Was macht San Antonio zu einem besonderen Kongress?

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1 Neue Optionen und Standards in der Therapie des Mammakarzinoms San Antonio 2006 Neue Optionen und Studiendaten zur adjuvanten Chemotherapie. Neue zielgerichtete Therapieansätze Volkmar Müller Klinik für Gynäkologie, Brustzentrum am UKE Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf uke.de Was macht San Antonio zu einem besonderen Kongress?

2 uke.de Themen Aktuelle Studienergebnisse zur Chemotherapie: Ergebnisse der neoadjuvanten Studie Gepartrio Gepartrio Ergebnisse zur dosisdichten Therapie (Studien ETC und ET-Nx Nx) Zielgerichtete Therapieansätze: Herceptin adjuvant ohne Anthrazykline (BCIRG 006) Bevacizumab (Avastin( Avastin) ) als neue Chance

3 Individualized treatment strategies according to in vivo-chemosensitivity assessed by response after 2 cycles of neoadjuvant chemotherapy. Final results of the Gepartrio study of the GBG. Gepartrio Gibt es eine Option in der (neo)adjuvanten( Therapie für die Non-Responder auf intensive Therapie mit TAC (Taxotere( Taxotere/Adriamycin/Cyclophosphamid)? Gibt es bei Patientinnen mit Therapieansprechen eine Verbesserung durch eine Verlängerung der Therapie?

4 Ziele der Studie Bestätigung, dass frühes Therapieansprechen die Vorhersage einer pathologischen Komplettremission erlaubt (path CR): in in-vivo-chemosensitivitätstest Entwicklung von spezifischen Behandlungsstrategien entsprechend Ansprechen nach 2 Zyklen TAC: Bei Ansprechen: Intensivierung der Therapie Bei nicht-ansprechen Ansprechen: Nicht-kreuzresistente Therapie Design OP NX NX Vinorelbine Capecitabine Core biopsy: uni/bilateral ct2-4 cn0-3 size 2 cm* NC Palpation / sonography CR/ PR R R OP OP TAC TAC x 6 OP TAC Docetaxel Adriamycin Cyclophosphamide +G-CSF TAC x 8 *excluding low risk (T2 + ER/PR pos. + cno + G1/2 + > 35y.)

5 Patients Eligible / Randomized N: 2090 / 2012 Responder Non Responder 1390 (69.1%) 622 (30.9%) TACx6 TACx8 TACx6 TAC/NX Allocated Early discontinuation patient s request adverse event progression death other Complete treatment Pathologic Complete Response 40% Responder N=1344 P=0.27 P=0.08 P< Non-Responder N=604 P=0.73 P= % TAC x 6 path CR 23.5 TAC x TAC x 6 yptis or ypt0, ypn+ 6.0 TAC-NX

6 Brusterhaltende Therapie (BCT) 80% Responder N=1338 P=0.69 P<0.001 Non-Responder N=605 P= % TAC x 6 TAC x 8 TAC x 6 TAC-NX Schlussfolgerungen 1 Bei Ansprechen: TACx8 ist nicht TACx6 überlegen Bei Nicht-Ansprechen: Navelbine/Xeloda ist gleich effektiv, aber weniger toxisch

7 Schlussfolgerungen 2 Lokal fortgeschrittene und inflammatorsische Mammakarzinome zeigen ein ähnliches Ansprechen und benötigen keine separaten Studien. Signifikante Prädiktoren für eine pathologische Komplettremission: Komplettremission nach 2 Zyklen (40.7%) Triple negative Tumoren (ER/PR/HER2) (40.7%) G III (37.9%) Hormonrezeptor-negativ negativ (33.5%) Alter unter 40 Jahre (24.7%) Duktale Differenzierung (17.3%) Fazit Mehr Chemotherapie hilft nicht allen Patientinnen in der neoadjuvanten Situation Dies lässt sich möglicherweise auch auf die adjuvante Situation übertragen Prädiktoren für die Effektivität sowie neue Ansätze sind nötig, um die Therapie individueller zu gestalten

8 R GeparQuattro OP Mehr als 1500 Patientinnen!! Rekrutierung beendet. OP Wissenschaftliche Begleitprojekte werden besseres Verständnis OPfür Therapiemechanismen ermöglichen. Epirubicin 90 mg/m² Cyclophosphamide 600 mg/m² Docetaxel 100 mg/m² (A) 75 mg/m² (B,C) Capecitabine 1800 mg/m² If Her2 pos: Trastuzumab 6 mg/kg q3w 1y If endocrine responsive Tam/AIs A G O Geparquinto (in Planung) Vergleich Herceptin und Lapatinib (Tykerb( Tykerb) ) bei Her-2/neu 2/neu-positiven Patientinnen Untersuchung von Avastin in der neoadjuvanten Therapie Untersuchung von Ansätzen zum Überkommen der Chemoresistenz

9 Wie viel Prozent Ihrer nodal-positiven Patientinnen erhalten bei adjuvanter Chemotherapie ein Taxan? Mean 90% 83% Clinical investigators Community oncologists Was ist das am häufigsten h verwendete Regime bei nodal-positiven Patientinnen? AC paclitaxel (dose dense) q2wk AC paclitaxel q3wk TAC AC docetaxel q3wk Other 71% 0% 16% 4% 9% Clinical investigators

10 AGO-Studie ETC Gibt es wirklich einen Vorteil für Dosis-dichte Therapien? Dose-dense sequential chemotherapy with epirubicin (E), paclitaxel (T) and cyclophosphamide (C) (ETC) in comparison to conventional schedule chemotherapy in high-risk breast cancer patients (>4+ LN). Mature results of an AGO-trial. Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO)

11 Hintergrund Anthracycline, Taxane und Cyclophosphamid sind Bestandteil der Standardregime in der adjuvanten Therapie nodal-postiver Patientinnen Die optimalen Schemata sowie Dauer ist noch Gegenstand von Diskussionen Ziel der ETC-Studie war es, die dosisdichte Therapie in Kombination mit erhöhten Dosierungen zu überprüfen AGO-Trial ETC vs. EC T in patients with 4+ lymph nodes Epirubicin Paclitaxel Cyclophosphamide 150 mg/m² 225 mg/m² 2500 mg/m² q2w x 3 q2w x 3 q2w x 3 + TAM R G-CSF (Filgrastim) ± Epoetin-α EC 90/600 mg/m² ( ) q3w x 4 q3w x 4 Paclitaxel 175 mg/m² + TAM

12 AGO-Trial ETC vs. EC T Patient Characteristics ETC EC T total Mean age (yrs) premenopausal 48% 48% 48% postmenopausal 52% 52% 52% median number LN median number LN LN+ 58% 59% 59% 10 LN+ 42% 42% 42% ER/PR + 79% 77% 78% HER2/neu + 26% 25% 26% AGO-Trial ETC vs. EC T Rezidivfreies Überleben rate without progression ETC: 182 events EC->T: 226 events ETC 5-Jahres5 Jahres-Rate: 70% EC->T 5-Jahres5 Jahres-Rate: 62% logrank test: p = months

13 AGO-Trial ETC vs. EC T Rezidivfreies Überleben in den Subgruppen Premenopausal Postmenopausal Hormone rec. pos. Hormone rec. neg. Her2 pos. Her2 neg. 4-9 lymph nodes >= 10 lymph nodes Total Hazard ratio (and 95% confidence interval; HR < 1.0 favours sequential chemotherapy) AGO-Trial ETC vs. EC T Gesamtüberleben 1.0 ETC 5-Jahres 5 Gesamtüberleben: 82% survival rate EC->T: 5-Jahres Gesamtüberleben: 77% logrank test: p = ETC: 114 events EC->T: 139 events months

14 ETC Schlussfolgerungen ETC erste Studie die Dosis-dichte und Dosis-intensiverte Therapie mit Standardtherapie vergleicht Mit 62 Monaten medianem Follow-up bleibt die signifikante Überlegenheit von Rezidivfreiem und Geamtüberleben erhalten Die ETC-Studie zeigt die höchste Gesamtüberlebensrate für Patientinnen mit mehr als 3 befallenen Lymphknoten (5-yr OS: 82%) Dosisdichte Chemotherapie wird ein Standard in der adjuvanten Therapie werden Offene Fragen Ist Cyclophosphamid im ETC-Arm durch eine potentiell effektivere Alternative zu ersetzen? Kann ETC durch Hinzunahme einer weiteren Substanz optimiert werden? Wie Vergleich Dosisdicht / Dosisintensiviert mit intensiver konventioneller Therapie?

15 Studie ET-NX: Ist Cyclophosphamid im ETC- Arm durch eine potentiell effektivere Alternative zu ersetzen? Phase 1/2 Studie zum Ersatz von Cyclophosphamid nach ET durch Vinorelbine (Navelbine( Navelbine) ) / Capcitabine (Xeloda) Dosislimitierende Toxizität (Neuropathie und gastrointestinale Nebenwirkungen) der Kombination bereits bei Dosis von 25mg/m² und 2x1000mg/m² erreicht intensive Vortherapie verringert offenbar Verträglichkeit Müller et al. Abstract #2009 GAIN-Studie (German Adjuvant Intergroup Node-Positive Study) E E E T T T C C C Epirubicin 150 mg/m 2 Paclitaxel 225 mg/m2 Cyclophosphamid 2g /m 2 + Pegfilgrastim q2w + Epoetin (Darbepoetin-α /Epoetin- β) + Ibandronat 2 Jahre + HT (ER/PR pos.) E C E E E E T T T T T T T T T T C C C C Capec. Capec. Capec. Capec. + Pegfilgrastim q2w + Epoetin (Darbepoetin-α /Epoetin- β) 112,5 mg/m 2 PI: Prof. V. Möbus 600 mg/m 2 T 67,5 mg/m 2 Capec mg/m 2 p.o. Tag 1-14

16 Zielgerichtete Therapieansätze Optimale Kombination von Herceptin und Chemotherapie (brauchen wir Anthrazykline?) Bevacizumab (Avastin( Avastin) ) als neue Therapieoption auf dem Weg in die Therapie des metastasierten und primären Mammakarzinoms Fall 3: 35 Jahre. 20 mm invasives Mammakarzinom, N1 (2/12), GII, ER neg., PR neg., HER-2/neu pos., L0, V0. Welche Therapie? 1. Keine adjuvante Therapie 2. 4xEC/AC/6xFEC 3. 4xEC gefolgt von Herceptin 4. 6xFEC gefolgt von Herceptin 5. 6xDocetaxel/Carboplatin + Herceptin 6. 4xEC-Taxan + Herceptin

17 Fall 3 Antwort: : US Oncology Review 2006 Chemotherapy alone Chemotherapy plus trastuzumab Trastuzumab alone No therapy 18% 78% 4% Patients with ER-negative, HER2-positive, node-negative, negative, 1-2-cm breast cancers should generally receive adjuvant trastuzumab/chemotherapy as part of their treatment. Agree In between Disagree 96% 4% 0% 74% 20% 6% Clinical investigators Community oncologists

18 Welche Therapiedauer empfehlen Sie für f Herceptin? 6 months 1 year 2 years Other 100% Die Studien zum adjuvanten Einsatz von Herceptin HERA (ex-us) (n=5090) NSABP B-31 (US) (n=1960) NCCTG N9831 (US) (n=3046) 4 Studien > Patientinnen BCIRG 006 (Global) (n=3222)

19 Adjuvante Therapie mit Herceptin : Gesamtüberleben HERA Herceptin 1 year arm B-31 / N9831 AC PaclitaxelH BCIRG 006 AC DocH BCIRG 006 DocCarboH Medianes follow-up, Jahre AC, doxorubicin + cyclophosphamide; P, paclitaxel; D, docetaxel; Carbo, carboplatin 0 Vorteil 1 Vorteil kein 2 Herceptin Herceptin Hazard ratio Romond et al 2005; Smith et al ASCO 2006; Slamon et al SABCS 2006 Phase III Trial Comparing AC-T with AC-TH and with TCH in the Adjuvant Treatment of HER2 positive Early Breast Cancer Patients: Second Interim Efficacy Analysis Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Pawlicki M, Chan A, Smylie M, Liu M, Falkson C, Pinter T, Fornander T, Shiftan T, Valero V, Von Minckwitz G, Mackey J, Tabah-Fisch I, Buyse M, Lindsay MA, Riva A, Bee V, Pegram M, Press M, Crown J, on behalf of the BCIRG 006 Investigators. Study sponsored by Sanofi-Aventis Support from Genentech

20 BCIRG 006 AC T 4 x AC 4 x Docetaxel 60/600 mg/m mg/m 2 Her 2+ (Central FISH) N+ or high risk N- N=3,222 AC TH TCH 4 x AC 4 x Docetaxel 60/600 mg/m mg/m 2 1 Jahr Herceptin 6 x Docetaxel and Carboplatin 75 mg/m 2 AUC 6 1 Year Trastuzumab TCH=Taxotere/Carboplatin/Herceptin Slamon D., SABCS 2006 Krankheitsfreies Überleben - 2 nd Interim Analysis Absoluter DFS Benefit % Disease Free Patients Events AC->T AC->TH TCH 93% 92% 87% 87% 86% 81% AC TH vs AC T: 6% TCH vs AC T: 5% 83% 82% 77% TCH AC->TH AC->T HR (AC->TH vs AC->T) = 0.61 [0.48;0.76] P< HR (TCH vs AC->T) = 0.67 [0.54;0.83] P= Year from randomization BCIRG 006 Slamon D., SABCS 2006

21 Gesamtüberleben 2 nd Interim Analysis % Survival Patients Events AC->T AC->TH TCH 99% 98% 97% 97% 95% 92% 93% 91% TCH 86% AC->TH AC->T HR (AC->TH vs AC->T) = 0.59 [0.42;0.85] P=0.004 HR (TCH vs AC->T) = 0.66 [0.47;0.93] P= Year from randomization BCIRG 006 Slamon D., SABCS 2006 Specific non-hematological toxicity (all grades) AC-T n=1,050 % AC-TH n=1,068 % TCH n=1,056 % Neuropathy-sensory Neuropathy-motor * 4.2 * Nail changes * Myalgia * Renal failure Creatinine Grade 3/ Yellow = numerically less events AC-TH or TCH *Statistically significant AC-TH or TCH BCIRG 006 Slamon D., SABCS 2006

22 Grade 3/4 Hematological Toxicity Neutropenia Leucopenia Febrile neutropenia AC-T n=1,050 % AC-TH n=1,068 % TCH n=1,056 % 66.2* 48.2* 9.8 Neutropenic infection Anemia Thrombocytopenia * 1.2 * Leukemia (%) 3 pts (0.3) 1 pt (0.1) 0 pts Yellow = numerically less events AC-TH or TCH *Statistically significant AC-TH or TCH BCIRG 006 Slamon D., SABCS 2006 Kardiale Todesfälle und manifeste Herzinsuffizienz (unabhängige Begutachtung) Cardiac related death Cardiac left ventricular function (CHF) Grade 3 / 4 AC-T n=1,050 AC-TH n=1,068 TCH n=1, P = second interim analysis BCIRG 006 Slamon D., SABCS 2006

23 Mediane LVEF 2 nd Interim Analysis 66 LVEF points % TCH AC->T AC->TH AC->T (N=1014) AC->TH (N=1042) TCH (N=1030) Time since randomization (days) BCIRG 006 Slamon D., SABCS 2006 Kritische Frage Eine Studie zeigt einen signifikanten Vorteil für Docetaxel- Cyclophospamid (TC) gegen Adriamycin- Cyclophosphamid (AC) (Jones, S. JCO 24:5381, 2006). Die Daten der BCIRG 006- Studie zeigen keinen signifikanten UNterschied zwischen AC- Docetaxel/Herceptin und Docetaxel/Carboplatin/Herceptin für das Rezidivfreie Überleben und Gesamüberleben Der geringe numerische Vorteil für AC- Docetaxel/Herceptin wird von mehr schweren Nebenwirkungen (kardiale Nebenwirkungen, Leukämien) überwogen. Welche Rolle spielen Anthrazykline in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms? BCIRG 006 Slamon D., SABCS 2006

24 Docetaxel-Cyclophospamid (TC) gegen Adriamycin-Cyclophosphamid (AC) (Jones, S. JCO 24:5381, 2006) Kasuistik metastasiertes Mammakarzinom 42-jährige Patientin 2003 Mammakarzinom pt2, pn0, ER neg.. PR neg., Her-2/neu neg.. Adjuvante Therapie 4xEC Hepatische und ossäre Metastasierung, partielle Remission nach 6 Zyklen Chemotherapie Docetaxel alle 3 Wochen Was nun?

25 Angiogenese Prozess, bei dem Kapillaren aus existierenden Blutgefässen sprossen Benötigt für eine Reihe biologischer Vorgänge - Normal: Menstruationszyklus, Schwangerschaft - Tumor: Gefäßbildung, Wachstum, Metastasen Anti-Angiogenese Angiogenese als Therapie: Bevacizumab (Avastin)( ) anti-vegf Antikörper Blutgefäßzelle VEGF Rezeptor Tumorzelle VEGF Bevacizumab (Avastin): bindet an VEGF and blockiert Gefäßneubildung der Tumoren

26 E 2100 Studiendesign Her- 2/neu negatives metastasiertes Mammakarzinom ohne bisherige Therapie der metastasierten Erkrankung R A N D O M I Z E Paclitaxel + bevacizumab (Avastin) Paclitaxel 28-day cycle: Paclitaxel 90 mg/m 2 days 1, 8 and 15 Bevacizumab 10 mg/kg days 1 and 15 Therapieansprechen Paclitaxel Pac + bev p< p< % Overall response rate % 29.9% 16% All patients Measurable disease

27 Progressionsfreies Überleben 1.0 Pac + bev 11.4 months 0.8 Paclitaxel 6.11 months PFS probability HR = 0.51 ( ) Log rank test p< events reported Months Overall Survival 1.0 Pac + bev 28.4 months Survival probability HR = 0.84 ( ) Log rank test p=0.12 Paclitaxel 25.2 months Months 275 events reported

28 Addition of bevacizumab and trastuzumab to paclitaxel in breast cancer Progression-free survival Paclitaxel +/- bevacizumab (HER2-negative) Paclitaxel +/- trastuzumab (HER2-positive) PFS probability Paclitaxel + bevacizumab Paclitaxel 6.11 months 11.4 months Months Proportion remaining Progression-free Paclitaxel + trastuzumab Paclitaxel 6.9 months 3.0 months Months Slamon D, et al. NEJM 2001;344: Miller KD, et al. SABCS 2005, abstract 3 Addition of bevacizumab and trastuzumab to paclitaxel in breast cancer Progression-free survival Paclitaxel +/- bevacizumab (HER2-negative) Paclitaxel +/- trastuzumab (HER2-positive) PFS probability Paclitaxel + bevacizumab Paclitaxel 6.11 months 11.4 months Months Proportion remaining Progression-free Paclitaxel + trastuzumab Paclitaxel 6.9 months 3.0 months Months Slamon D, et al. NEJM 2001;344: Miller KD, et al. SABCS 2005, abstract 3

29 Kann der Vorteil durch Avastin bestätigt werden- Unterschiede Dosis? AVADO Einschlusskriterien Metastasiertes Mammakarzinom HER-2/neu negativ Keine vorherige Chemotherapie metastasiert Adjuvante Chemotherapie

30 AVADO Studiensekretariat der Klinik für Gynäkologie Frau N. Gaskill, Frau E. Freese Tel.: 040/ Fax: 040/ Phase II Herceptin + Avastin study: tumour response Complete response Partial response Stable disease Progressive disease No. patients % Confirmed 1 13 NA NA Overall response rate 54.1% Pegram et al SABCS 2006

31 Vielen Dank!