mediane Überlebensdauer (Monate) **p-wert Beste Gesamtresponse auf Chemotherapie (%) ***p-wert Beste Gesamtresponse auf die Studientherapie [Chemotherapie ± Radiotherapie] (%) ***p-wert Mediane Ansprechdauer auf Chemotherapie ± Radiotherapie (Monate) **p-wert 11,4 (10,1-14,0) 18,6 (15,7-24,0) 67,8 (60,4-74,6) 72,3 (65,1-78,8) n = ,7 (13,4-24,6) 0,70 (0,55-0,89) 0,0042 0,72 (0,56-0,93) 0,0128 0,006 0,006 0,72 (0,52-0,99) 0,0457 8,3 (7,4-9,1) 14,5 (11,6-18,7) 53,6 (46,0-61,0) 58,6 (51,0-65,8) n = ,7 (10,2-17,4) Eine von <1 favorisiert Docetaxel + Cisplatin + 5-FU. *Cox-Modell (adjustiert für die Lokalisation des Primärtumors, klinische T- und N-Stadien sowie WHO Performance Status) **Log-Rang-Test ***Chi-Quadrat-Test Parameter zur Lebensqualität Bei Patienten, die mit TPF behandelt wurden, verschlechterte sich der allgemeine Gesundheitszustand signifikant weniger als bei den mit PF behandelten Patienten (p = 0,01; gemessen anhand der EORTC QLQ-C30-Skala). Parameter zum klinischen Nutzen Die Subskala für Kopf-Hals-Karzinome (Performance Status Scale - Head and Neck; PSS-HN) zur Messung der Sprachverständlichkeit, der Fähigkeit in der Öffentlichkeit zu essen und der Normalität der Essgewohnheiten/Ernährungsweise zeigte signifikant günstigere Ergebnisse für TPF als für PF. Die mediane Zeit bis zur ersten Verschlechterung des WHO Performance Status war im TPF-Arm signifikant länger als im PF-Arm. Der Schmerzintensitäts- Score verbesserte sich unter Behandlung in beiden Gruppen als Zeichen für eine ausreichende Schmerztherapie. Induktionschemotherapie mit anschließender Radiochemotherapie (TAX 324) Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel zur Induktionstherapie von lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurden in einer randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie (TAX 324) ermittelt. In dieser Studie wurden 501 Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN und einem WHO Performance Status von 0 oder 1 randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt. Die Studienpopulation umfasste Patienten mit technisch inoperablen Tumoren, Patienten mit geringer Wahrscheinlichkeit einer chirurgischen Heilung und Patienten, die einen Organerhalt anstrebten. Die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit richtete sich ausschließlich auf Endpunkte zum Überleben, während ein erfolgreicher Organerhalt nicht explizit erfasst wurde. Patienten im Docetaxel-Arm erhielten 75 mg/m 2 Docetaxel (T) an Tag 1 als intravenöse Infusion und anschließend 100 mg/m 2 Cisplatin (P) als 30-minütige bis 3-stündige Infusion, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 1000 mg/m 2 /d 5-Fluoruracil (F) von Tag 1

12 bis Tag 4. Drei Behandlungszyklen wurden im Abstand von jeweils 3 Wochen durchgeführt. Für alle Patienten, die keine Tumorprogression aufwiesen, war gemäß Studienprotokoll eine Chemoradiotherapie (CRT) vorgesehen (TPF/CRT). Die Patienten im Vergleichsarm erhielten 100 mg/m 2 Cisplatin (P) als 30- minütige bis 3-stündige intravenöse Infusion an Tag 1, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 1000 mg/m 2 /d 5-Fluoruracil (F) pro Tag von Tag 1 bis Tag 5. Drei Behandlungszyklen wurden im Abstand von jeweils 3 Wochen durchgeführt. Für alle Patienten, die keine Tumorprogression aufwiesen, war gemäß Studienprotokoll eine CRT vorgesehen (PF/CRT). Für die Patienten in beiden Behandlungsarmen war im Anschluss an die Induktionschemotherapie - frühestens 3 Wochen und nicht später als 8 Wochen nach Beginn des letzten Zyklus (Tag 22 bis Tag 56 des letzten Zyklus) - eine 7-wöchige CRT vorgesehen. Während der Strahlentherapie wurde wöchentlich Carboplatin (AUC 1,5) als einstündige intravenöse Infusion (insgesamt maximal 7 Dosen) gegeben. Die Bestrahlung wurde mittels einer Megavoltanlage mit einer einmal täglichen Fraktionierung durchgeführt (2 Gy pro Tag, 5 Tage pro Woche über 7 Wochen, Gesamtdosis Gy). Operationen am Primärtumor und/oder im Halsbereich durften nach Abschluss der CRT jederzeit vorgenommen werden. Alle Patienten im Docetaxel-Studienarm erhielten prophylaktisch Antibiotika. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in dieser Studie, das Gesamtüberleben (OS), war unter dem Docetaxel-haltigen Schema bei einer medianen Gesamtnachbeobachtungszeit von 41,9 Monaten signifikant länger (Log-Rang-Test, p = 0,0058) als unter PF (medianes OS 70,6 vs. 30,1 Monate) und das Sterberisiko nahm im Vergleich mit PF um 30% ab ( [HR] 0,70; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,54-0,90). Bezüglich des sekundären Endpunkts PFS ergab sich eine Risikoreduktion für Progression oder Tod um 29% und ein um 22 Monate verlängertes medianes PFS (35,5 Monate für TPF vs. 13,1 Monate für PF). Auch dieses Ergebnis war mit einer HR von 0,71 (95%-KI 0,56-0,90 statistisch signifikant (p = 0,004 im Log-Rang-Test). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt: Wirksamkeit von Docetaxel zur Induktionstherapie von lokal fortgeschrittenen SCCHN (Intent-to-Treat-Analyse) Endpunkt Medianes Gesamtüberleben (Monate) *p-wert Medianes PFS (Monate) **p-wert Beste Gesamtresponse (CR+PR) auf Chemotherapie (%) ***p-wert Docetaxel + Cis + 5-FU n = ,6 (49,0 - n.a.) 35,5 (19,3 - n.a.) 0,70 (0,54-0,90) 0,0058 0,71 (0,56-0,90) 0,004 Cis + 5-FU n = ,1 (20,9-51,5) 13,1 (10,6-20,2) 7 64,2 1,8 (65,8-77,2) (57,9-70,2) 0,070 Beste Gesamtresponse (CR+PR) auf Studienbehandlung [Chemotherapie 76,5 71,5 ± Chemoradiotherapie] (%) ***p-wert (70,8-81,5) (65,5-77,1) 0,209 Eine <1 favorisiert Docetaxel + Cisplatin + Fluoruracil. *nicht adjustierter Log-Rang-Test **nicht adjustierter Log-Rang-Test, nicht adjustiert für multiple Vergleiche ***Chi-Quadrat-Test, nicht adjustiert für multiple Vergleiche n.a. = nicht anwendbar Bezüglich aller Untergruppen pädiatrischer Patienten erlässt die Europäische Arzneimittelagentur die Verpflichtung zur Vorlage von Studiendaten zur Anwendung von Docetaxel bei Mammakarzinomen, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Prostatakarzinomen, Magenkarzinomen und Kopf-Hals-Karzinomen mit Ausnahme minderdifferenzierter nasopharyngealer Karzinome Typ II und III (siehe Informationen zur pädiatrischen Anwendung in Abschnitt 4.2). 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften In Phase-I-Studien wurde die Pharmakokinetik von Docetaxel bei Krebspatienten nach Gabe von mg/m 2 ermittelt. Die Pharmakokinetik von Docetaxel ist dosisunabhängig und entspricht einem Dreikompartment-Modell mit Halbwertszeiten von 4 Minuten, 36 Minuten und 11,1 Stunden für die α-, β- und γ- Phase. Die Spätphase kommt teilweise durch einen relativ langsamen Rückstrom von Docetaxel aus dem peripheren Kompartment zustande. Nach Gabe von 100 mg/m 2 als einstündige i.v. Infusion wurde ein Plasmaspitzenspiegel von 3,7 µg/ml und eine AUC von 4,6 µg/ml/h gemessen. Die Mittelwerte für die Gesamtkörperclearance und das Verteilungsvolumen im Steady state betrugen 21 L/h/m 2 bzw. 113 L. Interindividuell schwankte die Gesamtkörperclearance um ca. 50%. Docetaxel liegt zu mehr als 95% an Plasmaproteine gebunden vor. Bei drei Krebspatienten wurde eine Studie mit 14 C-markiertem Docetaxel durchgeführt. Docetaxel wurde nach Cytochrom-P450-vermittelter oxidativer Metabolisierung der tertiären Butylester-Gruppe innerhalb von sieben Tagen sowohl über die Niere als auch über den Darm ausgeschieden, wobei 6% der zugeführten Radioaktivität im Urin und 75% in den Faeces gefunden wurden. 80% der in den Faeces gefundenen Radioaktivität wurden in den ersten 48 Stunden in Form eines inaktiven Hauptmetaboliten und dreier inaktiver Nebenmetaboliten sowie einer sehr geringen Menge der unveränderten Arzneisubstanz ausgeschieden. Eine populationsbezogene Analyse zur Pharmakokinetik von Docetaxel wurde an 577 Patienten durchgeführt. Die ermittelten pharmakokinetischen Modellparameter waren den in Phase-I-Studien ermittelten Werten sehr ähnlich. Die Pharmakokinetik von Docetaxel wird nicht vom Alter oder Geschlecht des Patienten beeinflusst. Bei einer kleinen Gruppe von Patienten (n = 23), deren Laborwerte eine leicht- bis mittelgradige Leberfunktionsstörung vermuten lassen (ALT/AST 1,5-fach über der oberen Normgrenze und alkalische Phosphatase 2,5-fach über der oberen Normgrenze), war die Gesamtclearance um durchschnittlich 27% erniedrigt (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit leicht- bis mittelgradiger Flüssigkeitsretention ist die Clearance von Docetaxel nicht verändert; für Patienten mit schwerwiegender Flüssigkeitsretention sind keine Daten verfügbar. Bei gleichzeitiger Anwendung beeinflusst Docetaxel die Clearance von Doxorubicin und den Plasmaspiegel von Doxorubicinol (einem Metaboliten von Doxorubicin) nicht. Die Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid war bei gleichzeitiger Gabe dieser Substanzen nicht verändert. In Phase-I-Studien zu den Auswirkungen von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel (und umgekehrt) zeigte sich kein Effekt von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel (C max und AUC) und kein Effekt von Docetaxel auf die Pharmakokinetik von 5 -DFUR, einem wichtigen Metaboliten von Capecitabin. Die Clearance von Docetaxel bei Kombinationstherapie mit Cisplatin war vergleichbar mit der bei Monotherapie. Das pharmakokinetische Profil von Cisplatin ist bei Gabe kurz nach einer Docetaxel-Infusion vergleichbar dem bei alleiniger Cisplatin-Gabe. Bei kombinierter Anwendung von Docetaxel, Cisplatin und 5-Fluoruracil zeigten sich bei 12 Patienten mit soliden Tumoren keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der einzelnen Arzneistoffe. Der Einfluss von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel nach Standardprämedikation mit Dexamethason wurde bei 42 Patienten untersucht. Es wurde kein Einfluss von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Das karzinogene Potenzial von Docetaxel wurde nicht in Studien untersucht. Docetaxel zeigt mutagene Wirkungen in vitro im Mikronukleustest und im Test auf Chromosomenveränderungen bei CHO-K1-Zellen sowie in vivo beim Mikronukleustest an der Maus. Es induziert jedoch keine Mutagenität im Ames-Test und im CHO/HGPRT-Genmutationsassay. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit der pharmakologischen Wirkung von Docetaxel. Die in Toxizitätsstudien an Nagetieren beobachteten unerwünschten Wirkungen auf die Hoden lassen vermuten, dass Docetaxel die männliche Fertilität beeinträchtigen kann. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Konzentrat: Zitronensäure, wasserfrei, Ethanol, wasserfrei, Polysorbat 80. Lösungsmittel: Ethanol, wasserfrei, Wasser für Injektionszwecke. 6.2 Inkompatibilitäten Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit Docetaxel Pharmaki Generics Durchstechflaschen in der Originalverpackung: 2 Jahre. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach der Rekonstitution (die Vormischung) unverzüglich verwendet werden. Die physikalisch-chemische Stabilität des Arzneimittels nach Rekonstitution (Vormischung) wurde für einen Zeitraum von 8 Stunden nachgewiesen, wenn es gekühlt (2 C - 8 C) und lichtgeschützt oder bei etwa 25 C unter normalen Lichtverhältnissen aufbewahrt wurde. Für andere Aufbewahrungszeiten und -bedingungen der Vormischung vor der Anwendung übernimmt der Anwender die Verantwortung. Die physikalisch-chemische Stabilität des Arzneimittels nach Verdünnung mit Glucose 5% und NaCl 0,9% (Infusionslösung) wurde für einen Zeitraum von 4 Stunden bei etwa 25 C unter normalen Lichtverhältnissen und für 4 Stunden bei 5 C ± 3 C und Lichtschutz nachgewiesen. Die mikrobiologische Stabilität des Arzneimittels nach Verdünnung mit Glucose 5% wurde über einen Zeitraum von 4 Stunden bei etwa 25 C unter normalen Lichtverhältnissen nachgewiesen. Für andere Aufbewahrungszeiten und -bedingungen der Infusionslösung vor der Anwendung übernimmt der Anwender die Verantwortung. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25ºC lagern.

13 In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Lagerungsbedingungen des rekonstituierten und des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt Art und Inhalt des Behältnisses Jede Packung Docetaxel Pharmaki Generics enthält eine thermogeformte Polystyrolschale für 2 Durchstechflaschen: eine Durchstechflasche mit einer Einzeldosis des Konzentrates von Docetaxel Pharmaki Generics eine Durchstechflasche mit einer Einzeldosis des Lösungsmittels für das Konzentrat von Docetaxel Pharmaki Generics Die Durchstechflaschen werden mit oder ohne Schutzhülle geliefert. Durchstechflasche mit Docetaxel Pharmaki Generics 20 mg/0,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 8-ml-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit Bromobutylgummistopfen und Flip-off-Deckel aus Aluminium mit einer Kappe aus Polypropylen. Die Durchstechflasche enthält 0,5 ml einer Lösung von Docetaxel (40 mg/ml) in wasserfreier Zitronensäure, Polysorbat 80 und wasserfreiem Ethanol (Füllvolumen: 25,2 mg/ 0,63 ml). Durchstechflasche mit Lösungsmittel: 8-ml-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit Bromobutylgummistopfen und Flip-off-Deckel aus Aluminium mit einer Kappe aus Polypropylen. Die Lösungsmittel-Durchstechflasche enthält 1,5 ml einer Lösung mit 9,53 Gew.-% wasserfreien Ethanols in Wasser für Injektionszwecke (Füllvolumen 2,0 ml). Nach Zumischen des gesamten Inhalts der Lösungsmittel-Durchstechflasche zum Inhalt der Durchstechflasche mit Docetaxel Pharmaki Generics 20 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält die so entstandene Vormischung eine Konzentration von 10 mg/ml Docetaxel. Durchstechflasche mit Docetaxel Pharmaki Generics 80 mg/2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 15-ml-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit Bromobutylgummistopfen und Flip-off-Deckel aus Aluminium mit einer Kappe aus Polypropylen. Die Durchstechflasche enthält 2 ml einer Lösung von Docetaxel (40 mg/ml) in wasserfreier Zitronensäure, Polysorbat 80 und wasserfreiem Ethanol (Füllvolumen: 92 mg/2,3 ml). Durchstechflasche mit Lösungsmittel: 15-ml-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit Bromobutylgummistopfen und Flip-off-Deckel aus Aluminium mit einer Kappe aus Polypropylen. Die Lösungsmittel-Durchstechflasche enthält 6 ml einer Lösung mit 9,53 Gew.-% wasserfreien Ethanols in Wasser für Injektionszwecke (Füllvolumen 7,04 ml). Nach Zumischen des gesamten Inhalts der Lösungsmittel-Durchstechflasche zum Inhalt der Durchstechflasche mit Docetaxel Pharmaki Generics 80 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält die so entstandene Vormischung eine Konzentration von 10 mg/ml Docetaxel. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Docetaxel Pharmaki Generics ist ein antineoplastisches Mittel und wie bei anderen toxischen Substanzen ist beim Umgang und bei der Zubereitung der Docetaxel Pharmaki Generics Lösungen Vorsicht geboten. Das Tragen von Schutzhandschuhen wird empfohlen. Falls Docetaxel Pharmaki Generics Konzentrat, Vormischung oder Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommt, ist der betroffene Bereich umgehend und gründlich mit Seife und Wasser zu waschen. Wenn Docetaxel Pharmaki Generics Konzentrat, Vormischung oder Infusionslösung mit den Schleimhäuten in Kontakt kommt, ist der betroffene Bereich umgehend und gründlich mit Wasser zu spülen. Füllvolumen Docetaxel Pharmaki Generics 20 mg/0,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Das Füllvolumen von 25,2 mg/0,63 ml wurde während der Entwicklung von Docetaxel Pharmaki Generics festgelegt, um Flüssigkeitsverluste durch Schaumbildung, Haften an der Glaswand der Durchstechflasche und Totvolumen bei der Herstellung der Vormischung auszugleichen. Die Mehrfüllung gewährleistet, dass nach Verdünnung mit dem gesamten Inhalt der beigefügten Durchstechflasche mit Lösungsmittel für Docetaxel Pharmaki Generics entsprechend dem ausgewiesenen Gehalt von 20 mg je Durchstechflasche ein Entnahmevolumen von mindestens 2 ml der Vormischung mit 10 mg/ml Docetaxel vorhanden ist. Docetaxel Pharmaki Generics 80 mg/2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Das Füllvolumen von 92 mg/2,3 ml wurde während der Entwicklung von Docetaxel Pharmaki Generics festgelegt, um Flüssigkeitsverluste durch Schaumbildung, Haften an der Glaswand der Durchstechflasche und Totvolumen bei der Herstellung der Vormischung auszugleichen. Die Mehrfüllung gewährleistet, dass nach Verdünnung mit dem gesamten Inhalt der beigefügten Durchstechflasche mit Lösungsmittel für Docetaxel Pharmaki Generics entsprechend dem ausgewiesenen Gehalt von 80 mg je Durchstechflasche ein Entnahmevolumen von mindestens 8 ml der Vormischung mit 10 mg/ml Docetaxel vorhanden ist. Zubereitung für die intravenöse Anwendung a) Herstellung der Docetaxel Pharmaki Generics Vormischung (10 mg Docetaxel/ml) Falls die Durchstechflaschen im Kühlschrank aufbewahrt wurden, lassen Sie zunächst die erforderliche Anzahl Packungen von Docetaxel Pharmaki Generics 5 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen. Entnehmen Sie mit einer Spritze mit aufgesetzter Kanüle unter aseptischen Kautelen den gesamten Inhalt der Durchstechflasche mit Lösungsmittel für Docetaxel Pharmaki Generics, indem Sie die Durchstechflasche schräg halten. Injizieren Sie den gesamten Inhalt der Spritze in die zugehörige Durchstechflasche mit Docetaxel Pharmaki Generics Konzentrat. Ziehen Sie Spritze und Kanüle ab und durchmischen Sie die Lösung mindestens 120 Sekunden lang durch manuelles Hin- und Herkippen. Nicht schütteln. Lassen Sie die Durchstechflasche mit der Vormischung 3 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen und prüfen Sie dann, ob die Lösung homogen und klar ist (Schaumbildung ist aufgrund des Gehaltes an Polysorbat 80 auch nach 3 Minuten normal). Die Vormischung enthält 10 mg/ml Docetaxel und sollte unmittelbar nach der Zubereitung weiterverwendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität der Vormischung wurde andererseits für einen Zeitraum von 8 Stunden bei Aufbewahrung zwischen 2 C und 8 C oder bei Raumtemperatur (unter 25 C) nachgewiesen. b) Herstellung der fertigen Infusionslösung Um die für den Patienten erforderliche Dosis herzustellen, können mehrere Durchstechflaschen mit der Vormischung nötig sein. Ziehen Sie entsprechend der erforderlichen Dosis für den Patienten (in mg) mit einer skalierten Spritze mit aufgesetzter Kanüle das benötigte Volumen an Vormischung mit 10 mg/ml Docetaxel unter aseptischen Kautelen aus der entsprechenden Anzahl von Durchstechflaschen mit Vormischung auf. Bei einer Dosis von 140 mg Docetaxel benötigen Sie beispielsweise 14 ml Docetaxel-Vormischung. Injizieren Sie die erforderliche Menge der Vormischung in einen 250-ml-Infusionsbeutel oder eine Infusionsflasche mit Glucose 5% oder Natriumchlorid 0,9% Infusionslösung. Falls eine höhere Dosis als 200 mg Docetaxel benötigt wird, sollte ein größeres Infusionsvolumen verwendet werden, sodass eine Konzentration von 0,74 mg/ml Docetaxel in der Infusion nicht überschritten wird. Durchmischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der Infusionsflasche manuell durch Hin- und Herkippen. Die Docetaxel Pharmaki Generics Infusionslösung sollte innerhalb von 4 Stunden verwendet und als einstündige Infusion bei Raumtemperatur unter normalen Lichtverhältnissen aseptisch verabreicht werden. Wie bei allen Parenteralia sollten die Docetaxel Pharmaki Generics Vormischung und Infusionslösung vor Gebrauch visuell überprüft werden. Lösungen, die Ausfällungen enthalten, sind zu verwerfen. Abfallmaterial ist gemäß den im Krankenhaus geltenden Verfahren für zytotoxische Substanzen und entsprechend den aktuellen Vorschriften zur Entsorgung von Gefahrenstoffen zu vernichten. 7. Inhaber der Zulassung: Pharmaki Generics, London, Vereinigtes Königreich. 8. Zulassungsnummer: Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung: 11. August Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.