Amyloidplaque-Bildgebung in der Demenzdiagnostik

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1 170 Nicht-FDG-PET Amyloidplaque-Bildgebung in der Demenzdiagnostik Amyloid-Plaque Imaging in Diagnosis of Dementia Autor Institut A. Drzezga Nuklearmedizinische Klinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universit ä t, M ü nchen Schl ü sselw ö rter Amyloidplaque-Bildgebung [ 11 C]PIB PET Alzheimer-Demenz Neurodegeneration Key words amyloid plaque imaging [ 11 C]PIB PET Alzheimer s disease dementia neurodegeneration Bibliografie DOI /s Der Nuklearmediziner 2009; 32: Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN Korrespondenzadresse PD Dr. A. Drzezga Nuklearmedizinische Klinik Klinikum rechts der Isar der Technischen Universit ä t M ü nchen Ismaninger Str M ü nchen Tel.: + 49 / 89 / Fax: + 49 / 89 / a.drzezga@lrz.tu-muenchen.de Zusammenfassung Die steigende Lebenserwartung der modernen Gesellschaft resultiert in einer stetig wachsenden Zahl an Patienten mit Demenzerkrankungen, insbesondere der Alzheimer-Demenz (AD). Dies hat neben den Folgen f ü r die betroffenen Patienten und ihre Angeh ö rigen auch besorgniserregende sozio ö konomische Konsequenzen. Diese Tatsachen haben in den letzten Jahren vermehrte Anstrengungen bedingt, die Ursachen der Demenzerkrankungen besser aufzukl ä ren und therapeutische Interventionsm ö glichkeiten zu identifizieren. Viele Hinweise deuten darauf hin, dass am Anfang des Erkrankungsprozesses vieler neurodegenerativer Erkrankungen die vermehrte Produktion spezifischer Proteine und deren pathologische Ablagerung im Gehirn steht. Unter den bekanntesten Vertretern dieser pathologischen Proteinablagerungen sind die sogenannten Amyloidplaques, die durch Aggregation des ß -Amyloidproteins im Gehirn entstehen und als histopathologisches Kernmerkmal der Alzheimer Erkrankung gelten. Der Amyloidpathologie wird eine m ö gliche kausale Rolle in der Entwicklung der Alzheimer-Demenz zugesprochen und verschiedene moderne Therapieans ä tze sind daher auf diese Pathologie ausgerichtet. Die limitierte Zug ä nglichkeit des Gehirngewebes hat bisher bedingt, dass eine sichere Diagnose der AD prim ä r nur post mortem durch den histopathologischen Nachweis der Amyloidplaques in Analysen des Gehirngewebes gestellt werden konnte. Aus dem identischen Grund konnten bisher Zusammenhänge zwischen Ausmaß der Amyloidplaque-Ablagerungen und klinischem Verlauf nicht sicher etabliert werden. Gerade die Option neuer therapeutischer Ans ä tze bedingt aber die Notwendigkeit einer zuverl ä ssigen In-vivo-Diagnostik, um m ö glichst fr ü hzeitig und gezielt mit Therapien beginnen zu k ö nnen. Mit modernen Tracern wie dem [ 11 C]PIB stehen nun erstmals Abstract The increasing life-expectancy of our society results in a continuously growing number of patients suffering from dementing disorders, particularly Alzheimer s disease (AD). Apart from the deleterious consequences for the patients and their relatives, this has also alarming effects on our social systems. These facts have justified increased scientific efforts regarding the identification of basic pathomechanisms of dementia and the development of new treatment options. Increased production of specific proteins and their pathologic aggregation in the brain appears to be a pathomechanism which occurs early in the course of many different neurodegenerative disorders. Among the most well-known of these protein aggregations are the amyloid-plaques, which arise from the aggregation of the ß -amyloid protein. Currently, this amyloidaggregation pathology is regarded as a key pathology, playing a causal role in the development of AD. Consequently, modern therapy approaches are directed towards this target. Limited access to brain tissue has so far restricted the definite diagnosis of AD to post mortem histopathological assessment of brain tissue. For the same reason, a clear association between extent of amyloid deposition pathology and clinical course of AD has not been established so far. However, particularly with regard to new therapeutic options a reliable in vivo diagnosis is required. Modern molecular imaging tracers such as [ 11 C]PIB do now open the possibility to visualize amyloid-depositions in vivo, using Positron Emission Tomography (PET). These techniques allow the characterization of dementing disorders on the basis of the underlying pathology rather than on their symptomatic appearance. This type of in vivo histopathology -approach may offer improved options for early and differential diagnosis, as well as for patient selection for therapy trials and for objective therapy monitoring.

2 Nicht-FDG-PET 171 Methoden der molekularen Bildgebung zur Verf ü gung die es erm ö glichen, mit der PositronenEmissions-Tomografie (PET) Amyloidplaque-Ablagerungen im Gehirn in vivo nachzuweisen. Diese Methoden er ö ffnen die M ö glichkeit, neurodegenerative Demenzerkrankungen auf der Basis der zugrunde liegenden Pathologie zu charakterisieren, anstelle der rein klinisch-symptomatischen Diagnostik. Diese Art der In-vivo-Histopathologie hat das Potenzial, die Fr ü h- und Differenzialdiagnostik der Demenzerkrankungen zu optimieren und k ö nnte als wertvolles Werkzeug f ü r die Patientenselektion f ü r Therapiestudien und f ü r eine objektive Therapiekontrolle dienen. Einleitung Ein Hauptrisikofaktor f ü r das Auftreten einer Demenzerkrankung ist das Lebensalter. Angesichts der alternden Bev ö lkerungsstruktur und der steigenden Lebenserwartung entwickeln sich die Demenzerkrankungen von vormals relativ seltenen Erkrankungen zu einer echten Volkskrankheit. Sch ä tzungsweise sind ü ber 20 % der ü ber 80-j ä hrigen und ü ber 30 % der ü ber 90-j ä h- rigen von einer Demenz betroffen (siehe Abb. 1 ) [3, 14, 19]. Derzeit betr ä gt die Pr ä valenz in Deutschland bereits ü ber eine Million Demenzpatienten und wird sich bis zum Jahr 2040 voraussichtlich mindestens verdoppeln (siehe Abb. 2 ). Neben den kardiovaskul ä ren Erkrankungen und den Krebserkrankungen nimmt die Demenz bereits einen vorderen Rang unter den häufigsten Todesursachen ein und stellt neben den schweren Belastungen f ü r Patienten und deren Umfeld auch in zunehmendem Ma ß e eine Herausforderung f ü r das Gesundheitssystem dar, da im Regelfall ü ber kurz oder lang eine Pflegebedürftigkeit der betroffenen Patienten auftritt. Bei der Diagnose Demenz handelt es sich um eine klinische Diagnose, die gekennzeichnet ist durch das schleichende Auftreten von kognitiven Leistungsst ö rungen, insbesondere Ged ä chtnisproblemen, St ö - rungen des Denkverm ö gens sowie weiterer kognitiver Funktionen wie z. B. Sprachst ö rungen usw. Ausschlaggebend f ü r die Diagnose ist, dass der Betroffene F ä higkeiten einb ü ß t, die zum F ü hren eines unabh ä ngigen Lebens erforderlich sind, wie K ö r- perpflege, Haushaltsf ü hrung usw. Charakteristischerweise bestehen die Beschwerden seit mindestens sechs Monaten [11, 26]. Ätiologisch können einer Demenzerkrankung unterschiedliche Pathologien zugrunde liegen, hierzu z ä hlen grunds ä tzlich auch reversible Ph ä nomene (z. B. Dehydratation, Medikamenteneffekte, Depression), die in der Abkl ä rung einer Demenz zun ä chst ausgeschlossen werden müssen. Am häufigsten liegt die Ursache einer Demenz jedoch in einer neurodegenerativen Erkrankung, allen voran in der Alzheimer Erkrankung, die f ü r etwa 60 % aller Demenzerkrankungen verantwortlich gemacht wird [45]. Der Begriff Neurodegeneration ist definiert als eine im Regelfall irreversible Ver ä nderung von Struktur und Funktion von Neuronen, die letztlich zu einem neuronalen Untergang f ü hrt. Zu den neurodegenerativen Erkrankungen z ä hlen neben der AD auch andere Demenzformen wie die Gruppe der frontotemporalen Lob ä r- degenerationen und die Lewy-K ö rperchen Demenz sowie auch eine Reihe von Erkrankungen, die prim ä r das sensomotorische System betreffen aber auch in einer Demenz m ü nden k ö nnen, wie die Parkinson Erkrankung [1]. Allen diesen Erkrankungen ist gemeinsam, dass zunehmendes Alter einen Hauptrisikofaktor darstellt. Sie weisen eine zum Teil deutliche Ü berlappung bez ü g- lich der Symptome auf und zeigen grunds ä tzlich einen progredienten Verlauf. Heute ist eine Vielzahl verschiedener Pathomechanismen bekannt, die in unterschiedlichem Umfang bei den verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle spielen (neuronale Dysfunktion, Verlust von Zahl und Funktion von Synapsen, Ver ä nderungen im Transmitter- und Rezeptorstatus, Inflammation). Allerdings hat sich in den letzten Jahren zunehmend ein gemeinsamer Nenner als m ö gliche urs ä chliche Grundlage der neurodegenerativen Erkrankungen herauskristallisiert: hierbei handelt es sich um die pathologische Aggregation spezifischer Proteine und deren Ablagerung im Gehirn. Typischerweise kommt es dabei offenbar zu einer Ü berproduktion / vermindertem Abbau von Proteinen bzw. zu einer Bildung von geringf ü gig alterierten Proteinen. Diese Proteine neigen zum Teil nach vorangehender Strukturver ä nderung (Misfolding) zur Aggregation und bilden zun ä chst l ö sliche Oligomere, die sich zu Protofibrillen und schlie ß lich zu unl ö slichen fibrillären Aggregationen im Gehirn zusammenlagern [37]. Der wohl bekannteste Vertreter dieser Aggregationen ist das ß -Amyloidpeptid, welches die Grundlage der Amyloidplaque-Ablagerungen darstellt, die als Kernmerkmal der AD gelten. Aus einem Vorl ä u- ferprotein, dem Amyloid-Precursor-Protein, welches in der Zellmembran lokalisiert ist, wird durch spezifische Enzyme, die sogenannten Sekretasen, das ß-Amyloidpeptid herausgeschnitten. Bestimmte Formen dieses Peptids neigen zur Aggregation, zunächst zu Oligomeren und schließlich den größeren unlöslichen Amyloid-Plaques. Die Erkenntnis, dass sich in den seltenen Formen der erblichen Alzheimer Erkrankung durchwegs % Alter >90 Abb. 1 Pr ä valenz der Demenz in Prozent in verschiedenen Altersgruppen (nach Bickel et al. [3, 19] ). x Jahr Abb. 2 Voraussichtliche Entwicklung der Zahl Demenzkranker > 65 Jahre in Deutschland (nach Bickel et al. [3, 19] ).

3 172 Nicht-FDG-PET Mutationen finden, die mit der Amyloidsynthese in Zusammenhang stehen, hat zur sogenannten Amyloid-Hypothese geführt, welche die Amyloidpathologie als Hauptursache der Alzheimer- Demenz betrachtet [13]. W ä hrend vormals die Amyloidplaques selbst als Haupt-Erkrankungsursache diskutiert wurden, stehen heute auch besonders die l ö slichen Vorstufen (Oligomere) und deren toxische Effekte im Vordergrund der Diskussion [38]. Aus diesem Grunde richten sich heute zahlreiche in Entwicklung befindliche aktuelle Therapieversuche gegen die Amyloidpathologie. So wurden Immunisierungsstrategien gegen das Amyloidpeptid erprobt, die zun ä chst aufgrund schwerer Nebenwirkungen abgebrochen wurden aber derzeit in modifizierter Form auch bereits in klinischen Studien weitererprobt werden. Ein weiterer Therapieansatz beruht auf der Inhibition / Modifikation der Sekretasen [16]. Notwendigkeit von bildgebenden Biomarkern der Demenzerkrankungen Die Demenzdiagnostik erfolgt in mehreren Stufen: 1. Sicherung der Diagnose einer Demenz auf der Basis von klinischen Diagnosekriterien (Angaben des Patienten und seiner Angeh ö rigen sowie mittels neuropsychologischer Tests) 2. Klassifizierung und Differenzialzuordnung zu einer bestimmten Demenzform, auch mittels technischer Untersuchungen wie der Kernspintomografie / CT (Ausschluss von Tumoren, entzündlichen Veränderungen usw.), Labordiagnostik, usw. Nach Ausschluss anderer Ursachen erfolgt aufgrund des Gesamtbildes eine Zuordnung zu einer der typischen neurodegenerativen Demenzerkrankungen. Ein Bedarf an diagnostischen Biomarkern besteht aus folgenden Gründen. 1. Die Fr ü hdiagnose der Demenzerkrankungen ist mittels der klinisch /symptomatischen Diagnostik nur eingeschränkt m ö glich, da davon ausgegangen wird, dass die Erkrankungspathologie bereits Jahre bis Jahrzehnte vor dem Auftreten erster klinisch fassbarer Symptome beginnt. 2. Die klinische Differenzialdiagnostik verschiedener ä tiologischer Demenztypen ist nicht ausreichend zuverl ä ssig. Eine sichere ä tiopathologische Diagnose der zugrunde liegenden Ursache der Demenzerkrankung ist aufgrund der limitierten Zug ä nglichkeit des Gehirns und der damit unm ö gichen Gewebetypisierung bis dato nur mittels post mortem histopathologischer Analyse von Gehirngewebe m ö glich Diese Limitationen der klinischen Diagnostik sind insbesondere im Hinblick auf neue therapeutische Ans ä tze von erheblicher Relevanz. F ü r die z. T. mit deutlichen Nebenwirkungen behafteten und kostspieligen Therapieversuche ist es unabdingbar, in einem m ö glichst fr ü hen Stadium der Erkrankung die Therapie zu beginnen, in dem m ö g- lichst wenig irreversibler neuronaler Schaden eingetreten ist. Zudem ist f ü r die Patientenauswahl eine sichere Differenzierung bzw. Identifikation der zugrunde liegenden Pathologie erforderlich, gegen die das entsprechende Therapieschema ausgerichtet sein soll. Nicht zuletzt besteht ein Bedarf an geeigneten Surrogatmarkern bez ü glich des spezifischen Ansprechens einer Therapie, da auch hierf ü r die klinisch / symptomatische Diagnostik nur bedingt geeignet ist. An einen geeigneten Bildgebungsbiomarker sind daher folgende Anforderungen zu stellen: a) hohe Sensitivit ä t zum Nutzen einer fr ü hen Diagnose, b) hohe Spezifit ä t zum Nutzen einer zuverl ä ssigen Differenzialdiagnose und c) quantitative Assoziation mit dem Ausma ß der Pathologie zum Nutzen des Therapiemonitorings und f ü r Verlaufskontrolluntersuchungen. Die bereits zur Verf ü gung stehenden bildgebenden Biomarker, die einen Nachweis von morphologischen Ver ä nderungen (MRT / CT), Ver ä nderungen des Metabolismus [ 18 F]FDG oder der synaptischen Integrit ä t (z. B. [ 123I]FP-CIT) ermöglichen, sind für viele Fragestellungen gut etabliert, weisen aber ihrerseits Limitationen auf wie zu geringe Spezifität, fehlende ätiologische Zuordenbarkeit, geringe Sensitivität für frühe Veränderungen. Mit neueren PET-Tracern, die spezifisch an Amyloidplaque-Ablagerungen binden und diese in vivo am lebenden Menschen nachweisen lassen, stehen nun erstmals Marker der molekularen Bildgebung von Proteinablagerungen im Gehirn zur Verf ü gung. Zur Verf ü gung stehende Amyloidplaque-PET-Tracer Bis heute ist bereits eine ganze Reihe verschiedener Tracer f ür die Amyloidplaque-PET-Bildgebung entwickelt worden. Als erster Amyloidplaque-Tracer ist das [ 18 F]FDDNP der University of California / Los Angeles am Menschen evaluiert worden [40]. Bisher am besten etabliert und in den meisten Studien evaluiert ist der an der University of Pittsburgh entwickelte Tracer [ 11 C]6- OH-BTA1, auch bezeichnet als [ 11 C]PIB (Pittsburgh Compound B) [22]. Seitdem wurde eine ganze Reihe weiterer Komponenten entwickelt, einige davon wurden bisher auch bereits am Menschen evaluiert: z. B. das [ 11 C]SB-13, [18F]3 -F-PIB, [18F]AV-45. Ein systematischer Vergleich dieser vorhandenen Tracer ist bisher nicht erfolgt, und im Detail kann hier nicht auf die Eigenschaften / Unterschiede dieser Tracer eingegangen werden, hierzu wird auf entsprechende Literatur verwiesen [15]. Soweit aus den vorliegenden Daten erkennbar, sind die Eigenschaften des [ 11 C]PIB bisher durch andere Tracer nicht ü bertroffen worden, sodass diese Komponente derzeit als Goldstandard betrachtet werden kann. Dieser Tracer ist jedoch durch seine C11-Markierung mit der kurzen Halbwertszeit von 20 min f ü r die Verbreitung au ß erhalb von Zentren mit Zyklotron-Zugang nicht geeignet. Aus diesem Grund befinden sich derzeit mehrere F18-markierte Komponenten in klinischen Pr ü fungen durch die pharmazeutische Industrie. (z. B. [ 18 F]BAY durch Bayer-Schering Pharma AG, [ 18 F]AV-45 durch AVID Radiopharmaceuticals [ 18 F]PIB durch GE Healthcare). Da bisher mit dem Tracer [ 11 C]PIB die meiste Erfahrung gesammelt wurde, werden sich die folgenden Ausf ü h- rungen haupts ä chlich auf die Anwendung dieses Tracers beziehen. Im Prinzip zielen jedoch alle genannten Tracer auf das identische Target ab, sodass davon auszugehen ist, dass viele Schlussfolgerungen in ä hnlicher Form auf die anderen Tracer ü bertragbar sind. Im Einzelfall muss dieses jedoch erst ü berpr ü ft werden. Anwendung der Amyloidplaque-Bildgebung in der Diagnose der Alzheimer-Demenz In bereits zahlreichen Studien mit zum Teil gr ö ß eren Fallzahlen (z. B. Pike et al., AD: n = 51, MCI: n = 53, n = 83 gesunde Kontrollen) konnte belegt werden, dass Patienten mit der klinischen Diagnose einer Alzheimer-Demenz eine deutliche Anreicherung des Tracers [ 11 C]PIB im Gehirn aufweisen [31]. Diese findet sich regional betont im frontalen Kortex, im Bereich des temporoparietalen Kortex, des posterioren Cingulums und des Precuneus,

4 Nicht-FDG-PET 173 Abb. 3 [ 11 C]PIB PET Scan bei einer gesunden Kontrollperson (links) und einem Patienten mit manifester Alzheimer-Demenz (rechts). weniger ausgeprägte Anreicherungen finden sich im Bereich des sensomotorischen Kortex sowie des okzipitalen Kortex und insbesondere des Cerebellums. Subkortikal sind Anreicherungen des Tracers im Bereich des Nucleus caudatus beschrieben (siehe Abb. 3 ). In einer ersten kleinen Arbeit (AD: n = 15, Kontrollen: n = 25) wurde der diagnostische Wert der PIB-Bildgebung in der Diagnose der Alzheimer-Demenz systematisch untersucht [29]. Hierbei ergab sich eine Sensitivit ä t von 100 % und eine Spezifit ä t von 92 % f ü r die Diagnose der Alzheimer-Demenz. Die Werte f ü r die FDG-PET-Untersuchung im selben Kollektiv lagen deutlich niedriger, bei einer Sensitivit ä t von 80 % und einer Spezifität von 87 %. Einschränkend muss hier erwähnt werden, dass die Fallzahl dieser Population relativ klein war und die Diagnose Alzheimer-Demenz auf klinischen Daten beruht und nicht durch histopathologische Untersuchungen gesichert ist. Im Gegensatz dazu liegen f ü r die FDG-PET bereits gr ö ß ere Multi-Center-Studien vor, die den diagnostischen Wert dieser Untersuchung unzweifelhaft belegen [41]. Allerdings wurde in ersten Einzelfallanalysen ein Zusammenhang von Amyloidplaque-Ablagerungen im Gehirn von Patienten mit histopathologisch belegten Amyloidplaque-Ablagerungen demonstriert, mittels post mortem Histopathologie sowie auch mittels Hirnbiopsie [18, 23]. Anwendung der Amyloidplaque-Bildgebung in der Fr ü hdiagnose der Alzheimer-Demenz F ü r diese Art der Anwendung spielt die Population der Patienten mit leichten kognitiven St ö rungen bzw. MCI (mild cognitive impairment) eine besonders wichtige Rolle. Die nachweisbaren Defizite dieser Patienten reichen definitionsgem ä ß nicht aus f ü r die klinische Diagnose einer Demenz [30]. Dies bedeutet, dass eine Beeintr ä chtigung in der Bew ä ltigung von Alltagst ä tigkeiten nicht gegeben ist und die Patienten unver ä ndert ihren Alltag bestreiten k ö nnen. Es ist bekannt, dass Patienten mit leichter kognitiver St ö rung innerhalb von 2,5 Jahren in bis zu 25 % eine Konversion zur manifesten Alzheimer-Demenz aufweisen [4]. Insofern kann diese Population als Risikogruppe f ü r das Auftreten einer Alzheimer-Demenz betrachtet werden, d. h., dass ein gr ö ß erer Anteil dieser Patienten bereits an einer geringsymptomatischen Alzheimer Erkrankung leidet. Mittels klinischer Werkzeuge ist jedoch eine Identifikation derjenigen Patienten, die im Verlauf eine Alzheimer-Demenz entwickeln werden, nicht sicher m ö glich. Bei der Amyloidplaque-Bildgebung bei Patienten mit MCI findet sich hier in einer Gruppe von zirka 50 % bereits eine deutliche Anreicherung des Amyloidplaque-Tracers im Gehirn ( ä hnlich der AD) [32]. Erste longitudinale Verlaufsstudien konnten bereits demonstrieren, dass MCI-Patienten mit einem hohem Tracer-Uptake des Amyloidplaque-Tracers im Gehirn ein deutlich h ö heres Risiko aufweisen, innerhalb kurzer Zeit zu einer Alzheimer-Demenz fortzuschreiten [10]. Ein pr ä - diktiver Wert der Amyloidplaque-Bildgebung in der Fr ü hdiagnose der Alzheimer-Demenz ist somit mit gro ß er Wahrscheinlichkeit gegeben, muss aber noch in longitudinalen Studien belegt werden. Der Nutzen des Verfahrens zur Fr ü hdiagnose wird dadurch in Frage gestellt, dass sich in einem relevanten Anteil (ca % ) von älteren gesunden Personen ohne kognitive Auff ä lligkeiten z. T. bereits eine relativ deutliche Traceranreicherung des Amyloidplaque-Tracers [ 11 C]PIB findet, bei jüngeren gesunden Kontrollen findet sich dagegen konsistent in vielen Arbeiten keine Plaque-Traceranreicherung [27]. Bisher ist nicht bekannt, ob die PIB-positiven Befunde bei einigen ä lteren gesunden Kontrollen als Hinweis auf eine beginnende Alzheimer Pathologie zu werten sind oder innerhalb bestimmter Perzentilen als normal gewertet werden k ö nnen. Amyloidplaque-Bildgebung in der Differenzialdiagnostik der Demenzerkrankung Für den Nutzen einer Differenzialdiagnostik eines bestimmten Tracers spielt in erster Linie die Spezifit ä t des Tracers eine vordringliche Rolle. Dies betrifft: 1. Ist das diagnostische Werkzeug spezifisch f ü r eine bestimmte Pathologie? 2. Ist die beobachtete Pathologie spezifisch für eine bestimmte Erkrankung? Die erste dieser beiden Fragen kann zumindest bez ü glich [ 11 C]PIB bejaht werden. Mehrere Studien haben ü bereinstimmend belegen k ö nnen, dass dieser Tracer selektiv an Amyloid-Pathologie im Gehirn bindet und im Gegensatz dazu keine relevante Affinit ä t zu anderen Proteinablagerungen wie den Tangles, den Lewy- Körperchen oder der Ubiquitin-Pathologie aufweist [9, 18]. Dies gilt nicht zwingend f ü r alle Amyloid-Tracer, so weist z. B. das [ 18 F]FDDNP auch Affinit ä t zu neurofibrillären Tangles auf [42]. Die zweite Frage, ob die Pathologie spezifisch für eine Erkrankung ist, muss allerdings verneint werden. Es ist bekannt, dass innerhalb der verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen ein relativ breiter Overlap bez ü glich der zugrunde liegenden oder assoziierten Proteinablagerungspathologien besteht [24]. Im Folgenden soll die Bedeutung dieser Ü berlappung f ü r die Dif-

5 174 Nicht-FDG-PET Abb. 4 [ 18 F]FDG (obere Reihe) und [ 11 C]PIB PET (untere Reihe) Scans bei Patienten mit verschiedenen Demenzerkrankungen (AD: Alzheimer-Demenz, DLB: Demenz mit Lewy- K ö rperchen, FTD: Frontotemporale Demenz, SD: Semantische Demenz). ferenzialdiagnostik der Demenzerkrankungen anhand von exemplarischen Beispielen diskutiert werden (siehe Abb. 4 ). Lewy-K ö rperchen-demenz Bei der Lewy-K ö rperchen-demenz (DLB) handelt es sich um eine Demenzform, die f ü r bis zu 20 % aller Demenzf ä lle verantwortlich gemacht wird [45]. Diese Demenzform ist durch kognitive Defizite gekennzeichnet, die im Unterschied zur Alzheimer- Demenz stark fluktuieren. Au ß erdem weisen die Patienten typischerweise Parkinson- ä hnliche motorische Symptome und visuelle Halluzinationen auf. Histopathologisch ist die DLB ähnlich wie die Parkinson Erkrankung gekennzeichnet durch Ablagerungen des Proteins α-synuclein, allerdings sind zusätzlich auch Ablagerungen von β -Amyloid beschrieben, in ä hnlicher Art und Weise wie sie bei der Alzheimer-Demenz vorkommen [44]. In guter Ü bereinstimmung zu diesen histopathologischen Befunden ergaben mehrere in-vivo-studien in der Mehrzahl der DLB- F ä lle eine Anreicherung des Tracers [ 11 C]PIB, die der bei der Alzheimer-Demenz beobachteten Verteilung ä hnelt und von der Intensit ä t etwas geringer ausgepr ä gt ist [12, 35]. Ü bereinstimmend zu den Ergebnissen der histopathologischen Analysen finden sich einige F ä lle, die keine relevante Amyloidplaque-Tracer- Anreicherung aufweisen. Eine Einzelfall post mortem Analyse eines DLB-Patienten 3 Monate nach Erhebung eines positiven PIB-Scans weist darauf hin, dass die Anreicherungen des [ 11 C]PIB bei der DLB vorwiegend durch vaskul ä re Amyloidablagerungen (Amyloidangiopathie) bestimmt sein könnten [2]. Grundsätzlich k ö nnte die Amyloidplaque-Bildgebung eine Rolle in der Identifikation spezifischer Subtypen der DLB spielen (amyloidpositiv vs. amyloidnegativ), insbesondere, wenn sich hieraus therapeutische Unterschiede im Behandlungskonzept ergeben. Mittels der Amyloidplaque-Bildgebung ist aber eine sichere Differenzierung zwischen DLB und AD nicht m ö glich. Hier kann jedoch unter Umst ä nden die Bildgebung der pr ä synaptischen Dopamintransporter im Striatum (z. B. [ 123 I]FP-CIT SPECT-Untersuchung) behilflich sein, in der sich bei der DLB im Gegensatz zur AD eine deutlich verminderte striatale Traceranreicherung im Sinne einer verminderten synaptischen Integrit ä t nachweisen l ässt ( ä hnlich wie bei der Parkinson Erkrankung) [25]. Frontotemporale Lob ä rdegenerationen Bei dem Komplex der frontotemporalen Lob ä rdegeneration (FTLD) handelt es sich um eine Gruppe von Erkrankungen, die sich von der Alzheimer-Demenz durch eine unterschiedliche Symptomatik sowie eine andere zugrunde liegende Pathologie unterscheiden. Epidemiologisch werden die Erkrankungen aus diesem Formenkreis f ü r zirka 15 % der sog. Early Onset -Demenz Erkrankungen verantwortlich gemacht, die bereits in etwas j ü ngerem Alter ( < 65 Jahre) auftreten und es wird angenommen, dass zus ä tzlich viele F ä lle als AD missklassifiziert werden. Klinisch kann diese Erkrankungsgruppe unterteilt werden in drei unterschiedliche symptomatische Formen: 1. die frontotemporale Demenz, 2. die progressive Aphasie und 3. die semantische Demenz [17, 43]. Histopathologisch werden mit diesen Erkrankungen zwei Klassen von Proteinablagerungen in Verbindung gebracht.

6 Nicht-FDG-PET Hyperphosphorilierte Taueinschlusskörperchen, 2. Tau-negative Formen, in denen sich ubiquitinpositive Ablagerungen finden. Als Grundlage dieser Ablagerungen ist erst k ü rzlich auch ein verantwortliches Protein identifiziert worden, das sogenannte TDP-43 [28]. Im Gegensatz zur Alzheimer-Demenz finden sich in der histopathologischen Aufarbeitung dieser Erkrankungsform kaum jemals Amyoidplaqueablagerungen [39]. Klinisch werden allerdings hohe Raten von Fehlklassifikationen (bis zu 22 % ) bez ü glich der zugrunde liegenden Pathologie angegeben und die Verwechslungsh ä u- figkeit mit der Alzheimer-Demenz ist offensichtlich hoch [5, 20]. Hier k ö nnte die Amyloidplaque-Bildgebung in der Differenzialdiagnostik also eine Rolle spielen. In wissenschaftlichen Studien wurde der Einsatz des Amyloidplaque-Tracers [ 11 C]PIB bereits in allen Subformen der FTLD erprobt: Die frontotemporale Demenz. Dieser Subtyp ist symptomatisch charakterisiert durch den Verlust der sozialen Kompetenz, Enthemmung, emotionale Verflachung und Verlust der Einsichtsf ä higkeit. Bisherige Arbeiten demon s- trieren bei der Mehrzahl der Patienten mit diesem Syndrom ü berwiegend keine relevante Amyloidplaque-Tracer Anreicherung im Gehirn, wie aufgrund der histopathologischen Daten zu erwarten ist [8, 35]. Engler et al. fanden allerdings bei zwei von 10 untersuchten Personen eine deutliche Anreicherung des [ 11 C]PIB, ä hnlich wie bei der AD [8]. Die Autoren diskutieren als m ö gliche Erkl ä rung entweder das Vorliegen einer dualen Pathologie oder einer atypischen Alzheimer-Erkrankung, die symptomatisch die frontotemporale Demenz imitiert. Eine weitere Arbeit wurde zum Subtyp der semantischen Demenz durchgef ü hrt [6]. Diese Erkrankung ist charakterisiert durch einen Verlust des Personen- und Objektged ä chtnisses, durch sinnentleerte Spontansprache und Verlust des Wortverst ä ndnisses sowie eine gest ö rte Gesichtererkennung. In einer Gruppe von acht untersuchten Patienten mit dieser seltenen Erkrankung ergab sich konsistent in der Amyloid-PET-Bildgebung keinerlei Nachweis einer relevanten Traceranreicherung im Gehirn, sodass hier von einer fehlenden Amyloidpathologie ausgegangen werden kann. Auch zum dritten symptomatischen Vertreter der FTLD, der prim ä r progressiven Aphasie (PPA) wurde bereits eine Studie durchgef ü hrt. Die PPA ist klinisch charakterisiert durch relativ isolierte Sprachprobleme (nicht flüssige Sprache), Wortfindungsstörungen sowie Störungen des Wortverst ä ndnisses. In der mit [ 11 C]PIB untersuchten Population wurde allerdings ein nachweisbarer Amyloidplaque-Tracer-Uptake beschrieben, der im Vergleich zu Alzheimer-Patienten im Bereich der linken (sprachdominanten) Hemisph ä re deutlicher ausgepr ä gt war [33]. Es ist somit denkbar, dass es sich bei Patienten mit dem klinischen Symptombild der PPA ä tiologisch in vielen F ä llen um eine einseitig betonte Alzheimer Erkrankung handelt. Zusammenfassend findet sich in dem Komplex der FTLD in der Mehrzahl der F ä lle kein Amyloidplaque-Tracer Uptake, bei Amyloid positiven F ä llen kommt eine symptomatisch untypische Alzheimer-Erkrankung oder eine duale Pathologie in Frage. Die Amyloidplaque-Bildgebung k ö nnte also von gro ß em Nutzen sein, um wissenschaftlich den Verlauf der gemischten Formen zu untersuchen und um amyloidnegative Demenzpatienten zu identifizieren. Dies ist insbesondere f ü r die Patientenauswahl von Therapiestudien von Bedeutung, da die Einleitung einer riskanten und teuren anti-amyloidogenen Therapie bei amyloidnegativen Demenzpatienten zu einer unn ö tigen Gef ä hrdung führen könnte und eine Fehleinschätzung des Therapieeffektes in klinischen Studien bewirken w ü rde. Vaskul ä re Demenz / zerebrale Amyloidangiopathie Die vaskul ä re Demenz stellt eine inhomogene Gruppe dar, die unterschiedliche Syndrome zusammenfasst, die durch verschiedene vaskul ä re L ä sionen im Gehirn bedingt sind (diffuse oder fokale Ver ä nderungen oder beides). Zu den wesentlichen Haupttypen geh ö ren die Multiinfarktdemenz, der strategische einfache Infarkt (z. B. Thalamus), die h ä morrhagische L ä sion und die Kleingefäßerkrankungen (z. B. Morbus Binswanger). Bezüglich der Pathologie besteht eine gro ß e Ü berlappung bez ü glich der beobachteten Auff ä lligkeiten in den Formen der vaskul ä ren Demenz und der Alzheimer-Demenz. Viele Patienten zeigen eine gemischte Pathologie [36]. Vaskul ä re Ver ä nderungen beschleunigen m ö glicherweise Alzheimer typische L ä sionen wie die Ablagerungen von Amyloidplaques. Amyloid an sich ist in vielen F ä llen m ö glicherweise nicht nur ein begleitender Faktor sondern sogar die Ursache der Erkrankung: Die Amyloidangiopathie (CAA) ist als Hauptrisikofaktor f ü r intrazerebrale Blutungen und Mikroblutungen bekannt. Ü bereinstimmend mit dieser theoretischen Grundlage fanden sich in ersten Amyloidplaque-Imaging-Studien bei Patienten mit Amyloidangiopathie deutliche Traceranreicherungen, die allerdings etwas geringer ausgepr ä gt und unterschiedlich lokalisiert waren als bei der Alzheimer-Demenz [21, 34]. Die Amyloidbildgebung vermag somit nicht sicher zwischen vaskul ä rer Demenz / CAA und AD zu differenzieren, insbesondere da sich die Pathologie ohnehin ü berschneiden kann. Die Methode k ö nnte allerdings hilfreich sein in der Unterscheidung zwischen amyloidpositiven und -negativen Formen und potenzielle Unterschiede in Prognose und Therapieansprechen identifizieren. Zudem k ö nnte die Methode unter Umst ä nden n ü tzlich sein zum Aufdecken der CAA als Risikofaktor für cerebrale Blutungen und Demenz. Nutzen der Amyloidplaque-Bildgebung in der Verlaufskontrolle und dem Therapiemonitoring Ideale Voraussetzung f ü r einen Verlaufskontrollmarker ist eine absolute Quantifizierbarkeit des gemessenen Signals und dessen Ü bersetzung in ein bestimmtes Ausma ß an zugrunde liegender Pathologie. Hier besteht bisher in der Amyloidplaque-Bildgebung noch eine gewisse Unsch ä rfe. Bisher ist nicht bekannt, in welchem Verh ä ltnis ein bestimmtes Amyloidplaque-Imaging- Tracersignal zur Zahl der zugrunde liegenden Amyloidplaques, Gr ö ß e der Plaques oder Gesamtmenge des im Gehirn vorliegenden aggregierten β -Amyloids zu setzen ist. Auch ist bisher nicht bekannt, ob eine Zu- oder Abnahme der Amyloidplaquemenge im Gehirn in einem linearen Verh ä ltnis zur Ver ä nderung des Tracer-Uptakes zu setzen ist. Im Hinblick auf die schlechte Zug ä nglichkeit von Hirngewebe ist es nachvollziehbar, dass die Etablierung eines solchen Zusammenhangs nicht einfach herzustellen ist. Einzelne Studien haben zwar einen Zusammenhang des [ 11 C]PIB-Tracer-Uptakes mit de facto Amyloidplaque-Ablagerungen im Gehirn von Patienten demonstriert [18, 23], ein quantitativer Zusammenhang konnte in diesen Arbeiten aber noch

7 176 Nicht-FDG-PET nicht hergestellt werden. Viele Studien st ü tzen sich bisher auf eine semiquantitative Auswertung unter Verwendung des Zerebellums als Referenzregion. Unabh ä ngig von diesen prinzipiellen Limitationen führten Engler et al. eine 1-Jahres-Verlaufsuntersuchung mit [ 18 F]FDG und [ 11 C]PIB bei Patienten mit Alzheimer- Demenz durch. Sie fanden einen kontinuierlichen Abfall des zerebralen Glukosemetabolismus im Gehirn, w ä hrend der Uptake des Tracers [ 11 C]PIB ü ber den Zeitraum weitgehend konstant blieb [7]. Dieser Befund ist gut vereinbar mit der Hypothese, dass die Amyloidplaque-Pathologie Jahre bis Jahrzehnte vor dem symp tomatischen Erkrankungsbeginn einsetzt und zum Zeitpunkt des Auftretens der Symptomatik bereits ein hohes Niveau erreicht hat und sich auf diesem weitgehend stabilisiert (sog. Plateauphase), w ä hrend die konsekutiven neuronalen Sch ä den sich weiter progredient ü ber das Gehirn ausbreiten. Bisher ist nicht bekannt, ob sich im Stadium der Plateauphase mit antiamyloidogenen Therapien eine Reduktion des Amyloidplaque- Loads erreichen l ä sst, die mittels Amyloidplaque-Bildgebung verifiziert werden kann. Zusammenfassung Bez ü glich der Anforderungen an einen Bildgebungsbiomarker f ü r den klinischen Nutzen in der Diagnostik der neurodegenerativen Demenzerkrankungen kann f ü r den Amyloidplaque-Tracer [ 11 C]PIB folgende Schlussfolgerung getroffen werden: 1. Hohe Sensitivit ä t zum Zweck einer Fr ü hdiagnostik: Bisher vorliegende Studien deuten auf die M ö glichkeit einer Fr ü hdiagnostik der Alzheimer-Demenz auf der Basis der zugrunde liegenden Amyloidplaque-Ablagerungen mittels dem Tracer [ 11 C]PIB oder vergleichbarer Komponenten hin. Erste Ergebnisse liegen bereits f ü r die Gruppe der leichten kognitiven St ö rungen (Risikogruppe f ü r die Alzheimer-Demenz) vor. Der Nutzen f ü r eine Fr ü hdiagnostik im asymptomatischen Stadium (Amyloidplaque-positive Gesunde) ist bisher nicht belegt und muss anhand langj ä hriger Verlaufsstudien evaluiert werden. 2. Differenzialdiagnose durch hohe Spezifit ä t: Es besteht eine hohe Spezifit ä t des Tracers [ 11 C]PIB f ü r die Amyloidplaque- Ablagerungen, die Affinit ä t bez ü glich anderer Proteinaggregate im Gehirn ist nach bisherigem Kenntnisstand zu vernachl ä ssigen. Somit ist von einer hohen Spezifit ä t f ü r diese Art der Pathologie auszugehen. Allerdings muss einschr änkend bemerkt werden, dass diese Art der Pathologie nicht spezifisch f ü r eine bestimmte Art der Demenzerkrankungen ist. Ein negativer Amyloid-Scan differenziert nicht sicher zwischen Gesunden, Patienten mit FTLD und Plaque-negativen DLB-Patienten. Umgekehrt ist ein Amyloidplaque-positiver Scan nicht ausreichend zur Differenzierung zwischen der Alzheimer-Demenz, bestimmten Formen der vaskul ä ren Demenz, der plaquepositiven DLB sowie m ö glicher Mischformen. Einige Tracer f ü r die Amyloidplaque-Bildgebung (z. B. das [ 18 F]FDDNP)sind nicht spezifisch f ü r die Amyloidpathologie und neue Tracer sollten bez ü glich dieser Problematik zwingend evaluiert werden. 3. Nutzen im Therapiemonitoring und f ü r die Verlaufsbeobachtung (quantitative Assoziation zum Erkrankungsausma ß : Es ist davon auszugehen, dass sich ein quantitativer Zusammenhang zwischen Menge der Amyloidplaque-Pathologie im Gehirn mit der Intensit ä t des Tracersignals der Amyloidbildgebung findet. Der genaue Zusammenhang zwischen Tracersignal und Menge der im Hirn vorliegenden Pathologie ist bisher jedoch nicht evaluiert. Gleiches gilt f ü r die Fragestellung eines linearen Zusammenhangs von Zunahme der Pathologie mit Zunahme des Tracersignals. Die m ö glicherweise in sp ä - teren Stadien der AD auftretende Plateauhase der Plaqueablagerung limitiert den Nutzen des Tracers f ü r die klinische Verlaufskontrolle. Dennoch k ö nnte die Amyloidplaque-Bildgebung insbesondere als Surrogatmarker f ü r Therapiestudien sinnvoll sein, da ein m ö gliches Therapieansprechen auf moderne anti-amyloidogene Therapieformen nicht zwingend in einer unmittelbaren Ver ä nderung der Symptomatik resultieren muss, welche durch Kompensationsmechanismen und intra- sowie interindividuelle Schwankungen beeinflusst sein kann. Es kann geschlussfolgert werden, dass die Amyloidplaque-Bildgebung mit PET-Tracern wie dem [ 11 C]PIB eine äußerst wertvolle neue M ö glichkeit der molekularen Bildgebung darstellt, die es ermöglichen kann, neurodegenerative Demenzerkrankungen in vivo auf der Basis der zugrunde liegenden Pathologie zu charakterisieren, anstelle der klinisch-symptomatischen Klassifizierung. Diese Art der In-vivo-Histopathologie kann gerade aufgrund der schlechten Zug ä ngigkeit des Gehirngewebes eine außergewöhnliche Möglichkeit zur Frühdiagnostik sowie zur Differenzialdiagnostik demenzieller Syndrome bieten. Ein relevanter Nutzen deutet sich auch zur sicheren Selektion von Patienten f ü r Therapieversuche an, die sich spezifisch gegen die Amyloidplaque-Pathologie richten sowie auch zur objektiven Verlaufskontrolle unter Therapie. Weitere ausf ü hrliche Studien mit größeren Fallzahlen und langen Verlaufszeiträumen sind ebenso erforderlich wie die Kreuzevaluation des Signals aus der Bildgebung mit dem histopathologischen Status an kleinen Gruppen. Literatur 1 Alafuzoff I. The pathology of dementias: an overview. Acta Neurol Scand Suppl 1992 ; 139 : Bacskai BJ et al. Molecular imaging with Pittsburgh Compound B confirmed at autopsy: a case report. Arch Neurol 2007 ; 64 : Bickel H. 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