Clinical Studies with regard to IVDs. Agenda

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1 Agenda o Definition clinical studies o Categories for clinical studies o Protection of innovations by patents o Clinical study requirements of different categories o GCP Good Clinical Practise o Guidelines / standards o Regulatory background o Summary MMiklus 1

2 Definition clinical studies (BRAHMS AG) o Studies or experiments during which human samples of different genesis are used in order to verify or falsify certain working hypothesis o Samples could be: o Blood or blood components o Serum, plasma o Human tissue, biopsy o Excrements o Human means from human beings and therefore the ethic claim for the personal and deliberately committment for... o... the use in the a. m. experiments o Working hypthesis are usually clinical end points and / or categories for inclusion or exclusion of clinical and pathological states MMiklus 2

3 Categories for clinical studies o Clinical filter o Clinical verification o Freezer studies (retrospective) o Observation studies (accompanying) o Prospective Studies (planned in advance) o Interventional studies (planned in advance) o Mono- / multicentrc studies o National confirmation studies for regulatory purposes o Regional / national marketing studies o Supplementary studies for the extension of indications MMiklus 3

4 Protection of innovations by patents o Generally the patentability of new biomarkers is the result of a shown clinical diagnostic use o The clinical study to proof this use is the invention process! o The results are used to achieve the grant of a patent o The new biomarker as natural substance itself is worthless o The study results are also needed for convincing the regulatory authorities MMiklus 4

5 Clinical study requirements of different categories o The clinical criteria for the description of the pathologies must be adequately defined and carefully set with regard to the donors, i. e. patients as well as healthy persons (anamnesis, diagnosis, documentation). o The used technical procedures for the performance of studies must be methodologically valid. o The expected goals / results have to be defined and documented right from the start. o The workflow of the study must be designed, evaluated and adequately documented with regard to the defined goals. o All necessary and primal observances and results must be summarized in a report. MMiklus 5

6 Clinical filter Cinical verification Clinical Studies with regard to IVDs Location Method Standards Expected result BRAHMS research BRAHMS research Proteomics Techn. method Biomarker / patent Laboratory prototype IVD Freezer studies Research network Development Observation studies Prospective studies Intervention studies Regulatory Intended Use Extension of indication Mono- / multicentric studies Marketing studies Research partners, hospitals Hospital, clinical research (KliFo) Sales CE Sales CE Tech. robust prototype Techn. developped IVD Approved sales Approved sales Hospital, KliFo Sales CE Approved sales BRAHMS developm., KliFo BRAHMS KliFo, hospitals hospital / hospitals Customers or hospitals Sales CE / FDA Sales CE / FDA Sales CE Sales CE Approved sales Approved sales Approved sales Approved sales Best. techn. feasibility Demons. of clinical use Demons. of clinical use Demons. of clinical use Demons. of clinical use Demons. of clinical use Demons. of clinical use Demons. of clinical use Better marketing MMiklus 6 GCP n.a. n.a. n.a. a a a a a a bed.

7 Gute Klinische Praxis (GCP Good Clinical Practise) o Dir EG Richtlinie Gute Klinische Praxis bei klinischer Prüfung o MEDDEV Evaluation of Clinical Data-Guide for Manufacturers o DIN EN Leistungsbewertung von In-vitro-Dignostika o DIN_EN ISO Klinische Prüfung von Medizinprodukten an Menschen_T1 Allgemeine Anforderungen o DIN_EN ISO Klinische Prüfung von Medizinprodukten an Menschen_T2 Klinische Prüfpläne MMiklus 7

8 Gute Klinische Praxis (GCP Good Clinical Practise) o NCCLS_2006 Preliminary evaluation of Quantitative Clinical Laboratory Measurement Procedures.pdf o NCCLS_1995 Assessment of the Clinical Accuracy of Laboratory Tests Using ROC Plots o NCCLS_How to Define and Determine Reference Intervals in the Clinical Laboratory o NCCLS_Interference Testing in Clinical Chemistry_Second Edition o Übersetzung in firmeneigene Anweisungen (Leitfäden / SOPs) MMiklus 8

9 Regulatorische Hintergründe o Die Zweckbestimmung bzw. der Intended Use sind in angemessener Weise zu belegen. o Dies gilt sowohl für die CE-Kennzeichnung in europäischen Kernländern als national geprägtes Zulassungsverfahren und... o... ebenso für die FDA-Zulassung in den USA o Für Kanada gilt ein eher europäisch orientiertes Verfahren o Für die anglophilen Länder ist eher das FDA-Verfahren Leitstandard o Für die asiatischen Märkte ist eine Annäherung über das FDA-Verfahren wahrscheinlicher... o... jedoch gibt es Länderausnahmen, die ebenfalls ein europäisch orientiertes Verfahren implementiert haben o Allen gemein ist, dass sie ein etabliertes, zertifiziertes Qualitätsmanagementsystem als Grundlage fordern MMiklus 9

10 Regulatory background o The intended use must be shown adequately... o... with regard to CE marking in European core countries as a national regulatory process and... o... for the FDA approvement in the US. o In Canada a European oriented procedure is used. o The anglophile countries use more or less FDA standards. o In the Anglo-Saxon markets an approach via the FDA procedure is more promising... o... but there are exceptions, which have implemented an European oriented procedure. o They all have in common that an established and certified quality management system ist required. MMiklus 10

11 Die B.A.C.H. Studie Biomarkers in Acute Congestive Heart Failure Eine internationale, multizentrische Studie zur Bewertung der Diagnostik- und Prognostik-Genauigkeit der B R A H M S Marker in CHF - mit Patienten mit Kurzatmigkeit

12 Principal investigator : Alan Maisel, UCSD San Diego 1500 Patienten, Registrierung wurde am abgeschlossen Erste Analyse der BACH-Studie wird präsentiert beim AHA vom Nov 2008 in New Orleans

13 Erfahrungen / Fallstricke / Zusammenfassung o Regulatorische Verwendbarkeit von Studien und deren Ergebnissen ergibt sich ausschließlich durch behördlich akzeptierte Compliance o 600 PCT-Publikationen vermögen keine FDA-Zulassung zu stützen; 1 lokale Studie in entsprechender Compliance führt zu selbiger. o 1 BACH-Studie ermöglicht vernünftig gestaltet sogar die Zulassung von 4-5 Parametern / Biomarkern, weil sie in ihren klinischen Endpunkten adäquat auf die Zweckbestimmung hin gestaltet wurde o Proben von bezahlten Blutspendern in Zulassungsstudien einzusetzen ist riskant, wenn das Patienteneinverständnis diesen verbrauchenden Zweck nicht einschließt. MMiklus 13

14 Erfahrungen / Fallstricke / Zusammenfassung o Aus Studien resultierende neue Anwendungsgebiete zu publizieren verwirkt die Möglichkeit auf Patentierung (Tatbestand der Vorveröffentlichung) o Auf Kongressen gesprochene Veröffentlichung hat denselben Effekt o Studienablauf ohne Qualitätssicherung diskreditiert das Ergebnis o Die Anforderung an statistische Absicherung von Studienergebnissen entwickelt sich ständig weiter Patientenanzahl wächst o Die Anforderung an die Studienorganisation und Qualitätssicherung (speziell bei weltweit multizentrischen Studien) erfordert in der Regel eine CRO (Clinical Research Organization) MMiklus 14