Dr. med. Frank Eichhorn Bad Reichenhall. den

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1 Dr. med. Frank Eichhorn Bad Reichenhall. den Urologische Privatpraxis Naturheilverfahren Rinckstr Bad Reichenhall Telefon (08651) Telefax (08651) Internet: Liebe Patienten und Angehörige! Liebe Kolleginnen und Kollegen! In diesem Rundbrief möchte ich folgende Themen Ansprechen: - Die hochdosierte Testosteron Ersatztherapie beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom - Ausgewählte Vorträge vom diesjährigen Kongress der Deutschgen Gesellschaft für Urologie ( DGU ) - Einige Gedanken zur Arbeit von Selbsthilfegruppen Heute möchte ich einmal ein ganz heißes Eisen anfassen: die hochdosierte Testosteronersatztherapie ( TET ) beim androgen-unabhängigen ( AUPK ) oder kastrationsresistenten Prostatakarzinom ( CRPC). Sie alle wissen dass die Prostatakrebszelle vom Testosteron lebt. Entzieht man der Zelle Testosteron stirbt sie ab. Meistens sterben aber nicht alle Zellen ab. Einige wenige überleben das Manöver, wachsen und teilen sich wieder wenn der Testosteronspiegel ansteigt; oder die Zellen mutieren und überleben auch ohne Testosteron. Das ist das Merkmal der Kastrationsresistenz: ansteigende PSA- Werte trotz Androgenentzug ( Testosteronspiegel < 0,2 ng/ml ). Wahrscheinlich war Dr. Bob Leibowitz der erste Onkologe der versucht hat die Kastrationsresistenz mit hochdosierter Testosterongabe zu überwinden - mit erstaunlichen Ergebnisse nachzulesen auf Als ich vor über 10 Jahren erstmals von dieser Behandlungsmöglichkeit gelesen habe war ich sofort begeistert. Ich hatte und habe immer wieder Patienten bei denen die übliche Therapiekaskade Androgenentzug, Chemotherapie, heute Zytiga und Xtandi, dann Teilnahme an Studien- abgelaufen ist und die Erkrankung trotzdem weitergeht. Oft kommt eine weitere aggressive Chemotherapie nicht in Frage einfach weil sie der Organismus nicht mehr toleriert.

2 Wie verlockend ist da die Idee eine hochdosierte Testosterontherapie zu probieren bei Männern die oft viele Jahre kein Testosteron mehr hatten und man erwarten darf dass sich der Allgemeinzustand unter hochdosiert Testosteron dramatisch verbessert. Wenn es dann noch zusätzlich gelingt das Tumorwachstum zu stoppen ist das schlicht sensationell. Nun ich habe diesen Therapieansatz immer wieder einmal probiert bei insgesamt vielleicht 20 Patienten. Machen Sie sich klar dass die Testosterongabe beim Prostatakarzinom schulmedizinisch absolut kontraindiziert ist. Ich erinnere mich an einen Patienten dem ich ein Rezept über Testosteron gegeben habe. Er ging zu seinem Apotheker um sich das Medikament zu besorgen der lehnte glatt ab. Begründung: die Testosterongabe beim Prostatakrebs ist ein Kunstfehler. Viele Patienten trauen sich nicht eine Testosterontherapie zu machen weil sie Angst haben ihren Krebs zu füttern sie denken das ist wie Benzin in s Feuer gießen. Andere fragen ihren Hausarzt oder Urologen zuhause nach seiner Meinung 99,9% der Kollegen raten natürlich von der Therapie ab. Nun wie sind meine Erfahrungen? Durchweg gut bis sehr gut. Testosteron ist im kastrationsresistenten Stadium kein Wundermittel aber ich habe Remissionen gesehen die über 6 und 12 Monate anhielten. Und ich habe wohl keinem Patienten geschadet. Wenn man merkt dass die Therapie nicht oder nicht mehr wirkt kann man Testosteron einfach wieder absetzen und das PSA fällt ab. Ein Ihnen vielleicht gut bekannter Mitbetroffener Christian Ligensa macht seit ca. einem halben Jahr eine hochdosierte Testosterontherapie. Sein Allgemeinzustand ist hervorragend das PSA machte einen Satz nach oben von 3 auf 16 blieb kurz auf diesem Niveau und sinkt jetzt langsam ab. Die Bildgebung zeigt keine Veränderung von Metastasen eher einen Rückgang. Hier ein Ausschnitt aus seinen Aufzeichnungen:

3 Der Testosteronspiegel soll weit über der Norm in dem Bereich von 1200 ng/dl ( 12 ng/ml ) bis 3000 ng/dl ( 30 ng/ml ) liegen Kosten der TRT: 3x30 Beutel 4 Stück/Tag kosten ca. 150 EUR.

4 Christian war kürzlich wieder in der Praxis von Dr. Leibowitz in Los Angeles und hat natürlich gefragt was er tun soll wenn unter hochdosiert Testosteron der PSA-Wert immer weiter ansteigt. Die Antwort: 1 mg DES pro Tag dazu nehmen ( DES= Diethystilbestrol ein Östrogen ) dann fällt PSA wieder ab. Dazu kann ich nichts sagen das habe ich noch nicht probiert. Bei Christian bewegt sich der PSA-Wert etwa seit Mai langsam nach unten. Sein Allgemeinzustand ist gut. Ich habe zusammen mit Kollegen in den letzten Jahren viel spekuliert wie der Wirkmechanismus dieser Therapie sein könnte. Sehr plausibel erscheint mir die Erklärung von Prof. Bonkhoff: er meint dass die Prostatakrebszelle nach langjährigem Testosteronentzug viele hypersensitive Androgenrezeptoren ausbildet. Wenn diese Rezeptoren von einem Tag auf den anderen mit einer hohen Dosis Testosteron überladen werden bricht der empfindliche Signalübertragungsweg vom Rezeptor zum Zellkern zusammen. Alle Patienten die ich behandelt habe hatten eine bessere Lebensqualität unter der Therapie. Nicht alle haben bzgl. PSA und Bildgebung angesprochen. Natürlich würde ich gerne wissen welche Patienten ansprechen und welche nicht. Dazu habe ich zeitweise mit Kollegen in Griechenland zusammengearbeitet mit Prof. Castanas in Heraklion. Hier eine Schlüsselarbeit von seinem Team: Membrane Androgen Receptor Activation Induces Apoptotic Regression of Human Prostate Cancer Cells invitro and in Vivo Anastassia Hatzoglou,* Marilena Kampa,* Christina Kogia,* Ioannis Charalampopoulos,Panayiotis A. Theodoropoulos, Ploutarchos Anezinis, Constantina Dambaki, Evangelia A. Papakonstanti,Efstathios N. Stathopoulos, Christos Stournaras, Achille Gravanis, and Elias Castanas Departments of Experimental Endocrinology (A.H., M.K., C.K., E.C.), Pharmacology (I.C., A.G.), Biochemistry (P.A.T., E.A.P., C.S.), Urology (P.A.), and Pathology (C.D., E.N.S.), University of Crete School of Medicine, Heraklion GR-71110, Greece Im Institut für experimentelle Endokrinologie, Pharmakologie und Biochemie haben Prof. Castanas und Mitarbeiter mit der Immunfluoreszens-Methode einen membrangebunden Androgenrezeptor ( vielleicht besser: eine zellmembran gebundene Androgenbindungsstelle ) nachweisen können. In ihren experimentellen Arbeiten sah es so aus dass diese Bindungsstelle falls vorhanden das Ansprechen der hochdosierten Testosterontherapie vorhersagt. Ich habe von ca. 10 Patienten Prostatagewebe nach Griechenland geschickt. Manchmal konnte die membrangebundene Androgenbindungsstelle nachgewiesen werden manchmal nicht. Leider war

5 die Patientenzahl im Rahmen dieser Zusammenarbeit zu klein um sagen zu können ob der Test das Ansprechen der hochdosierten Testosterontherapie vorhersagt. Es kam in dem Institut zu einem Wechsel an der Spitze sodass die bis dato kostenlos gemachten Untersuchungen nicht mehr durchgeführt werden konnten. Es gibt aus den letzten Jahren einige Veröffentlichungen hochrangiger Autoren zum Thema. Allen gemeinsam ist der Grundtenor: die hochdosierte Testosterontherapie im kastrationsresistenten Stadium schadet nicht. Allerdings sind meines Wissens auch keine beeindruckenden Langzeitremissionen wie von Dr. Leibowitz beschrieben worden. Dazu könnte es eine Erklärung geben: in einigen Studie bekamen die Patienten so viel Testosteron dass der Blutspiegel im Normbereich war. Dr. Leibowitz gibt Testosteron viel höher dosiert weit über den Normbereich hinaus bis zum dreifachen der Norm. Vielleicht spielt es auch eine Rolle wie Testosteron appliziert wird als Gel, Spritze oder Tablette oder eine Kombination davon. Wie schwer man sich tut das Dogma kein Testosteron beim Prostatakreebs zu überwinden zeigen Studien zur Testosterongabe nach radikaler Prostatektomie. Auch hier wurde und wird immer noch gewarnt: kein Testosteron nach radikaler Prostatektomie. Ich finde das unlogisch. Nehmen wir einmal einen Patienten der vor 5 Jahren eine Prostatektomie hatte - kein PSA Rezidiv - aber einen Testosteronspiegel weit unter der Norm wie bei vielen älteren Männern auch ohne Prostatakrebsoperation. Wenn dieser Patient unter dem Testosteronmangel leidet ( Muskelschwäche, Impotenz, Schlafstörungen, Depressionen etc. ) warum sollte man ihm kein Testosteron geben? Für das Risiko ein PSA Rezidiv zu bekommen ist es gleichgültig ob der Testosteronspiel unter der Norm oder im Normbereich ist. Gibt es Konstellationen bei denen ich nicht zur hochdosierten Testosterontherapie rate? Ja dann wenn der Patient nicht voll dahinter steht und versteht dass es sich um eine experimentelle Therapie handelt. Ansonsten kann ich mir keine Kontraindikation vorstellen. Sehr attraktiv ist auch die Testosterongabe während einer Chemotherapie. Die Chemotherapie wird damit wesentlich besser vertragen. Wenn die TET anspricht hat man für die Zeit nach der Chemotherapie eine hervorragende Erhaltungstherapie.

6 Ausgewählte Vorträge zum Prostatakarzinom Abstracts vom 65. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Urologie September 2013 in Dresden Vor einigen Tagen habe ich das Sonderheft Der Urologe mit den Abstracts zu dem diesjährigen DGU Kongress in Dresden erhalten. Ich möchte Ihnen stichwortartig Studien vorstellen die mir besonders aufgefallen sind. V 13.8 T.Schnöller et al Patienten mit hohem Risiko für ein lokal fortgeschrittenes/agressives Prostatakarzinom haben signifikant niedrigere freie und bioverfügbare Testosteronspiegel Dr.F.E.: Das bestätigt mich in meinem Eindruck dass nicht hohe, sondern niedrige Testosteronspiegel mit einem Prostatakarzinom korrelieren. Vielleicht spielt auch der oft mit einem niedrigen Testosteronspiegel verbundene Knochenabbau mit Freisetzung von Wachstumsfaktoren eine wichtige Rolle. Achtung: in der Arbeit oben ist aber nicht der Gesamttestosteronspiegel sondern das bioverfügbare und freie Testosteron bestimmt worden. V 13.7 Die Verwendung erektionsfördernder Medikamente ist ein unabhängiger Risikofaktor für ein PSA- Rezidiv nach radikaler Prostatektomie U. Michel ua Dr.F.E.: Aus dem Abstract geht nicht hervor ob es sich bei dem PSA-Rezidiv um ein Lokalrezidiv, ein systemisches Rezidiv oder um eine Kombination von beidem handelt. Eine plausible Erklärung für das erhöhte Rezidivrisiko unter Viagra, Cialis etc. habe ich nicht. In aller Regel wird aber das PSA-Rezidiv nach radikaler Prostatektomie gut zu beherrschen sein - wenn es denn wirklich auftritt. Ich würde meinen Patienten Viagra etc. nicht verbieten.

7 V 24.7 Nichtsteroidale Antiandrogene im Vergleich zur medikamentösen oder chirurgischen Kastration bei der Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms. Eine systematische Übersichtsarbeit mit Metaanalyse F.Kunath et al Ergebnis: Nichtsteroidale Antiandrogene sind bezüglich Überleben, klinischer Progression, Therapieversagen und Therapiebeendigung aufgrund von Nebenwirkungen schlechter als die ( chirurgische oder medikamentöse ) Kastration Dr.F.E.: Die überwiegende Mehrzahl meiner Patienten verträgt den Androgenentzug sehr gut. Einige wenige Männer wollen auf ihr Testosteron nicht verzichten und fragen mich ob sie die Spritze nicht weglassen können also nur mit Casodex und Avodart behandeln. Diesen Therapieansatz nennt man sequentielle Androgenblockade ( SAB ). Ich habe immer in diesem Sinne beraten: für die Tumorkontrolle ist die Androgenblockade mit 3 Medikamenten besser als mit einem oder 2 Medikamenten. Die Sequenztherapie bietet einigen Männern die bessere Lebensqualität. Ich denke dieses statement wird durch die obige Metaanalyse bestätigt. V 24.8 Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und Tod geringer bei Patienten die mit Degarelix im Vergleich zu LHRH-Agonisten bebehandelt wurden K.Miller et al Dr.F.E.: Ich habe in einem meiner Rundbriefe auf eine Studie hingewisen aus der hervorgeht dass bei der fortgeschrittenen Prostatakrebserkrankung Firmagon ( Degarelix ) besser abschneidet als die üblichen LHRH-A. Hier noch einmal meine Ausführungen: Neues zur Hormontherapie

8 Die klassische Indikation ( = angezeigte Anwendung ) für die Hormontherapie genauer die Androgenentzugstherapie = ADT ) besteht beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom. Seit Jahren wird aber die ADT auch beim lokal begrenzten Prostatakarzinom angewendet - bei Patienten die sich keiner lokalen Therapie wie Operation oder Bestrahlung unterziehen möchten. Bis vor einigen Jahren gab es nur eine Gruppe von Medikamenten mit denen der Testosteronspiegel effektiv gesenkt werden konnte die LHRH-Agonisten wie Zoladex, Enantone etc. Diese Medikamente bewirken aber erst einmal einen kräftigen Testosteron- und PSA Anstieg genannt flare. Beim metastasierten Prostatakarzinom insbesondere bei Knochenmetastasen kann dadurch ein sehr unangenehmes Schmerzsyndrom ausgelöst werden. Deshalb muss vor der ersten Gabe eines LHRH-A ca. 14 Tage mit einem Antiandrogen in aller Regel Bicalutamid ( Casodex ) vorbehandelt werden um diese unerwünschte Wirkung zu vermeiden Jetzt gibt es einen Wirkstoff, Firmagon ( = Degarelix ) der direkt an den Rezeptoren der Hypohyse reversibel bindet- ein sog. GnRH- Antagonist. Als Folge tritt sehr schnell ein LH, FSH wie auch ein Testosteron- und PSA Abfall ein ohne flare. Eine Vorbehandlung mit einem Antiandrogen ist nicht notwendig. Diese Zusammenhänge sind schon lange bekannt. Neu ist jedoch eine Studie die belegt dass Patienten die mit Firmagon behandelt werden signifikant besser ansprechen und länger ihren PSA Tiefwert ( = Nadir ) halten als die Patientengruppe die konventionell behandelt wird. Dies trifft zumindest auf eine Untergruppe von Prostatakarzinompatienten zu die eine fortgeschrittene, metastasierte Erkrankung haben. Interessant ist nun dass nicht nur in dem Vergleich zweier Patientengruppen die entweder mit Firmagon oder mit einem LHRH-A behandelt wurde die Firmagon Gruppe besser abschnitt auch wenn von dem LHRH-A auf Firmagon gewechselt wurde waren die Ergebnisse in dieser Patientengruppe besser als unter dem LHRH-Analogon. Die Hauptstudie zeigte dass in der Degarelix Gruppe 25% der Patienten mit einem bpsa > 20 eine größere Zeitspanne bis zum Therapieversagen oder Tod ( 407 zu 303 Tage ) - aber der Unterschied war zunächst statistisch nicht signifikant. Der Unterschied war aber signifikant als die Autoren die Daten nach über einem Jahr Therapie anschauten. Literatur: Dr. Turkeri at European Association of Urology (EAU) 28th Annual Congress: Abstracts 677 and 678. Presented March 17, Dies würde bedeuten dass man sich überlegen muss ob Patienten die eine metastasierte Erkrankung haben nicht von einem LHRH- A auf Firmagon umstellen sollte. Nachteil: die Patienten berichten oft über Schmerzen an der Injektionstelle von Firmagon. Ich werde meine Patienten dahingehend beraten zumindest einen Behandlungsversuch mit Firmagon zu machen. Ich denke alle Patienten mit einer metastasierten Erkrankung sollten diesen Versuch machen. Auch bei Patienten in der off phase nach einem Zyklus Androgenentzug sollte der Folgezyklus versuchsweise mit Firmagon eingeleitet werden.

9 Die übliche Anfangsdosis besteht aus zwei Injektionen von je 120 mg. Anschließend werden Sie monatlich eine Injektion von 80 mg erhalten. Die injizierte Flüssigkeit bildet ein Gel, aus dem Degarelix über einen Zeitraum von einem Monat kontinuierlich freigesetzt wird. Jetzt scheint sich ein weiterer Vorteil von Degarelix ( Firmagon ) gegenüber den LHRH-A herauszukristallisieren weniger Herzinfarkte und Thrombosen. P 13.3 Lokalisation von mittels MRT-gestützter Biopsie gesicherten Prostatakarzinomen S.Blaut et al Ergebnis: Mit der MRT-gestützten Prostatabiopsie ist die Sicherung einer hohen Rate an klinisch signifikanten Karzinomen möglich. Es existiert eine Untergruppe von etwa 30% anterior/apikal ( = vorne/unten ) gelegenentumoren die möglicherweise nicht für transrektal ultraschallgestützte Prostatabiopsien zugänglich sind. Dr.F.E.: Ich glaube die multiparametrische, MRT gesteuerte Prostatabiopsie wird immer besser. Einem flächendeckenden Einsatz stehen noch die hohen Kosten und der relativ hohe Zeitaufwand für eine Biopsie entgegen. Die Treffsicherheit ist mit der multiparametrischen MRT sehr gut. Möglicherweise gelingt es sogar in absehbarer Zukunft mit dieser Bildgebung aggressive von wenig aggressiven Prostatakarzinomen zu unterscheiden. Aus gegebenem Anlass: Einige Gedanken zur Arbeit von Selbsthilfegruppen und deren Leiter Zunächst möchte ich meinen größten Respekt den Gruppenmitgliedern gegenüber zum Ausdruck bringen die offensichtlich in einem kastrationsresistenten Stadium der Erkrankung sind und ihr Schicksal mit bewundernswerter Gelassenheit ertragen. Nicht nur dass sie sich zumindest nach außen nichts anmerken lassen sie kämpfen für sich und als Gruppenleiter oft auch noch für andere Betroffene mit großem Engagement. Nachdenklich bis frustriert stimmt mich allerdings die große Zurückhaltung gegenüber der Chemotherapie und der Strahlentherapie. Rund um die Welt wird von Experten die Chemotherapie des Prostatakarzinoms ( Taxotere, Jevtana ) als großer Fortschritt gefeiert. In einigen Selbsthilfegruppen scheinen die eher emotionalen Ressentiments gegen die Chemotherapie zu überwiegen. Das kann ich nicht verstehen weil ich in den letzten 10+ Jahren insbesondere mit der low dose Taxotere Therapie in Kombination mit Östrogenen, Carboplatin und Avastin sehr gute Erfahrungen gemacht und in Rundbriefen immer wieder weitergegeben habe.

10 ( ganz aktuell ein Anruf heute aus Augsburg: der PSA-Wert ist nach 3 Infusionen Taxotere, Carboplatin im Wechsel mit Avastin von 130 auf 30 abgefallen bei einem Patienten der auf Zytiga und Xtandi nicht mehr angesprochen hat. Nebenwirkungen: leichtes Nasenbluten und Müdigkeit ) Beeindruckend sind für mich auch die Ergebnisse einer der Chemotherapie nachfolgenden Erhaltungstherapie mit Ketokonazol und Leukine. Ich sehe Vollremission die z.t. schon über 4-6 Jahre anhalten!!! Sind sich die Gruppenleiter darüber im klaren dass sie eine Art Meinungsbildner sind? Können sie das wirklich verantworten grundsätzlich von einer Chemotherapie oder Strahlentherapie abzuraten?? Die Strahlentherapie ist technisch in den letzten 10 Jahren dramatisch besser geworden. Es gelingt heute wesentlich höhere Dosen in das Zielorgan zu bringen bei wesentlich geringeren Nebenwirkungen ( Stichwort: IMRT ). Die publizierten guten Ergebnisse sowohl beim lokal begrenzten als auch beim in die Lymphknoten metastasierten Prostatakarzinom ( mit Androgenblockade ) darf man nicht einfach ignorieren. Weiterhin ist mir völlig unverständlich wie man den PSA-Wert nach Androgenblockade auf über 60 ansteigen lassen kann. Es liegt doch auf der Hand dass bei dieser Vorgehensweise die Krebszellen mutieren und Zellklone mit einer Androgenresistenz entstehen. Das zeigt sich dann meistens wenn in einem so spät begonnenen neuen Zyklus der Androgenblockade der PSA Wert nicht mehr auf Werte < 0,05 abfällt. Die Bedeutung des PSA-Tiefwertes ( = Nadir ) wird offensichtlich immer noch nicht ausreichend gewürdigt obwohl es inzwischen sicher 10 und mehr Veröffentlichungen gibt die den PSA Nadir als Prognosefaktor zur Entwicklung eines kastrationsresistenten Prostatakarzinoms unterstreichen. Ermutigend finde ich das Interesse an der hochdosierten Testosteron Ersatztherapie beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom. An Fallberichten zu dieser Therapie wäre ich sehr interessiert. Grundsätzlich kann man sowohl in der Diagnostik als auch in der Therapie alles Mögliche ausprobieren. Es sollte aber entweder eine theoretische Grundlage vorhanden sein oder mindestens eine gute wissenschaftliche Studie. Auch Fallberichte mit denen man seine Vorgehensweise begründet kann man u.u. akzeptzieren. So habe ich kein Problem damit das Kurzzeitfasten vor einer Chemotherapie einfach einmal zu probieren. Natürlich muss man auch überlegen was die eine oder andere Diagnostik/Therapie kostet und welche therapeutischen Konsequenzen sie hat. Die Chemosensitivitätstestung z.b. ist vom Ansatz her sicher sehr interessant. Aber was soll man mit einem Ergebnis anfangen bei dem ein sehr teures off label Medikament als hoch wirksam getestet wurde wenn keine Aussicht auf Kostenerstattung durch die Krankenkasse besteht?? Nach meiner Erfahrung wird die Wirksamkeit einer Therapie nicht immer ausreichend kontrolliert. Oft handelt es sich um Glaubensbekenntnisse. Eine Therapie ist mit hoher Wahrscheinlichkeit wirksam wenn

11 - der PSA-Wert kontinuierlich abfällt. Mindestens 3 Messungen im Abstand von 4 Wochen sind dazu erforderlich eher mehr. - Vor Beginn einer neuen Therapie sollte ein umfangreiches staging gemacht werden möglichst unter Einbeziehung der modernen Bildgebung um möglichst viele Parameter zu haben mit denen nach einer gewissen Zeit der Therapieerfolg kontrolliert werden kann. - Die moderne Bildgebung grundsätzlich abzulehnen ist mir unverständlich. In diesem Zusammenhang habe ich von Prof. Barentsz die Information dass die USPIO Untersuchung wahrscheinlich ab Frühjahr 2014 wieder zur Verfügung steht. - Bei einem PSA-Rezidiv sollte die PSA Verdopplungszeit ( PSA-DT ) gemessen werden. Alle Medikamente, Vitamine, Spurenelemente sind hilfreich wenn sie die PSA-DT verlängern weil damit oft der Zeitpunkt für eine Androgenblockade und damit verbundene Einschränkungen der Lebensqualität hinausgeschoben werden können. Das war s für heute! Viele Grüße Ihr Dr. F. Eichhorn P.S.: Allen Sponsoren ganz herzlichen Dank für Ihre Unterstützung Kto. Nr.: bei der Sparkasse BGL, BLZ Kontoinhaber: Dr.F.Eichhorn IBAN: DE SWIFT: BYLADEM1BGL