Ausgabe 08/2014. GfV Newsletter: Interferonfreie Therapien für HCV

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1 GfV Newsletter: Interferonfreie Therapien für HCV Die Chronische Hepatitis C Virus (HCV) Infektion betrifft weltweit mehr als 170 Millionen Menschen und kann zu schweren Leberschäden bis zur Zirrhose und zum hepatozellulärem Karzinom führen. HCV ist ein Positivstrang RNA Virus aus der Familie Flaviviridae und zeichnet sich durch eine außerordentliche genetische Variabilität aus. Man unterscheidet gegenwärtig 7 Genotypen, die sich bis zu 30% in ihrer Nukleotidsequenz unterscheiden und in insgesamt67 Subtypen unterteilt werden. Obwohl seit den 1970er Jahren klar war, dass es einen weiteren Erreger der Virushepatitis jenseits von HAV und HBV geben mußte ( transfusionsassoziierte non- A-non-B Hepatitis ), wurde das Virus erst 1989 identifiziert. Erste Behandlungsversuche mit Interferon waren zunächst mäßig erfolgreich (ca. 5% Behandlungserfolg). Über eine Optimierung von der Behandlungsdauer, die Verwendung eines stabilisierten Interferons (pegyliertes Interferon) und Zugabe von Ribavirin, einem Nukleosidanalogon mit unklarem Wirkmechanismus, konnten die Heilungsraten ab 2002 auf etwa 50% gesteigert werden. Parallel hierzu fanden immense Anstrengungen statt direkt antiviral wirksame Substanzen (sogenannte direct acting antivirals (DAAs)) zu entwickeln. Aufgrund der hohen genetischen Variabilität von HCV und der hohen Mutationsrate ist eine Kombination verschiedener Substanzen notwendig. Zu den Hauptangriffszielen der DAA zählen die virale Protease NS3/4A (Substanznamen: -previr, z.b. Telaprevir), die virale Polymerase NS5B (Substanznamen: -buvir, z.b. Sofosbuvir) und das regulatorische Protein NS5A (Substanzname: -asvir, z.b. Daclatasvir, Lepidasvir), dessen Funktion noch nicht vollständig geklärt ist (zur Übersicht über Wirkmechanismen s. (1) und Proteaseinhibitoren sind Peptidderivate, die das natürliche Substrat nachahmen. Bei Polymeraseinhibitoren wird zwischen Nukleosidischen und Nicht- Nukleosidischen Inhibitoren unterschieden. Nukleosidische Inhibitoren haben sich in klinischen Studien als außerordentlich wirksam erwiesen (z.b. Sofosbuvir), da sie

2 direkt am aktiven Zentrum angreifen und eine hohe Resistenzbarriere sowie breite Genotypabdeckung aufweisen. Nichtnukleosidische Polymeraseinhibitoren binden außerhalb des aktiven Zentrums, an weniger konservierten Bereichen des Enzyms. Ihre Resistenzbarriere ist daher relativ niedrig und ihre antivirale Wirkung meist auf einen Genotypen beschränkt. NS5A-Inhibitoren blockieren sowohl die virale RNA- Synthese als auch die Bildung von Viruspartikeln. Diese Inhibitorklasse ist schon in picomolaren Konzentrationen und in der Regel gegen fast alle Genotypen wirksam, allerdings ist die Resistenzbarriere relativ niedrig. Die ersten Proteaseinhibitoren wurden bereits 2011 in Kombination mit pegyliertem Interferon und Ribavirin für die Behandlung von Genotyp 1 zugelassen und erhöhten die Heilungsrate auf etwa 75% (zur Übersicht zur aktuellen HCV Therapie s.(2)). Allerdings waren diese Kombinationstherapien mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden und kamen deshalb nur für ein ausgewähltes Patientenkollektiv in Betracht. Seit diesem Jahr sind DAAs zugelassen, die miteinander kombiniert werden können und deutlich höhere Heilungsraten und weniger Nebenwirkungen aufweisen: Sofosbuvir (Nukleotid), Simeprevir (Proteaseinhibitor der 2. Generation) und Daclatasvir (NS5A Inhibitor). Zur Zeit sind weitere Moleküle, insbesondere gut verträgliche, breit aktive und einfach einzunehmende Proteaseinhibitoren, NS5A- Inhibitoren und nicht-nukleosid-polymeraseinhibitoren, als Kombination in klinischer Prüfung, wobei die bisher verfügbaren Resultate exzellent sind und bei guter Verträglichkeit selbst in Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung Ansprechraten > 90% zeigen (3-11). Die Therapiedauer liegt bei aktuellen Therapien bei Wochen (im Vergleich zu 24 bis 48 Wochen Interferon-Therapie), eine weitere Verkürzung auf 8 Wochen ist bei neuen Kombinationen aber bereits geplant. Trotz der hohen Mutationsrate von HCV (man geht von neuen Virusvarianten pro Patient und Tag aus) wurde in den bisher publizierten Studien kein Therapieversagen aufgrund von Resistenzmutationen beobachtet. Das liegt einerseits an der Kombination von bis zu vier Wirkstoffen und andererseits an der hohen Resistenzbarriere von Sofosbuvir. Es ist allerdings wahrscheinlich, dass beim breiten Einsatz der neuen Therapien außerhalb von Studien vereinzelt Resistenzen auftreten werden.

3 Diese an sich sehr guten Neuigkeiten für HCV Patienten werden allerdings überschattet durch die Preise der neuen DAAs. Alleine Sofosbuvir, das im Moment das Rückgrat aller interferonfreien Therapien bildet, kostet pro Therapie. Am wurde in den USA die erste eine Pille am Tag Kombinationstherapie zugelassen (Sofosbuvir mit Lepidasvir, Handelsname Harvoni ), hier belaufen sich die Kosten für eine 12 wöchige Therapie auf US-$. Bei geschätzten HCV infizierten in Deutschland und der grundsätzlich breiten Anwendbarkeit (im Gegensatz zu Interferon-basierten Therapien) befürchten die Krankenkassen Zusatzbelastungen in Milliardenhöhe, deshalb sind die interferonfreien Therapien im Moment nur unter bestimmten Voraussetzungen verschreibungsfähig (vorheriges Therapieversagen, fortgeschrittene Lebererkrankung). Ausblick Es ist wahrscheinlich, dass trotz der Etablierung dieser hocheffizienten Therapien HCV und HCV vermittelte Leberschäden zumindest mittelfristig ein globales Gesundheitsproblem bleiben werden. Dafür sprechen die folgenden Punkte: 1. Es ist noch nicht abzusehen, ab welchem Stadium Leberschäden durch eine HCV Therapie vollständig reversibel sind. 2. Vielen HCV Infizierten ist ihre Infektion nicht bekannt und diese manifestiert sich erst erst im Rahmen einer fortgeschrittenen Leberschädigung (z.b. einer Leberzirrhose). Hier könnten Screening-Programme in bestimmten Alters-und Risikogruppen Abhilfe schaffen, allerdings setzt das voraus, dass die Gesundheitssysteme bereit und in der Lage sind, die Therapie zu finanzieren. 3. Die weitaus meisten Infizierten leben in Ländern, die sich weder die alten noch die neuen Therapien leisten können. Ob vergünstigte Zugangsprogramme, wie das z.b. von Gilead in Ägypten für eine Million von insgesamt zehn Millionen Patienten geplante, die Gesamtzahl der Infizierten nachhaltig ändern wird, bleibt abzuwarten. Auch in Europa stellt sich gegenwärtig die Frage, welche Patientenkollektive vorrangig behandelt werden sollten, ohne das Gesundheitsbudget zu überstrapazieren und die Antwort fällt in jedem Land unterschiedlich aus. Es bleibt zu hoffen, dass durch die Zulassung von Kombinationstherapien verschiedener Hersteller und verkürzte Behandlungs-

4 zeiträume die Kosten in der Zukunft deutlich sinken werden. Prinzipiell gilt, dass Patienten mit deutlich erhöhten Transamiasen und/ oder einer bestehenden Fibrose behandelt werden sollten, um ein Fortschreiten der Lebererkrankung zur Leberzirrhose zu verhindern. Volker Lohmann, Heidelberg Robert Thimme, Freiburg Reference List 1. Bartenschlager R, Lohmann V, Penin F. The molecular and structural basis of advanced antiviral therapy for hepatitis C virus infection. Nat Rev Microbiol 2013 Jul;11(7): Pawlotsky JM. New hepatitis C therapies: the toolbox, strategies, and challenges. Gastroenterology 2014 May;146(5): Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, Chojkier M, Gitlin N, Puoti M, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014 May 15;370(20): Kowdley KV, Lawitz E, Poordad F, Cohen DE, Nelson DR, Zeuzem S, et al. Phase 2b trial of interferon free therapy for hepatitis C virus genotype 1. N Engl J Med 2014 Jan 16;370(3): Poordad F, Hezode C, Trinh R, Kowdley KV, Zeuzem S, Agarwal K, et al. ABT 450/rombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med 2014 May 22;370(21): Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, Marinho RT, Poordad F, Bourliere M, et al. Retreatment of HCV with ABT 450/r ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014 Apr 24;370(17): Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez Torres M, Reddy KR, Hassanein T, Jacobson I, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014 Jan 16;370(3): Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, Lawitz E, Gordon SC, Schiff E, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014 Apr 17;370(16): Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, Sigal S, Nelson DR, Crawford D, et al. Treatment of HCV with ABT 450/r ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014 Apr 24;370(17):

5 10. Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, Rossaro L, Bernstein DE, Lawitz E, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med 2014 May 15;370(20): Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, Cohen D, Luo Y, Cooper C, et al. ABT 450/rombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med 2014 May 22;370(21):