Transmissible Spongiforme Enzephalopathien (TSE) Forschungskonzept. Erforschung von BSE, Scrapie und Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

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1 Transmissible Spongiforme Enzephalopathien (TSE) Forschungskonzept Erforschung von BSE, Scrapie und Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Mai 2001

2 I. Vorwort Das vorliegende Konzept stellt die nationalen Forschungsaktivitäten und Forschungsfördermaßnahmen zu Transmissiblen Spongiformen Enzephalopathien (TSE), zu denen die als Rinderwahnsinn bezeichnete Bovine Spongiforme Enzephalopathie (BSE), Scrapie des Schafes und die neue Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (nvcjk) gezählt werden, zusammenfassend dar. Insbesondere werden die bisherigen und aktuellen Forschungsaktivitäten und -schwerpunkte zu TSE- Erkrankungen dargestellt, die Ausrichtung zukünftiger Forschungsschwerpunkte auf nationaler und europäischer Ebene vor dem Hintergrund der übergeordneten forschungspolitischen Fragestellungen sowie der gesundheitspolitischen Erfordernisse beschrieben und Maßnahmen zur Koordination dieser Aktivitäten auf nationaler Ebene sowie ihre Integration in den europäischen Kontext vorgestellt. Das Konzept wurde unter Federführung des Bundesministeriums für Bildung und Forschung in Zusammenarbeit mit den Bundesministerien für Gesundheit, für Verbraucherschutz, Ernährung und Landwirtschaft, für Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit, für Arbeit und Sozialordnung, den Ländern, der Deutschen Forschungsgemeinschaft sowie weiteren Forschungsförderorganisationen erstellt. Mit ihm wird das vorangegangene Konzept der Bundesregierung zur TSE-Forschung (vom Februar 1998) im Hinblick auf den Stand der Forschungsaktivitäten in Deutschland und Europa weiter entwickelt. Gleichzeitig werden zukünftige Forschungsprioritäten aufgezeigt und neue Fördermaßnahmen zur TSE- Forschung vorgestellt. Die umfassende Übersicht zeigt weiterhin die Synergien zwischen den verschiedenen Forschungsmaßnahmen auf und sorgt mit der TSE-Forschungsplattform für eine stärkere interdisziplinäre Vernetzung der in diesem Forschungsfeld arbeitenden Wissenschaftler. Nur so kann es gelingen, anstehende Fragestellungen umfassend zu lösen. II

3 Bereits vor den ersten bestätigten BSE-Fällen bei Rindern aus Deutschland haben die Bundesregierung sowie andere Forschungsförderer den Startschuss für eine Reihe strategischer Workshops gegeben. Bei Durchführung des ersten Workshops im Dezember 2000 war Deutschland, wie andere EU-Länder von den ersten gemeldeten BSE-Fällen aktuell betroffen. Gemeinsam mit führenden in- und ausländischen Wissenschaftlern wurden Status Quo der TSE-Forschung, Problemstellungen und prioritäre Forschungsfragen erörtert. Auf Basis dieser Expertenrunden wurden die zukünftigen TSE-Forschungsschwerpunkte ausgerichtet. Erste aus diesen Diskussionen resultierende Maßnahmen sind bereits umgesetzt, weitere werden folgen. Die Erforschung der TSE-Erkrankungen hat bereits wichtige Beiträge zur Bewältigung der so genannten BSE-Krise geleistet und wird dies in verstärktem Maße auch zukünftig tun. Eine kurzfristige Beantwortung der sich stellenden Fragen zu erwarten, hieße jedoch die Komplexität der Problemstellung zu unterschätzen. Der internationale Kenntnisstand zu TSE-Erkrankungen wächst kontinuierlich. Die Inhalte dieses Konzepts spiegeln daher eine Momentaufnahme wider. Die Ausrichtung der TSE-Forschung in Deutschland und Europa muss sich diesem Erkenntniszuwachs kontinuierlich anpassen. Das Konzept bedarf daher der laufenden Fortschreibung und Aktualisierung. Mittelfristig wird die Zusammenarbeit unterschiedlicher Wissenschaftsdisziplinen ein vertieftes Verständnis dieses Krankheitsbildes hervorbringen. Damit verbinden wir die Hoffnung, Mittel und Wege zur Früherkennung, Vermeidung und Therapie von TSE- Erkrankungen aufzuzeigen, um so gemeinsam die Erkrankungen bekämpfen zu können. Die Forschung wird damit einen wesentlichen Beitrag zu Gesundheit und vorsorgendem Verbraucherschutz sowie auch zum Tierschutz leisten. III

4 II. Inhaltsverzeichnis I. Vorwort II II. Inhaltsverzeichnis IV III. Einleitung 1 IV. Ausgangssituation 2 V. Ziele der TSE-Forschung 6 VI. Bisherige Schwerpunkte der TSE-Forschung 9 VI.1 TSE-Forschung in Deutschland 9 VI.2 TSE-Forschung in Europa 19 VII. Forschungsprioritäten 21 VII.1 Prävention, vorsorgender Verbraucherschutz und Epidemiologie 22 VII.2 Diagnostik von TSE-Erkrankungen 30 VII.3 Erregercharakterisierung, Übertragung und Krankheitsverlauf 34 VII.4 Therapie humaner TSE-Erkrankungen 39 VII.5 Infrastruktur und Vernetzung der TSE-Forschung 42 VII.6 Aktivitäten der Länder 44 VIII. Koordination der Forschungsaktivitäten 52 IX. Anhang 55 IX.1 Zeitplan 55 IX.2 Einschlägige Fördermöglichkeiten und Kontaktadressen für 56 Informationen und Beratung IX.3 Ansprechpartner für die TSE-Forschung auf Bundesebene 65 IV

5 IX.4 Grundkonzeption der Nationalen Forschungsplattform 66 IX.5 Aktuelle und bisherige mit öffentlichen Mitteln geförderte 73 TSE-Forschungsprojekte deutscher Arbeitsgruppen IX.6 Wissenschaftliche Beratungsgremien 98 IX.7 Maßnahmen der EU-Kommission: 109 The Way Forward und zukünftige Schwerpunktsetzung IX.8 Einschlägige Gesetze, Verordnungen, Richtlinien, 115 Bekanntmachungen, Empfehlungen, Stellungnahmen IX.9 Stellungnahmen des SSC zur BSE/TSE-Problematik 117 IX.10 Glossar, Abkürzungen 123 IX.11 Literatur 125 V

6 III. Einleitung Das vorliegende Konzept wurde unter Federführung des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) und in Zusammenarbeit mit den Bundesministerien für Gesundheit (BMG), für Verbraucherschutz, Ernährung und Landwirtschaft (BMVEL), für Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit (BMU), für Arbeit und Sozialordnung (BMA), den Ländern, der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) sowie weiteren Forschungsförderorganisationen in den vergangenen Wochen erstellt. Mit ihm wird das vorangegangene Konzept der Bundesregierung zur TSE-Forschung (vom Februar 1998) im Hinblick auf den Stand der Forschungsmaßnahmen in Deutschland und Europa aktualisiert. Leitlinien des nationalen TSE-Forschungskonzept sind eine deutliche Intensivierung der Forschungsanstrengungen, die nationale und internationale Vernetzung der Wissenschaft und der Forschungsmaßnahmen und ein verstärkter Informationstransfer zwischen Wissenschaft und Öffentlichkeit. 1

7 IV. Ausgangssituation Spongiforme Enzephalopathien sind eine Gruppe progressiver, tödlich verlaufender Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) bei Mensch und Tier. Beim Menschen treten diese Erkrankungen in Form der so genannten sporadischen Creutzfeldt-Jakob Krankheit (scjk), der erworbenen (Kuru 1, iatrogene CJK) sowie den vererbten Krankheitsformen (familiär-hereditäre CJK; Gerstmann-Sträussler-Syndrom, GSS; Fatale Familiäre Insomnie, FFI) auf. Die scjk macht ca. 87% der humanen TSE- Erkrankungen aus 2. Mit einer beobachteten Inzidenz zwischen 0,8 bis 1,7 pro 10 6 Einwohnern in verschiedenen europäischen Ländern gehört sie zu den seltenen Erkrankungen. Im Rahmen einer aktiven Surveillance durch das Konsiliarlaboratorium für Spongiforme Enzephalopathien wurden in Deutschland jährlich zwischen 72 (1994) und 124 (1998) Fälle gesicherter und wahrscheinlicher scjk festgestellt 3. Die leichte Zunahme der Häufigkeit über die vergangenen Jahre ist in erster Linie auf eine verbesserte Diagnose von scjk zurückzuführen. Das Durchschnittsalter der Patienten liegt bei 64 bis 68 Jahren. Die Ursachen der scjk sind derzeit noch weitgehend ungeklärt. Scrapie bei Schafen ist seit etwa 250 Jahren bekannt und weltweit verbreitet, mit unterschiedlich häufigem Auftreten. Bei Rindern tritt seit 1985 die Bovine Spongiforme Enzephalopathie (BSE) 4 massiv in Erscheinung, die sich vorwiegend im Vereinigten Königreich (VK) epidemisch ausgebreitet hat (bis Februar 2000 ca. 99% aller bekannten Fälle; s.a. Tabelle). 1 Bei den Ureinwohnern Neu-Guineas in Zusammenhang mit Kannibalismus beobachtet. 2 Ca. 87% scjk-fälle; 8% genetisch; 5% iatrogen; Will et al Bericht des BMG zur Situation der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit in der Bundesrepublik Deutschland v. Feb Klassifizierung vgl. Office International des Epizooties (OIE, Paris) 2

8 Tabelle: Anzahl der gemeldeten BSE-Fälle (Quelle: OIE 5 ) Land gesamt % Belgien 30 0,02 Dänemark 3 0,00 Frankreich 278 0,15 Deutschland 71 0,03 Irland 587 0,32 Italien 2 0,00 Lichtenstein 2 0,00 Luxemburg 1 0,00 Niederlande 14 0,01 Portugal 564 0,31 Spanien 44 0,02 Schweiz 376 0,21 Vereinigtes Königreich ,92 Gesamt Seit November 2000 wurden in Deutschland 65 BSE-Fälle 7 nachgewiesen. Für 2001 muss in Deutschland mit weiteren BSE-Fällen 8 gerechnet werden. Das Gesamtausmaß der BSE- Fälle beim Rind ist für Deutschland derzeit nicht abschätzbar 9. Das Durchschnittsalter der erkrankten Tiere liegt bei 4 6 Jahren, die Krankheitsdauer nach Auftreten klinischer Symptome bei bis zu 6 Monaten. BSE ist auf viele Tierarten übertragbar (u.a. Schafe, Schweine, Ziegen, Mäuse, Affen). Für einige Tierarten sind Spezies-spezifische Spongiforme Enzephalopathien beschrieben worden (z.b. Nerz - Transmissible Mink Encephalopathy, Katzen Feline Spongiforme Encepalopathy, Wapiti - Chronic Wasting Disease). Das ZNS betroffener Menschen und Tiere ist durch schwammartige Veränderungen, Nervenzellverlust und astrozytäre Gliose gekennzeichnet. Alle TSE-Erkrankungen zeichnen sich weiterhin durch das Auftreten von Aggregaten eines körpereigenen Proteines, des 5 Stand ; inkl. importierte Fälle; 6 Stand Stand ; exklusive 6 importierten BSE-Fällen aus VK und CH; Gesamtrinderbestand in Deutschland ca Mio. Tiere 8 Die Zahlen können sich durch die geplanten außerordentlichen EU-Stützungsmaßnahmen für den Rindfleischmarkt ändern. 3

9 Prionproteins (PrP), im ZNS aus. Das PrP spielt bei Übertragung und Krankheitsverlauf dieser Erkrankungen eine obligatorische Rolle 10. Es ist noch Gegenstand der wissenschaftlichen Diskussion, ob PrP allein als infektiöses Agens der TSE ausreicht oder/und welche Rolle weitere Faktoren (z.b. virusartige Partikel, wirtseigene genetische Faktoren) im Pathogeneseprozess spielen. Die Prion-Hypothese 11 geht von einem infektiösen Agens aus (PrPsc), das durch Konfigurationsänderung aus dem normalen zellulären Prionprotein (PrPc) entsteht und letztlich zur Nervenzellschädigung führt. Das weite Wirtsspektrum der BSE hat schon früh Befürchtungen geweckt, dass zwischen den Transmissiblen Spongiformen Enzephalopathien (TSE) des Menschen und denen der Tiere eine ursächliche Beziehung bestehen könnte. Experimente haben gezeigt, dass sowohl Scrapie als auch BSE oder CJK auf andere Spezies übertragbar sind. Insbesondere die Vermutung, die Verfütterung von nicht ausreichend erhitztem, mit Scrapie-Agens kontaminiertem Tiermehl an Rinder könnte BSE ausgelöst haben 12, führte zu der Frage, ob der Erreger dieser Krankheit über die Nahrungskette auch auf den Menschen übertragen werden kann. Im März 1996 wurde im VK von 10 Fällen einer bisher nicht beobachteten Form von CJK berichtet, der neuen Variante von CJK (nvcjk). Die relativ jungen Patienten (Durchschnittsalter 27 Jahre) wiesen einen im Vergleich zur klassischen CJK veränderten Krankheitsverlauf sowie ein spezifisches neuartiges Bild von Gehirnveränderungen auf. Nicht zuletzt auf Grund der Veröffentlichungen von Hill et al. und Bruce et al. zu Ähnlichkeiten zwischen dem Prionprotein der nvcjk-patienten und dem BSE-Prionprotein erscheint eine ursächliche Verbindung zwischen nvcjk und dem BSE-Erreger sehr wahrscheinlich. Bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt hat sich die Zahl der gesicherten und wahrscheinlichen 9 Zum Vergleich: Schätzungen gehen für Frankreich von infizierten Rindern seit 1987 (Donnelly; 2000), für das VK von ca infizierten Rindern (Donnelly, Chapman & Hall / CRC, 1999) aus 10 Büeler, HR. et al. 11 U.a. Prusiner et al., Alternativ wird auch die Kontamination von Tiermehl durch infektiöses Agens eines sporadische BSE- Falles in Rindern diskutiert 4

10 nvcjk-fälle europaweit auf 99 erhöht (95 Fälle im VK, drei Fälle in Frankreich, ein Fall in Irland) 13. In Deutschland wurde bis jetzt kein nvcjk-fall beobachtet bzw. nachgewiesen 14. Die Inzidenz neuer nvcjk-fälle im VK zeigt eine Progredienz. Hierauf begründet sich die Befürchtung, dass die absolute Zahl an nvcjk-patienten deutlich höher sein könnte, als noch vor wenigen Jahren vermutet 15. Die Schätzungen gehen von einigen hundert bis zu mehreren Fällen allein im VK aus. Statistisch gesicherte Aussagen werden auch auf Grund der langen Latenzzeit zwischen Infektion und klinischer Manifestation der Krankheit beim Menschen erst in einigen Jahren möglich sein. Auch angesichts der jüngsten Entwicklung der BSE-Fallzahlen in Deutschland kann das Auftreten von nvcjk-fällen in Deutschland nicht ausgeschlossen werden. Eine endgültige Klärung des Infektionsursprungs der den Krankheitsformen der Tiere vergleichbaren Erkrankung des Menschen steht noch aus. Ebenso sind die Natur des Erregers der Enzephalopathien sowie die Übertragungswege nur ungenügend geklärt. Für Tiere ist die Möglichkeit der artenüberschreitenden Übertragung jedoch grundsätzlich nachgewiesen. Die Prionhypothese wird derzeit als wahrscheinlichste Erklärung für TSE- Erkrankungen angesehen. Allerdings lässt sie eine Reihe von Fragen offen. Von daher ist es geboten, die weitere Erforschung von TSE-Erkrankungen nicht ausschließlich an dieser Hypothese zu orientieren. 13 Stand ; WHO Fact Sheet N 180, Dez Seit besteht nach 8 Absatz 1 Infektionsschutzgesetz eine Meldepflicht für CJK und vcjk 15 U.a. Will; 1999; Ghani et al.,

11 V. Ziele der TSE-Forschung Der Nachweis erster nicht importierter BSE-Fälle in Deutschland hat erneut die Aufmerksamkeit auf die von BSE ausgehende Gefährdung von Mensch, Tier und Umwelt gelenkt. Im humanmedizinischen Bereich sind insbesondere die Sicherheit von Arzneimitteln, Medizinprodukten und die Transplantations- und Transfusionsmedizin betroffen. Die Verunsicherung der Verbraucherinnen und Verbraucher hinsichtlich der Unbedenklichkeit von Lebensmitteln hat zu erheblichen wirtschaftlichen Konsequenzen in Teilbereichen von Land- und Ernährungswirtschaft geführt. Die Politik hat daher Konsequenzen gezogen, um die weitere Ausbreitung von BSE zu verhindern und den vorsorgenden Verbraucher- sowie den Arbeitsschutz sicherzustellen. Der Kenntnisstand der Wissenschaft über BSE und CJK ist zum Gegenstand des öffentlichen Interesses geworden. Trotz intensiver Forschungsanstrengungen auf nationaler und internationaler Ebene sind wichtige Fragen zum Verständnis von TSE-Erkrankungen weiterhin unklar. Mit Vorlage des TSE-Forschungskonzepts wird eine Gesamtsicht der bisherigen und zukünftigen nationalen Aktivitäten für diesen Bereich der Forschung erstellt. Leitlinien des Konzepts sind (1) die deutliche Intensivierung der Forschungsanstrengungen, (2) die Vernetzung und Einbindung nationaler Maßnahmen in den europäischen Kontext (3) sowie ein verstärkter Informationstransfer innerhalb der deutschen TSE-Forschung und zwischen Wissenschaft und Öffentlichkeit. Hierzu wurde in den vergangenen Monaten eine Reihe wissenschaftlicher Workshops 16 durchgeführt. Gemeinsam mit führenden in- und ausländischen Wissenschaftlern wurden der Status Quo der TSE-Forschung, Problemstellungen und prioritäre Forschungsfragen erörtert. Auf der Basis dieser Expertenrunden wurden die Prioritäten der zukünftigen nationalen TSE- Forschung formuliert. Die Forschungsschwerpunkte werden in den Bereichen 16 Vgl. Zeitplan im Anhang 6

12 Prävention, vorsorgender Verbraucherschutz und Epidemiologie, Diagnostik von TSE-Erkrankungen, Erregercharakterisierung und Verständnis der Übertragungswege sowie der Therapie humaner TSEs liegen. Flankierend zu den thematischen Schwerpunkten wird mit der Etablierung der TSE- Forschungsplattform die Vernetzung der nationalen Forschungsanstrengungen und ihre Einbettung in die internationale TSE-Forschung gestärkt. Eine ganzheitliche, interdisziplinäre Herangehensweise an die TSE-Problematik wird damit erleichtert und vorhandene Synergiepotenziale können ausgeschöpft werden. Erste aus diesen Diskussionen resultierende Maßnahmen - sowohl auf der Ebene der Projektförderung als auch durch die Verbesserung der Forschungsinfrastruktur - sind durch Bund und Länder bereits initiiert, weitere werden folgen. Insgesamt führen diese Maßnahmen noch einmal zu einer deutlichen Intensivierung der TSE-Forschung in Deutschland. TSEs sind nicht nur eine nationale, sondern vor allem auch eine internationale Herausforderung. Die Europäische Kommission hat daher auf Grundlage des Weissmann Berichts 17 bereits in der Vergangenheit sowie im laufenden 5. Forschungsrahmenprogramm umfangreiche einschlägige Förderinitiativen ausgeschrieben. Die Beteiligung deutscher Wissenschaftler an internationalen Forschungsaktivitäten wird gerade in diesem Bereich für wichtig und notwendig erachtet. Erfolgreiche Forschung kann nur durch offene, internationale wissenschaftliche Zusammenarbeit gedeihen und damit effizienter zur Lösung der anstehenden Fragen beitragen. Daher werden die Initiativen der Europäischen Kommission zur TSE-Forschung unterstützt. Die Fortsetzung der TSE-Forschung im europäischen Rahmen wird von der Bundesregierung in die laufenden Gesprächen zur Vorbereitung des 6. Rahmenprogramms Forschung eingebracht. 17 V. 10/1996 7

13 Der aus der Erforschung dieser Krankheitsbilder resultierende Erkenntnisgewinn wird entscheidend zur Früherkennung, Prävention und Therapie von TSE beitragen. Damit wird die Forschung nachdrücklich zur Erhaltung der Gesundheit des Menschen, zum vorsorgenden Verbraucherschutz sowie zum Tierschutz beitragen. 8

14 VI. Bisherige Schwerpunkte der TSE-Forschung Die Erforschung Transmissibler Spongiformer Enzephalopathien ist Gegenstand intensiver Forschungsanstrengungen auf nationaler und europäischer Ebene. VI.1 TSE-Forschung in Deutschland Seit Ende der 70iger Jahre sind deutsche Arbeitsgruppen in diesem Forschungsbereich aktiv. Im Anhang ist eine umfassende Liste mit öffentlichen Mitteln geförderter Forschungsaktivitäten deutscher Wissenschaftler, gruppiert nach thematischen Schwerpunkten, aufgeführt. Insgesamt wurden rund 144 Forschungsvorhaben von den verschiedenen Förderern auf Bundes-, Landes- und europäischer Ebene unterstützt, von denen sich derzeit mehr als die Hälfte noch in Förderung befindet. Schwerpunkte der Forschungsanstrengungen waren und sind die Diagnostik (u. a. Frühdiagnostik von CJK, Scrapie, BSE und Entwicklung von Bioassays) und die Erforschung der grundlegenden Mechanismen von TSE-Erkrankungen (Übertragbarkeit, Pathogenese und funktionelle Analyse des Prionproteins). Weitere thematische Schwerpunkte liegen in der Epidemiologie (CJK-, BSE-Surveillance) und der Therapie- und Präventionsforschung zu TSE. Förderung durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung Im Rahmen der Projektförderung des BMBF wurden in den Jahren zwei Forschungsverbünde (Gesundheitsforschungsprogramm: Förderschwerpunkt Infektionserkrankungen ) zur Erforschung transmissibler spongiformer Enzephalopathien (TSE) gefördert. Die erste, dreijährige Förderphase umfasste 11 Vorhaben mit einer Gesamtfördersumme von 4 Mio. DM. Neben molekularbiologischen Untersuchungen zur Konversion des nativen, zellulären Prionproteins (PrPc) in seine pathologische Isoform (PrPsc) und zum Verständnis der Rolle des Prionproteins im Organismus, wurde die 9

15 Etablierung neuer Herstellungs- und Reinigungsmethoden für Prionproteine verfolgt. Des Weiteren beschäftigte man sich mit der Bestimmung der Erregerausbreitung im Organismus nach oraler Gabe des infektiösen Agens. Als Ansätze zur TSE-Diagnostik wurden neben der Generierung monoklonaler Antikörper 18 auch der Einsatz der RNA-Aptamer-Technik 19 verfolgt. Die Strukturanalyse des pathologischen Prionproteins wurde mittels röntgenkristallografischer Untersuchungen vorangetrieben. Serviceprojekte für den Verbund umfassten die Herstellung und Aufbereitung pathologischer Prionproteine diverser Spezies sowie die Etablierung geeigneter Tiermodelle (u.a. transgene Mäuse) für alle innerhalb des Verbundes arbeitenden Forschergruppen. Auf diese Weise sollten standardisierte Arbeitsgrundlagen geschaffen und eine effiziente Nutzung der im Verbund vorhandenen Ressourcen für Routineverfahren (Proteinherstellung und -reinigung, Zucht transgener Tiere) erreicht werden. In der Schlussphase dieser ersten Förderphase wurde der Forschungsverbund durch ein internationales Expertengremium evaluiert, das den hohen internationalen Standard der durchgeführten Forschungsarbeiten attestierte. Im Verlauf der zweiten Förderphase ( , 8 Vorhaben, Finanzvolumen: 3,6 Mio. DM) wurden die Forschungsarbeiten thematisch fokussiert. Die bereits in der ersten Phase begonnenen Studien zur Ausbreitung des Erregers nach oraler Gabe infektiösen Materials trug zum Verständnis der Rolle der Darmschleimhaut und der den Darm innervierenden Nervenbahnen bei der Ausbreitung des Erregers bei. Die Aptamer-Technologie wurde vorangetrieben. Es gelang die Herstellung von Aptameren, die nun die Differenzierung zwischen der nativen (PrPc) und pathologischen Variante (PrPsc) des Prionproteins erlauben. Aus der intensiven Zusammenarbeit dreier Arbeitsgruppen innerhalb des Verbundes resultierte die Etablierung eines hochauflösenden Nachweisverfahrens für Prionproteine. Basierend auf der Fluoreszenz-Korrelations-Spektroskopie (FCS) gelang es, 18 u.a. tragen die isolierten Antikörper zum BSE-Schnelltest der Firma Biorad (Platelia BSE) bei 10

16 die sog. SIFT 20 -Methodik zu entwickeln. Fluoreszenz-markierte Antikörpermoleküle binden hier an Prionprotein-Aggregate in Körperflüssigkeiten (z.b. Cerebrospinalflüssigkeit) und können in geringsten Flüssigkeitsvolumina nachgewiesen werden. Die physiologische Rolle des nativen Prionproteins, sein Metabolismus sowie die molekularen Mechanismen, die zur Proteinumfaltung führen oder als Konsequenz der TSE-Entstehung in Gang gesetzt werden, konnten fortführend untersucht werden. Hieraus ergaben sich Ansätze zur Entwicklung innovativer Therapien gegen TSE in Mensch und Tier. Die Generierung und Etablierung diverser transgener Mauslinien, die die Untersuchung spezifischer Fragestellungen zur TSE-Pathogenese ermöglichen, sind ein weiteres Ergebnis der TSE-Verbundförderung. Neben der Unterstützung von Forschungsvorhaben erfolgte auch die Schaffung weiterer Infrastrukturen zur Unterstützung der TSE-Forschung. Mit 1,4 Mio. DM wurde der Aufbau einer Einheit zur Etablierung und Haltung transgener Mäuse an der Universität Göttingen finanziert, die nach dem Wechsel des Projektleiters an die Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) überführt wurde. Ebenfalls an der LMU München ist das Büro des Deutschen Referenzzentrums ZNS ( Brain-Net ) angesiedelt. Diese Initiative des BMBF dient dem Aufbau und der Organisation einer Hirnbank, in der Hirngewebematerial von an neurodegenerativen Erkrankungen verstorbenen Patienten archiviert wird, um es anschließend wissenschaftlichen Zentren zu Forschungszwecken zur Verfügung zu stellen. Proben von Patienten, die an der Creutzfeldt- Jakob-Erkrankung verstorben sind, werden hier ebenfalls berücksichtigt. Das BMBF unterstützt die Etablierung des Brain-Net mit einer Summe von 8,5 Mio. DM. Neben der Projektförderung im Gesundheitsforschungsprogramm wurden weitere Forschungsprojekte zur Diagnostik von TSE im Rahmen der Fachprogramme Biotechnologie und Laserforschung des BMBF mit insgesamt 1,8 Mio. DM unterstützt. 19 hochaffine RNA-Moleküle, die spezifisch ein Zielmolekül binden (lat.: aptus passend) - alternativ zu auf 11

17 Im Bereich der institutionellen Förderung des BMBF besteht ein eigenständiger TSE- Forschungsschwerpunkt vor allem am Deutschen Primaten Zentrum (DPZ). Auf der Grundlage der bisher durchgeführten Projekte zu TSE hat sich am DPZ ein spezielles Kompetenzangebot entwickelt. So können verschiedene Referenzmaterialien zur Verfügung gestellt werden. Es handelt sich dabei u.a. um Körperflüssigkeiten und Gewebe von BSE und nvcjk-infizierten Affen, zelluläres, pathogenes und rekombinantes Prionprotein und verschiedene Antikörper (monoklonale, polyklonale bzw. Phagen-Antikörper). Maßnahmen des Bundesministeriums für Verbraucherschutz, Ernährung und Landwirtschaft Im Geschäftsbereich des BMVEL betreibt die Bundesforschungsanstalt für Viruskrankheiten der Tiere (BFAV) mit ihrem Hauptsitz auf der Insel Riems Forschung auf dem Gebiet der Infektionskrankheiten landwirtschaftlicher Nutztiere und verwandter Wissenschaften. Die BFAV nimmt die ihr nach dem Tierseuchengesetz zugewiesenen Aufgaben wahr, veröffentlicht Forschungsergebnisse und pflegt die nationale und internationale Zusammenarbeit mit wissenschaftlichen Persönlichkeiten und Einrichtungen. Die BFAV beschäftigt sich seit vielen Jahren mit der Erforschung der Transmissiblen Spongiformen Enzephalopathien (TSE), insbesondere in den folgenden Bereichen: Typisierung von europäischen BSE- und Scrapie-Isolaten aus Wiederkäuern Etablierung neuartiger transgener Mausmodelle zum sensitiven Nachweis von BSE- und Scrapie-Erregern Untersuchungen zur Konversion (Umfaltung) apathogener zellulärer Prionproteine in pathogene Prionen Studien zur posttranslationalen Modifizierung des zellulären Prionproteins. Antikörpern basierenden Verfahren 20 Scanning for intensely fluorescent targets 12

18 Seit dem Jahre 1992 besteht an der BFAV am Institut für Immunologie (Tübingen) die Arbeitsgruppe Diagnostik spongiformer Enzephalopathien mit dem nationalen Referenzlabor für BSE und Scrapie. Das Referenzlabor hat vor allem folgende Aufgaben: Abklärung unklarer Befunde Zulassung und Evaluierung von BSE- und Scrapie-Nachweismethoden Zusammenarbeit mit den Untersuchungsstellen der Länder Dokumentation der in Deutschland durchgeführten BSE-/Scrapie-Untersuchungen Epidemiologische Nachforschungen beim Auftreten von BSE-/Scrapie-Fällen Typisierung neu isolierter Scrapie- oder BSE-Erreger Das BMVEL wird seine 1994 begonnene TSE-Forschung im Lichte der jüngsten Ereignisse kräftig verstärken. Dazu wird u.a. am Hauptsitz der BFAV, Insel Riems, das neugegründete Institut für neue und neuartige Tierseuchenerreger, in dem zukünftig schwerpunktmäßig TSE-relevante Fragestellungen bearbeitet werden sollen, auf- und den Anforderungen entsprechend ausgebaut werden. Für TSE-Forschungsaktivitäten im Rahmen der institutionellen Förderung des BMVEL wurden in den Jahren 1993 bis 2000 Haushaltsmittel in Höhe von rd. 3,0 Mio. DM ausgegeben. Für die eigentlichen Tätigkeiten des Referenzlabors für BSE und Scrapie an der BFAV können für den Zeitraum hieraus Haushaltsmittel in Höhe von rd DM angesetzt werden. Die Aufgaben des Referenzlabors werden kontinuierlich weitergeführt; die 13

19 dafür notwendigen Haushaltsmittel werden zukünftig im Jahresdurchschnitt jedoch deutlich höher anzusetzen sein. Dazu kommen von der BFAV für den gleichen Zeitraum zusätzlich eingeworbene Drittmittel in Höhe von rd. 2,6 Mio. DM. Maßnahmen des Bundesministeriums für Gesundheit Im Rahmen eines Forschungsprojektes zur Epidemiologie, Pathogenese und Genetik der CJK fördert das BMG seit 1993 die systematische Erfassung von Creutzfeldt-Jakob- Erkrankungen in der Bundesrepublik Deutschland. Die Arbeiten zur Epidemiologie der CJK erfolgen durch das Surveillance-Zentrum für CJK an der Neurologischen Klinik/Poliklinik der Georg-August-Universität in Göttingen (Fr. Prof. Poser) in Zusammenarbeit mit dem Neuropathologischen Institut der Universität München (Prof. Kretzschmar). Das Projekt wird seit März 1993 gefördert und erhält bis zum Ende der Laufzeit (April 2004) insgesamt 7,2 Mio. DM an Fördermitteln. Ausführliche Informationen zur Epidemiologie der CJK finden sich im Epidemiologischen Bulletin 21. Darüber hinaus wird das Projekt Labordiagnostische Verfahren zur Früherkennung der transmissiblen spongiformen Enzephalopathien seit 1997 vom BMG an der Neurologischen Klinik der Universität Göttingen gefördert. Dieses Forschungsprojekt konzentriert sich auf den Nachweis sogenannter Surrogatmarker in Liquor und Blut von klinisch auffälligen Patienten, da das CJK-spezifische, veränderte Prionprotein in diesen Körperflüssigkeiten kaum oder erst sehr spät nachweisbar ist. Mehrere der auch im Rahmen dieses Projektes evaluierten Surrogatmarker werden schon mit Erfolg in der Differenzialdiagnostik der CJK eingesetzt und tragen in erheblichem Maße zur Diagnosestellung bereits zu Lebzeiten der Patienten bei. 21 Epidemiologisches Bulletin vom 08/2001, abrufbar über 14

20 Die Diagnostik und die Pathogenese von TSE/CJK sind auch im Robert Koch-Institut (RKI) Forschungsschwerpunkte und werden dort bereits seit 1977 beforscht. Mit Hilfe von Tiermodellen (Hamster, Maus) wurden Anfang 1980 Methoden entwickelt, mit denen es gelang, die Scrapie-assoziierten Fibrillen hochrein darzustellen und zu zeigen, dass mit diesen Fibrillen die Infektiosität von TSE-Erregern assoziiert ist. Diese Fibrillen sind aus Untereinheiten des heute als Prionprotein bezeichneten Proteins aufgebaut, das in erkrankten Tieren Protease-resistent ist. Auf diesen Ergebnissen basiert heute der Nachweis des Prionproteins mit Hilfe des Immunoblot und anderen Immuntechniken. Zur Ausbreitung im Organismus konnte gezeigt werden, dass der Erreger im Hamstermodell bald nach oraler Infektion in der Milz lokalisiert ist, dort während der ganzen Inkubationszeit in gleichbleibender Konzentration vorhanden ist und erst im späten Infektionsstadium im Gehirn nachweisbar wird und der Titer dort bis zum Krankheitsbeginn ansteigt. In engem Zusammenhang zur Pathogeneseforschung stehen im RKI Anstrengungen, diagnostische Verfahren zu verbessern, insbesondere durch erhöhte Sensitivität die Frühdiagnostik der TSE-Infektionen zu ermöglichen. Die dabei angewandten Verfahren sind die Immuno-PCR, die S100 ß-Protein-Analyse und die FTIR-Spektroskopie. Weitere Forschungsthemen sind die Mechanismen beim Überspringen von Speziesbarrieren durch den BSE-Erreger, die Suche nach differenziell exprimierten Nukleinsäuren bei TSEs und die Unterscheidung von Scrapie- und BSE-Infektionen im Schaf. Die Forschungsvorhaben des RKI zu TSE/CJK sind bisher mit ca. 3,45 Mio. DM gefördert worden. Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) sah sich seit dem Auftreten von BSE in der britischen und später in der europäischen Rinderpopulation mit der Problematik der Sicherheit von Arzneimitteln, die Komponenten aus Rindermaterialen enthalten, konfrontiert. Nach der Erkenntnis, dass BSE auch auf den Menschen übertragen werden kann (als nvcjk), musste verstärkt auch die Möglichkeit der Weitergabe von Mensch zu Mensch durch Blut und 15

21 Blutprodukte in Betracht gezogen werden. Zur Abklärung dieses Risikos werden im Rahmen eines europäischen Verbundprojektes, in dem durch orale Expositionen von Makakken die minimale infektiöse Dosis für den Menschen abgeschätzt werden soll, auch direkte Bluttransfusionen während der Inkubationsperiode und nach Ausbruch der Krankheitssyntome durchgeführt - ein scheinbar einfaches Experiment, das jedoch anspruchsvolle logistische Voraussetzungen verlangt. Im Laufe des Experimentes soll eine Sammlung von Geweben erstellt werden, die für die Evaluierung diagnostischer Methoden von eminenter Bedeutung ist. Einer verwandten Problematik widmet sich das Projekt, in dem mittels differenzieller Verfahren Marker einer TSE-Infektion gefunden werden sollen, die möglicherweise für eine Diagnostik, idealerweise auch für Screeningverfahren, genutzt werden können. Das bereits etablierte Modell in Makakken soll in künftigen Experimenten auch für Therapiestudien genutzt werden. Das PEI plant insbesondere Studien, welche die mögliche Rolle einer induzierten Immunabwehr bei Therapie und Prophylaxe untersuchen sollen. Weiterhin ist vorgesehen, Beiträge zur Abklärung der physiologischen Aufgaben des zellulären Prionproteins, z.b. in der Signaltransduktion, zu liefern. Für bisherige und laufende Forschungsvorhaben des PEI wurden/werden ca. 2,9 Mio. DM aufgewendet. Förderung durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft Die DFG hat seit Anfang der 90er Jahre rund 30 Mio. DM zur Erforschung des Gebietes Neurodegenerative Erkrankungen bereitgestellt. Geförderte Projekte befassen sich mit der Analyse der grundlegenden Mechanismen neurodegenerativer Prozesse bei verschiedenen Krankheitsbildern. Einige dieser neurodegenerativen Erkrankungen haben auf molekularer Ebene ähnliche Ursachen, nämlich die Aggregation von Proteinen, deren dreidimensionale Gestalt pathologisch verändert ist. Diese pathologische Form der Proteine führt zur 16

22 Veränderung ihrer Eigenschaften und zur Auslösung des Krankheitsprozesses. Sowohl die Art der Veränderung wie auch die Ursache der durch die Aggregation der Proteine ausgelösten Krankheitsmechanismen sind bei einer Reihe neurodegenerativer Erkrankungen unverstanden. Ließe sich daher die Ursache für die fehlerhafte Proteinaggregation am Beispiel einer bestimmten Erkrankung herausfinden, könnte dies wertvolle Informationen zum grundlegenden Verständnis vergleichbarer Mechanismen bei anderen Erkrankungen liefern. Dies gilt für die Prion-Erkrankungen, die Alzheimer-Krankheit wie auch für Ataxien sowie die Chorea Huntington-Erkrankung. Neben zahlreichen Einzelprojekten sind auch Verbundprojekte als Forschergruppen gefördert worden. So wurde die Forschergruppe Molekulare Pathomechanismen der Alzheimer-Demenz 1997 in Hamburg eingerichtet und seither mit rund 6 Mio. DM an Fördermitteln unterstützt. Die 1994 eingerichtete Forschergruppe Molekularbiologie Neurodegenerativer Erkrankungen wurde über 6 Jahre mit rund 5 Mio DM gefördert. Im Jahr 1999 erhielten im Verbund arbeitende Gruppen in Heidelberg zur Charakterisierung von Proteinen, die bei der Alzheimer-Demenz beteiligt sind, ein Massenspektrometer im Wert von 1,1 Mio. DM. Da die Anzahl der in der Bundesrepublik zum Thema Prionenforschung arbeitenden Gruppen limitiert ist, hat die DFG im Rahmen des Postdoktorandenprogramms, aber auch im Rahmen DFG-eigener Forschungs- und Ausbildungsstipendien seit 1990 Stipendiaten einen Aufenthalt im Ausland finanziert. So erhielten junge Wissenschaftler eine Unterstützung für zweijährige Aufenthalte in den international führenden Arbeitsgruppen von Stanley Prusiner und Charles Weissman. Einige dieser Stipendiaten sind inzwischen mit neuem Know-How nach Deutschland zurückgekehrt und haben eigene Arbeitsgruppen aufgebaut. Eine Reihe von Arbeitsgruppen, die zum Thema Neurodegenerative Erkrankungen forschen, hat sich im Münchener Raum angesiedelt. Entsprechend hat sich dort inzwischen eine Initiative zur Gründung eines Sonderforschungsbereiches Molekulare Mechanismen der Neurodegeneration zusammengefunden. In diesem Sonderforschungsbereich sollen 17

23 Projekte zu den Themen Parkinson-Syndrom, Alzheimer-Demenz, der neurodegenerativen Erkrankung CADASIL, den Prion-Erkrankungen, der Huntington-Chorea sowie des fragilen X-Syndroms (einer schweren geistigen Retardierung) bearbeitet werden. Diese Initiative ist von der DFG im Februar 2001 begutachtet worden. Die Entscheidung über die Einrichtung des Sonderforschungsbereichs trifft der Senats- und Bewilligungsausschuss der Deutschen Forschungsgemeinschaft für die Angelegenheiten der Sonderforschungsbereiche Ende Mai Zum engeren Thema Prionen-Erkrankungen wurden bzw. werden seit Anfang der 90er Jahre ca. 20 Projekte mit einer Bewilligungssumme von rund 6,5 Mio. DM unterstützt. Die meisten der Projekte befassen sich mit den Faltungs- und Fehlfaltungseigenschaften der Prion-Proteine, der Entstehung molekularer Aggregate durch die veränderten pathologischen Formen des Proteins und den Auswirkungen der pathogenen Aggregate in der Zellkultur. Zu diesem Zweck hat die DFG einer Arbeitsgruppe in Düsseldorf 1999 ebenfalls ein Massenspektrometer im Wert von 1,1 Mio. DM finanziert. Weiterhin fördert die DFG seit Jahren Projekte zum Verständnis der Faltungsprinzipien von Proteinen sowie zu ihrem gesteuerten Abbau in der Zellkultur in einer Reihe von Schwerpunktprogrammen und Sonderforschungsbereichen. Diese Projekte behandeln zwar nicht ausschließlich die Wirkung des Prion-Proteins im engeren Sinne, sie tragen aber zum Verständnis seiner pathologischen Wirkung bei, da grundlegende Prozesse wie die Faltung und Biogenese von Proteinen im endoplasmatischen Retikulum für viele Proteine ähnlich sind. Details ihrer Membraninsertion und Glykosylierung beispielsweise sind aber noch weitgehend unverstanden. 18

24 VI.2 TSE-Forschung in Europa Förderinitiativen der Europäischen Kommission Vor dem Hintergrund der BSE-Krise initiierte die EU-Kommission mehrere wissenschaftlichen Expertengespräche und ließ den sog. Weissman-Report 22 erstellen, der die bestehenden Defizite in der europäischen TSE-Forschung sowie die für eine effiziente europäische Forschung benötigten Maßnahmen darstellte. In direkter Folge dieses Berichts startete die EU-Kommission eine Europäische Initiative zur Forschung an Transmissiblen Spongiformen Enzephalopathien 23. Zwei Schwerpunkte wurden für diese Maßnahme definiert: zum einen die Koordination der Aktivitäten in den Mitgliedstaaten der Europäischen Union (zur Vereinheitlichung der Diagnostik und Informationssammlung) zum anderen die Aktivierung vorhandener wissenschaftlicher Expertise zur Generierung einer kritischen Forschungsmasse in Europa, um wirkungsvolle Forschung auf diesem Gebiet zu gewährleisten. Im Bereich Research and Technological Development (RTD) wurden in den Programmen BIOTECH, BIOMED und FAIR zwischen 1996 und 1998 vom Forschungsrat drei Aufrufe zur Beantragung von Forschungsvorhaben zu Transmissiblen Spongiformen Enzephalopathien gestartet. Insgesamt wurden im Rahmen der zuvor genannten Aktivitäten 54 Forschungskonsortien zur TSE-Forschung durch die EU gefördert. Deutsche Arbeitsgruppen sind in diesen Konsortien stark vertreten (vgl. Projektliste im Anhang). Thematisch lassen sich diese Vorhaben in sechs Themenfelder gruppieren: Klinische, epidemiologische und soziale Forschung Die Untersuchung zur Natur des infektiösen Agens und die Mechanismen seiner Übertragung 22 Weissmann-Report, v Mit einem Gesamtfördervolumen von bisher ca. 100 Mio. DM (50 Mio. EURO) 19

25 Diagnostik Risikoeinschätzung Vorbeugungsmaßnahmen und Behandlung/Therapie Koordination der Aktivitäten der EU-Partnerstaaten Innerhalb des 5. Rahmenprogrammes der EU - Quality of Life - bestehen bis zum Auslaufen des Programmes noch in den Leitaktionen (Key actions) Lebensmittel, Ernährung und Gesundheit, Bekämpfung von Infektionen, Die Zellfabrik, Nachhaltige Land-, Fischerei- und Forstwirtschaft sowie in den generischen Forschungsbereichen Möglichkeiten, Anträge zu TSE-Forschungsvorhaben auch weiterhin einzubringen (s.u.). Weitergehende Informationen zu Inhalten und Forschungspartnern der einzelnen europäischen TSE-Forschungskonsortien können in der Publikation Transmissible Spongiform Encephalopathies: the European Initiative 24 eingesehen werden. Maßnahmen anderer Europäischer Mitgliedstaaten Eine Reihe europäischer Staaten verfügt über nationale TSE-Forschungsprogramme. Umfangreiche und vielschichtige Fördermaßnahmen sind v.a. im VK und Frankreich etabliert. Schwerpunkte liegen hier auf der Erforschung der Übertragung, der Pathogenese, der Surveillance, der Therapieentwicklung sowie der Prävention von TSE-Erkrankungen. Eine umfassende Übersicht der jeweiligen Forschungsschwerpunkte in den einzelnen Mitgliedstaaten können dem Overview of National Research Activities through the Member States 25 entnommen werden. 24 Directorate-General for Research; September 2000; 25 Europäische Kommission, April 2001, vgl. Anhang 20

26 VII. Forschungsprioritäten Die nachfolgend genannten prioritären Fragestellungen ergeben sich aus dem Ziel, für die Gesundheit der Bevölkerung Sorge zu tragen, die Sicherheit von Lebens- und Arzneimitteln, Medizinprodukten sowie Kosmetika zu gewährleisten, das Vertrauen der Verbraucher in die Produkte wiederherzustellen, sowie Erkenntnisse über eine bislang seltene Krankheitsgruppe zu gewinnen und Tiere vor dem Leiden durch TSE-Erkrankungen zu bewahren. Die einzelnen Forschungsfragen wurden im Verlauf einer Vielzahl von Expertengesprächen 26 auf nationaler Ebene in den letzten Wochen diskutiert und bewertet. Weiterhin hat die EU- Kommission auf Bitte des EU-Forschungsministerrats zwei Expertenrunden zur TSE- Forschung durchgeführt. In diese sind auch die Empfehlungen des Scientific Steering Committee der EU 27 zur TSE-Problematik eingegangen. Auf der Basis dieser Aktivitäten haben die Bundesressorts und die Länder ihre Fördermaßnahmen ausgerichtet. Die DFG hat Rundgespräche zu TSE durchgeführt, auf deren Basis weiterführende wissenschaftsgetriebene Forschungsinitiativen vorbereitet werden. Auf europäischer Ebene sind Felder für zukünftige Aktivitäten skizziert worden 28. Konkrete weitere Maßnahmen zur TSE-Forschung werden derzeit von der EU-Kommission vorbereitet 29. Teilergebnisse liegen für eine Reihe der Fragestellungen bereits vor. Gerade vor dem Hintergrund, dass auch in anderen Staaten, hier ist vor allen das VK zu nennen, seit Jahren intensiv auf diesem Wissenschaftsgebiet gearbeitet wird, muss bei der Konzeption neuer Forschungsvorhaben der internationale Wissensstand berücksichtigt werden (s.a. Koordination). 26 Vgl. Zeitplan im Anhang 27 Liste der BSE-bezogenen Empfehlungen des EU-Scientific Steering Committee; vgl. Anhang 28 The Way Forward; EU-Kommission, Februar 2001; s.a. Anhang 29 Geplant ist ein dedicated call der Kommission zu bestimmten Themenbereichen der TSE-Forschung für den ; s.a. Anhang 21

27 Für die einzelnen Themenbereiche werden auf Bundesebene verantwortliche Ansprechpartner (s.a. Anhang) und einschlägige Fördermaßnahmen auf nationaler und europäischer Ebene benannt. VII.1 Prävention, vorsorgender Verbraucherschutz und Epidemiologie Der Themenbereich gliedert sich in eine Reihe von Unterthemen. Lebensmittel- und Futtermittelsicherheit Die Sicherheit von Lebensmitteln hat oberste Priorität. Das Verfütterungsverbot von tierischen Proteinen und Fetten 30 sowie die Verpflichtung zur Entfernung der Risikomaterialien sind wichtige Schritte, um die Übertragungskette zu unterbrechen und das Vertrauen der Verbraucher in die gesundheitliche Unbedenklichkeit von Lebensmitteln wiederherzustellen. Seit dem ist die Durchführung eines BSE-Schnelltests bei Rindern über 24 Monaten verbindlich vorgeschrieben 31. Flankierende Maßnahmen, wie die Etikettierung (inklusive Aufbau von Datenbanken) und Rindfleischanalytik (Nachweis von Risikomaterialien oder genereller von Rinderbestandteilen in Produkten), die an sich keine TSE-spezifischen Maßnahmen darstellen, erhöhen die Sicherheit. Im Vordergrund stehen hier Untersuchungen zur Risikominimierung in der Futtermittelherstellung 32, zur Risikoabschätzung von Lebensmitteln und zur Risikoverminderung bei der Herstellung von Lebensmitteln. Die Präsenz von Krankheitserregern in Nahrungsmitteln muss geklärt werden, auch wenn nach heutigem Kenntnisstand das Risiko einer Übertragung von BSE auf den Menschen durch Fleisch und 30 Gesetz über das Verbot des Verfütterns, innergemeinschaftlichen Verbringens und der Ausfuhr bestimmter Futtermittel, v ; BSE-Maßnahmengesetz vom und Verfütterungsverbots-Verordnungen vom und ; vgl. Anhang 31 Verordnung zur fleischhygienerechtlichen Untersuchung von geschlachteten Rindern auf BSE vom , sowie deren Änderung vom

28 Fleischprodukte, Milch und Milchprodukte als gering angesehen wird. Hierzu ist u. a. die Entwicklung verfeinerter Testverfahren erforderlich (s.u.). Weiterhin müssen potenzielle Kontaminationen von Lebensmitteln mit TSE-Erregern im Rahmen der Herstellungsprozesse (z.b. Entfernung des Risikomaterials im Schlachtprozess) ausgeschlossen werden 33. Untersuchungen zu Ausmaß und geografischer Verteilung des Verzehrs möglicherweise kontaminierter Lebensmittel in der Vergangenheit können Aufschluss über Risikogruppen geben. Zur Sicherheit von Futtermitteln müssen entsprechende Testverfahren (Nachweis der Verunreinigung von Futtermitteln, Nachweis des BSE-Erregers) entwickelt werden. Verantwortlicher Ansprechpartner für diesen Teilbereich ist das BMVEL, dessen Forschungseinrichtungen im Geschäftsbereich (FAL, BgVV, BAFF, BafM, BAGKF, BFE, BFAFi, BFAV, FBN, ATB; Abkürzungen vgl. Anhang) ihre Ressourcen zur Lösung der prioritären Fragestellungen einbringen werden. Auf europäischer Ebene wird mit der geplanten Europäischen Lebensmittelbehörde ein weiterer Ansprechpartner geschaffen. Auf europäischer Ebene können im 5. Forschungsrahmenprogramm zukünftig Fragestellungen zu optimierten Schlachttechniken, Abfallentsorgung sowie zu Risikoanalysen der menschlichen Exposition gegenüber BSE beantragt werden. Epidemiologie humaner und animaler TSE-Erkrankungen Die Surveillance von CJK erfolgt in Deutschland passiv durch das RKI auf der Grundlage der Meldeverordnung von 1994 bzw. seit dem auf Grundlage des IfSG 34 und seit 1993 aktiv durch das nationale Referenzzentrum (gemeinsame Leitung durch die Universität Göttingen und die LMU München). Beide Erhebungen kommen zu einer Inzidenz von rund 1,2 1,5 scjk-fällen pro Einwohner und Jahr. Diese Ergebnisse sind 32 Dies auch im Sinne eines Beitrags zum Tierschutz 33 Queniborough report: Untersuchung zur Häufung von vcjk-fällen (CJD cluster deaths linked to butchery) im Ort Queniborough (Leicestershire), vgl. Anhang 23

29 vergleichbar mit anderen europäischen Staaten (VK, Frankreich, Niederlande, Italien). In die epidemiologische Erfassung ist auch nvcjk eingebunden. Weiterhin werden CJK- Risikofaktoren im Rahmen einer Fallkontrollstudie erhoben. Die nationalen Surveillanceprogramme sind zu einem europäischen Netzwerk zusammengeschlossen. Das BMG wird diese Studien auf nationaler Ebene auch in Zukunft fördern. Prinzipiell ist es möglich, nvcjk-spezifische Prionen (PrPsc) in den Tonsillen und Appendices infizierter Personen vor klinischer Manifestation der Erkrankung nachzuweisen. Diese Nachweise sind aufwendig und um aussagekräftige Ergebnisse zu erhalten, ist die Untersuchung einer erheblichen Anzahl von Proben erforderlich. Im VK wird derzeit eine entsprechende Studie durchgeführt 35. Hierdurch erhofft man sich Rückschlüsse auf das Ausmaß der nvcjk-epidemie. Das BMG hat eine Machbarkeitsstudie zur Durchführung vergleichbarer Analysen in Deutschland in Auftrag gegeben. Die Surveillance für BSE und Scrapie ist Aufgabe der BFAV, in ihrer Eigenschaft als nationales Referenzzentrum für TSE-Erkrankungen der Tiere. Die BFAV ist in ein europäisches Netzwerk zur BSE- und Scrapie-Surveillance eingebunden. Die europäische Vernetzung der nationalen TSE-Surveillance-Maßnahmen wird auch zukünftig weitergeführt. Darüber hinaus werden auf europäischer Ebene Forschungsvorhaben zur mathematischen Modellierung des Ausmaßes der nvcjk Epidemie unterstützt. Sicherheit von kosmetischen Mitteln und bestimmten Bedarfsgegenständen Erkenntnisse darüber, ob und gegebenenfalls unter welchen Bedingungen TSE-Erreger über Schleimhäute des Mundes und der Augen oder über rissige oder wunde Haut auf den Menschen übertragen werden können, liegen nicht vor. Es kann jedoch nicht 34 Infektionsschutzgesetz; vgl. Anhang 35 Laufende VK-Studie an Tonsillen (Collinge) 24

30 ausgeschlossen werden, dass bei Verwendung von entsprechendem Ausgangsmaterial in solchen Erzeugnissen Infektionen möglich sind. Bei vielen Erzeugnissen des täglichen Bedarfs wie z. B. kosmetischen Mitteln, Handwaschmitteln für Geschirr, Textilien und Fingermalfarben für Kinder sind die Kontakte mit der Haut oder auch, z.b. bei Zahnputzmitteln, mit den Schleimhäuten intensiv. In solchen Erzeugnissen werden Stoffe, hergestellt aus tierischen Ausgangsmaterialien, in großem Umfang eingesetzt, z.b. in Form von Emulgatoren, Gleitmitteln und Lösungsmitteln. Für kosmetische Mittel besteht seit 1997 auf EU-Ebene ein Verbot der Verwendung von Risikomaterial von Rindern, Schafen und Ziegen. Darüber hinaus sind bei Fetten dieser Tiere, wenn sie als Rohstoffe für weitere Ausgangsstoffe zur Herstellung von kosmetischen Mitteln verwendet werden, Abreicherungsverfahren vorgeschrieben, die einen ausreichenden Schutz vor Infektionen mit TSE gewährleisten sollen. Durch Forschungsarbeiten sollte geklärt werden, ob und gegebenenfalls durch welche weiteren Maßnahmen der Verbraucherschutz auf den genannten Gebieten verbessert werden kann. Entsprechende Fragestellungen werden u.a. durch das BgVV bearbeitet. Sicherheit von Blut, Blutprodukten, Arzneimitteln und Medizinprodukten Das lymphoretikuläre System spielt bei der Verbreitung des infektiösen Agens nach derzeitigem Wissensstand eine wichtige Rolle 36. Bisher ist beim Menschen kein Fall einer Übertragung von CJK über Blutprodukte bekannt. Experimente mit BSE-infizierten Schafen haben gezeigt, dass prinzipiell eine Übertragung durch Bluttransfusion möglich erscheint 37. Als Vorsorgemaßnahme wurden daher die Blutspendedienste angewiesen, die Leukozytendepletion bei zellulären Blutprodukten einzuführen und menschliche Materialien, wie Blut, Plasma, Gewebe und Körperflüssigkeiten aus Ländern mit mehreren Fällen der nvcjk von der Herstellung von Arzneimitteln auszuschließen. Personen, die sich zwischen längere Zeit im VK aufgehalten haben, sollen von der Blutspende 36 Aguzzi A.; 2000; Fischer MB. et al Houston F., et al.,

31 ausgeschlossen werden 38. Die Entwicklung sensitiver Diagnostikverfahren ist notwendig, um jegliches Restrisiko auszuschließen (s.u. Diagnostik) 39. Es wird zur Zeit im Rahmen des Arbeitskreises Blut eine Gesamtstrategie zur nvcjk/blutversorgung entwickelt. In der Humanmedizin kommt eine weitere wichtige Rolle der Desinfektion und Sterilisation von Geräten zu, die in solchen medizinischen Verfahren 40 benutzt werden, bei denen die Gefahr einer Übertragung besteht (z. B. chirurgische Instrumente). Die Infektiosität der Erreger lässt sich z.zt. nur durch Verfahren 41 reduzieren, die von verschiedenen medizinischen Instrumenten nicht toleriert werden (Autoklavieren bei 134 C für 1 h unter Dampfüberdruck oder Behandlung mit 1 normaler Natronlauge für 24 h oder 2,5-5 % Natriumhypochlorid für 24 h oder Kochen in Gegenwart von 3 % Natriumdodecylsulfat für mindestens 10 Minuten). Diese hohe Widerstandsfähigkeit des Erregers gegenüber Chemikalien und Hitzeverfahren beschränkt die Auswahl an Sterilisations- bzw. Desinfektionsverfahren und engt somit die für medizinische Instrumente verwendbaren Materialien ein. Die Industrie ist aufgerufen Materialien und Geräte zu entwickeln, die unter diesen Bedingungen eine Wiederverwendung der Instrumente ermöglichen. Der Validierung bestehender und der Entwicklung neuer Verfahren zur sicheren Desinfektion und Aufbereitung von Medizinprodukten und zur Vermeidung iatrogener Übertragungen der CJK kommt eine besondere Bedeutung zu. Gegebenenfalls müssen medizinische Verfahren 38 Arbeitskreis Blut, v ; Bekanntmachung zur Leukozytendepletion v , vgl. Anhang 39 Weitere iatrogene Übertragungswege von CJK waren in der Vergangenheit Dura Mater Transplantationen bzw. die Behandlung von Patienten mit HGH von an CJK verstorbenen Personen 40 Vgl. hierzu auch die Empfehlungen zur Krankenversorgung und Instrumentensterilisation bei CJK-Patienten und CJK-Verdachtsfällen, s. Anhang 41 Solange Fragen zur Übertragungsmöglichkeit und zu den Übertragungswegen nicht restlos geklärt sind und die Verwendung infektiöser Rohmaterialien zu Lebensmitteln, Arzneimitteln, kosmetischen Mitteln und Futtermitteln nicht sicher ausgeschlossen werden kann, muss gewährleistet sein, dass eine mögliche Infektiosität durch Inaktivierungs- und Abreicherungsverfahren beseitigt wird. Die Bestimmung exakter Bedingungen unter denen die Erreger der BSE vollständig inaktiviert und eine potentielle Infektionsgefahr durch kontaminierte Gewebe definitiv ausgeschlossen werden, steht noch aus. So könnte nach einer Behandlung - u. a. auch wegen nicht hinreichend empfindlicher Testverfahren - fehlende Infektiosität nachgewiesen werden, die aber tatsächlich nur einer relativen Abreicherung entspricht. Vgl. auch Taylor DM.; 1995, sowie SSC- Stellungnahmen von